表观遗传学修饰与肿瘤耐药关系的研究进展

1、表观遗传学修饰与肿瘤耐药关系的研究进展本文就dna甲基化和组蛋白乙酰化与恶性肿瘤耐药的 关系及其在逆转耐药中的作用方面的研究进展述之如下。 1dna甲基化和组蛋白乙酰化甲基化dna甲基化是指在dna复制以后，在dna甲基 化酶的作用下，将s-腺昔甲硫氨酸分子上的甲基转移到 dna分子中胞卩密噪残基的第5位碳原子上，随着甲基向dna 分子的引入，改变了 dna分子的构象，直接或通过序列特 异性甲基化蛋白、甲基化结合蛋白间接影响转录因子与基 因调控区的结合。目前发现的dna甲基化酶有两种：一种 是维持甲基转移酶；另一种是重新甲基转移酶。组蛋白乙酰化染色质的基本单位为核小体，核小体是 由组蛋白八聚体

2、和dna缠绕而成。组蛋白乙酰化是表观遗 传学修饰的另一主要方式，它属于一种可逆的动态过程。甲基化与组蛋白乙酰化的关系由于组蛋白去乙酰化和 d na甲基化一样，可以导致基因沉默，学者们认为两者之 间存在串扰现象。2表观遗传学修饰与恶性肿瘤耐药基因下调导致耐药在恶性肿瘤中有一些抑癌基因和凋 亡信号通路的基因通过表观遗传学修饰的机制下调，并与 化疗耐药有关。其中研究比较确切的一个基因是h mlh1, 它编码dn a错配修复酶。此外，由于表观遗传学修饰造成 下调的基因，均可导致恶性肿瘤耐药。基因上调导致耐药在恶性肿瘤中，表观遗传学修饰的 改变也可导致一些基因的上调，包括与细胞增殖和存活相 关的基因。上

3、调基因fan cf编码一种相对分子质量为 42000的蛋白质,与肿瘤的易感性相关。xx年，tan iguchi 等证实在卵巢恶性肿瘤获得耐药的过程中，fancf基因发生 dna去甲基化和重新表达。另一个上调基因synucl ein-y 与肿瘤转移密切相关。同样，由表观遗传学修饰导致的m dr-1基因的上调也参与卵巢恶性肿瘤耐药的形成。 3表观遗传学修饰机制在肿瘤治疗中的应用甲基化抑制剂目前了解最深入的甲基化抑制剂是5-氮 杂脫氧胞背(5-aza -dc)0较5-氮杂胞昔(5-aza-c )相比, 5-aza-dc首先插入dna,细胞毒性比较低，并且能够逆转 组蛋白八聚体中h3的第9位赖氨酸的甲

4、基化。有关5-a za-dc治疗卵巢恶性肿瘤的体外实验研究结果表明，它能够 恢复一些沉默基因的表达，并且可以恢复对顺柏的敏感性, 其中最引人注目的是hmlhl基因。有关地西他滨(da c)治 疗的临床试验，研究结果显示，结果显示：dac是一种有效 的治疗耐药性复发性恶性肿瘤的药物。抑制剂由于组蛋白 去乙酰化是基因沉默的另一机制，使用hdac抑制剂( hdaci)是使表观遗传学修饰的基因重新表达的又一策略。 根据化学结构，可将hda ci分为短链脂肪酸类、氯月亏酸类、 环形肽类、苯酸胺类等4类。丁酸苯酯（pb）和丙戊酸 （vpa）属短链脂肪酸类。pb是临床前研究最深入的一种hd aci,在包括卵

5、巢恶性肿瘤在内的实体肿瘤（21例）i 期临床试验中有3例患者分别有47个月的肿瘤无进展期， 其不良反应是短期记忆缺失、意识障碍、眩晕、呕吐。因 此，其临床有效性仍有待于进一步在i、ii期临床试验中 确定。在vpa的临床试验中，kuen dgen等在对不同类型血 液系统肿瘤中使用vpa进行了 ii期临床试验，结果显示，不 同的患者有效率差异甚远。辛二酰苯胺异疑月亏酸（saha） 是氯月亏酸类中研究较深入的一种hdace其研究表明，体内 使用安全剂量saha时，可有效抑制生物靶点，发挥抗肿瘤 活性。大量体外研究结果显示，联合使用d na甲基化抑制 剂和hdaci会起到更明显的协同作用。逆转耐药的治

6、疗balch等使用甲基化抑制剂一5-aza- dc或z ebularine处理卵巢恶性肿瘤顺柏耐药细胞后给予 顺柏治疗，发现此细胞对顺柏的敏感性分别增加5、1 6倍。 在临床试验中，oki等将dac和伊马替尼（imatin ib）联 合使用治疗白血病耐药患者，结果说明，应用表观遗传学 机制治疗恶性肿瘤确实可以对化疗药物起到增敏作用，并 且在一定范围内其疗效与体内表观遗传学的改变呈正比。k uendgen和pi latrino等对h daci和化疗药物的给药顺序 进行研究，结果显示，在使用vpa达到一定血清浓度时加 用全反式维甲酸可增加复发性髓性白血病和骨髓增生异常 综合征患者的临床缓解率，这可能与vpa引起的表观遗传 学改变增加患者对药物的敏感性有关。4展望总的来说，应用表观遗传学修饰机制治疗肿瘤具有良 好的应用前景，与传统化疗药物联合来逆转耐药，将给攻 克恶性肿瘤等疾病带来新的希望。参考文献1闫雪冬，潘凌亚表观遗传