生物药剂学与药物动力学

1、温怡欣 13071131简答题（26章）、计算题（8、10、13）生物药剂学与药物动力学第一章1.生物药剂学的定义：它是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药物效应三者之间相互关系的科学。研究内容：研究药物的理化性质与体内转运的关系研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响；根据机体的生理功能设计缓控释制剂研究新的给药途径与给药方法等；2.生物药剂学研究影响剂型体内过程的因素，主要是剂型因素和生物因素。剂型因素：（1）药物的物理化学因素： 药物的某些化学性质，如同一药物的盐、酯、络合物或前体药物，即药物的化学形式和药物的化学稳定性。 药

2、物的某些物理性质，如粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速率等。（2） 药物制剂的剂型处方、工艺的因素： 药物的剂型及所用途径；制剂处方中所用辅料的性质与用量；处方中药物的配伍及相互作用；制剂的工艺过程、操作条件与储存条件等。生物因素： 种属差异、种族差异、性别差异、年龄差异、不同的生理与病理条件 第二章1 吸收：药物的吸收是指药物从给药部位进入体循环的过程。2 药物膜转运的机制及其特点：（1）被动转运（高浓度向低浓度扩散）A. 单纯扩散：脂溶性的小分子物质顺浓度差通过细胞膜的扩散过程。 特点：a.简单的物理扩散，被动扩散; b.不需要细胞提供能量，其能量来源于浓度差形成的势能; c.扩散量取决

3、于膜两侧该物质的浓度梯度，还取决于细胞膜对该物质的通透性； d.转运对象如CO2、O2、N2、乙醇等B. 膜孔转运：水溶性小分子药物 特点：a.顺浓度梯度转运； b.不需要载体，膜对药物无特殊选择性; c.不需要细胞提供能量; d.不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象； e.转运对象如水、乙醇、尿素、糖类等. (2)载体媒介转运（借助生物膜上载体蛋白的作用，主动）A. 促进扩散（易化扩散）：高浓度到低浓度，不消耗能量 促进扩散的药物：氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季铵盐类药物 特点：a. 服从顺浓度梯度扩散、不消耗能量原则; b. 需要载体参与，具有饱和现象; c. 有结构特异性; d. 结

4、构类似物能产生竞争性抑制作用B.主动转运：低浓度到高浓度，需要能量 主动转运的药物：K+、Na+、I-、单糖、氨基酸、水溶性维生素以及一些有机弱酸、弱碱等弱电解质的离子型 特点：a.逆浓度梯度转运; b.需要消耗能量，能量来源于ATP; c.需要载体参与，载体与药物有高度的选择性; d.转运速率及转运量与载体的量及其活性有关; f.结构类似物能产生竞争性抑制作用; g.受代谢抑制剂的影响（3） 膜动转运（无载体参与，均需要能量，主动）特点：不需要载体；需要能量；有部位特异性A. 胞饮作用：摄取的药物为溶解物或液体。B. 吞噬作用：摄取的物质为大分子或颗粒状物。3. 胃肠道的结构与功能 胃肠道是

5、口服药物的必经通道，由胃、小肠、大肠三部分组成。 胃：它可控制内容物向肠道转运。口服药物在胃内停留过程中大部分崩解、分散和溶解；吸收面积有限，除某些弱酸性药物外，大多数药物吸收较差。 小肠：与药物接触面积大，是药物的主要吸收部位；药物主动转运吸收的特异性部位；肠液pH为5 7.5，弱碱性药物吸收的最佳环境。 大肠：储存食物糟粕、吸收水分、无机盐及行程粪便。4. 影响药物吸收的因素（1） 生理因素 A. 消化系统因素 a. 胃肠道的成分和性质：消化道不同的pH环境，决定弱酸性和弱碱性物质 的解离度； 胃黏膜的结构影响脂溶性药物的吸收 b. 胃排空和胃空速率:胃排空速率慢，药物在胃中停留时间长，与

6、胃黏膜接触机 会和面积增大，主要在胃中吸收的弱酸性药物吸收会增加；由于小肠的表面 积大大多数药物的主要吸收部位在小肠，因此，胃排空加快，到达小肠部位 所需时间缩短，有利于药物吸收，产生药效时间加快。 c. 肠内运行 d. 食物的影响 e. 胃肠道代谢作用 B. 循环系统因素 a.胃肠血流速度: 当透膜速率血流速度，透膜是吸收的限速过程； 当透膜速率血流速度，血流速度是吸收的限速过程。 高脂溶性药物、膜孔转运药物的吸收属于血流限速过程 b.肝首过效应：肝首过效应越大，药物被代谢越多，血药浓度更小，药效会受 到明显影响。C.肠肝循环：d.胃肠淋巴系统：不经肝脏，不受首过效应影响（2） 药物因素A.

7、 药物的理化性质 a.药物的解离度: 酸性药物的pka 大于消化道的PH时，未解离性药物浓度Cu占较大比例；碱性药物PKa大于体液PH时，其解离性药物占比例较高，随着小肠从上到下的PH逐渐增大，吸收量增加。 b.药物的脂溶性：评价脂溶性大小的参数：油/水分配系数（Ko/w）；一般来说药物Ko/w的大，脂溶性较好，透膜速率大； 主动吸收、通过细胞旁路转运吸收的药物， 药物的吸收与Ko/w大小不相关。 c.药物的溶出：（药物溶出速度的影响因素） 药物的溶解度：溶解度越大，溶出度越大； 粒子大小：粒子越小，接触面积越大，溶出度增大； 多晶型：稳定性亚稳定型无定型； 溶剂化物：水合物无水物有机溶剂化物

8、 b.药物在胃肠道中的稳定性（3） 剂型与制剂因素 P.S：口服剂型生物利用度高低的顺序： 溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊剂片剂包衣片 A. 制剂处方对药物吸收的影响：辅料的影响；药物间及药物与辅料间额相互作用（胃酸调节、络合作用等） B. 制剂工艺对药物吸收的影响：混合与制粒、压片与包衣等单项选择题： 1.K+、单糖、氨基酸等生命必须物质通过生物膜的转运方式是（ ） A. 被动扩散 B. 膜孔转运 C. 主动转运 D. 促进扩散 E. 膜动转运 2.以下那项不是主动转运的特点（ ） A. 逆浓度梯度转运 B. 无结构特异性和部位特异性 C. 消耗能量 D. 需要载体参与 E. 饱和现象 3. 药物的

9、主要吸收部位是（） A.胃 B.小肠 C.大肠 D.直肠 E.均是 4. 一般认为在口服剂型中药物吸收的大致顺序为（ ） A. 水溶液混悬液散剂胶囊剂片剂 B. 水溶液混悬液胶囊剂散剂片剂 C. 水溶液散剂混悬液胶囊剂片剂 D. 混悬液水溶液散剂胶囊剂片剂 E. 水溶液混悬液片剂 散剂胶囊剂 5. 弱碱性药物的溶出速率大小与pH大小的关系（ ） A. 随pH增加而增加 B. 随pH减少而不变 C. 与pH无关 D. 随pH增加而降低 E. 随pH减少而减少 6. 根据Henderson-Hasselbalch方程式求出，酸性药物的pKa-pH=（ ） A. lg(Ci ×Cu) B.

10、 lg(Cu /Ci) C. lg(Ci - Cu) D. lg(Cu + Ci) E. lg(Ci /Cu) 7. 某有机酸类药物在小肠中吸收良好，主要是因为（ ） A. 该药在肠道中的非解离型比例大 B. 药物的脂溶性增加 C. 小肠的有效面积大 D. 肠蠕动快 E. 该药在胃中不稳定 8. 细胞旁路通道的转运屏障是（ ） A. 紧密连接 B. 绒毛 C. 刷状缘膜 D. 微绒毛 E. 基地膜 多项选择题： 1. 被动扩散具有以下哪些特征（ ） A. 不消耗能量 B. 有结构和部位专属性 C. 有饱和状态 D. 借助载体进行转运 E. 由高浓度向低浓度转运 第三章1. 注射给药的途径及其特

11、点 静脉注射：不存在吸收过程，作用迅速，生物利用度为100%。一般水溶液或乳剂。最大容量小于50ml。肌肉注射：存在吸收过程，药物先经结缔组织扩散，再经毛细血管吸收进入血液循环，起效比静脉注射慢。溶媒为水、复合溶媒或油。容量一般为25ml。皮下注射：药物通过结缔组织扩散进入毛细血管吸收。皮下组织皮下组织血管较少，血流速度比肌肉组织慢，药物吸收慢。容量一般为12ml。皮内注射：药物注入真皮下，此部位血管细小，药物很难进入血液循环，吸收差。用于皮肤诊断和过敏试验。容量一般为0.10.2ml。其他部位注射：动脉注射药物可靶向分布于某特殊组织或器官（抗癌药）；鞘内注射可克服血脑屏障（治疗结核性脑膜炎）

12、。2. 影响药物吸收的因素（1）生理因素： 血流速率： 血供丰富的部位吸收快（上臀三角肌 大腿外侧肌 臀大 肌）。淋巴液流速：（促进吸收）按摩、热敷注射部位；运动。 （抑制吸收） 冷敷或止血带结扎；合用血管收缩剂肾上腺素。（2）药物因素 分子量： 分子量小的药物能通过毛细血管和毛细淋巴管，分子量大的药物主要通过淋巴途径吸收，吸收较慢。（3） 剂型因素 溶出速率：（与吸收速度成正比）水溶液水混悬液油溶液O/W型乳剂W/O型乳剂油混悬剂3. 药物经皮渗透的两个途径（1）表皮途径：制剂释放角质层活性表皮真皮毛细血管血液循环。 以被动扩散方式转运，转运动力为皮肤表面的药物浓度与皮肤深层的药物浓度差；

13、扩散途径：通过细胞间隙扩散、通过细胞膜扩散·（2）皮肤附属器途径：通过皮肤的附属器，即通过毛囊、皮脂腺和汗腺。影响因素： （生理因素、剂型因素、透皮吸收促进剂、离子导入技术的应用）生理因素 1. 渗透性：种族、年龄、部位、皮肤的水化、病变。 皮肤的水化能改变皮肤的渗透性。当皮肤被塑料或软膏覆盖后，水分和汗在皮肤内积蓄，使角质层密度降低，渗透性变大。 皮肤病变渗透性发生改变，如溃疡、烧伤和硬皮病等。 2. 微生物及代谢酶代谢作用：设计前体药物。合成渗透性大的前体药物，通过皮肤时代谢，继而进入体循环。 3. 药物积蓄：主要在角质层。亲脂性药物在角质层形成高浓度，有利于药物发挥作用。药物因

14、素1. 脂溶性：油水分配系数大的药物容易进入角质层，透皮速率大。脂溶性太强的药物难以通过活性表皮和真皮。2. 分子大小：与药物通过角质层的扩散有关，分子体积大，通过角质层的扩散系数小。 熔点：低熔点易透过。3. 解离度：分子型较离子型易透过。剂型因素 1. 给药系统性质：药物从给药系统中越容易释放则越有利于经皮吸收。基质对药物的亲和力不应太大。pH值、表面积均影响药物经皮吸收。2. 透皮吸收促进剂口腔给药 药物吸收：口腔黏膜毛细血管颈内静脉心脏 （无肝脏首过作用） 口腔黏膜的吸收途径： （1）被动扩散（主要）：细胞内通道。（2）细胞间隙通道。 影响因素：生理因素 v 吸收速度介于皮肤与小肠黏膜

15、之间。v 口腔黏膜中渗透能力：舌下>颊黏膜>牙龈黏膜和腭黏膜v 唾液的冲洗：保留时间短v 唾液pH：5.8 7.4v 唾液中的酶：酶降解屏障v 口腔黏膜损伤剂型因素v 药物的理化性质：药物吸收以扩散为主，药物的脂溶性、解离度和分子量大小影响被动扩散渗透能力。v 吸收促进剂： 胆酸盐、表面活性剂、螯合剂、脂肪酸v 舌下黏膜吸收： 速释制剂 v 颊黏膜吸收： 控释制剂四、鼻腔给药 ü 局部作用：杀菌、抗病毒、血管收缩、抗过敏。ü 全身作用：多肽和蛋白质药物的吸收。ü 剂型：滴鼻液、喷鼻剂、气雾剂、粉雾剂等。ü 优点：血流丰富，吸收快；避开肝首过效

16、应，胃肠道作用；可与静脉注射相媲美；使用方便。ü 成功制剂：降钙素喷雾剂（商品名“密钙息”）、赖氨酸加压素鼻腔喷雾剂、胰岛素鼻用制剂等。 影响因素：生理因素 · 吸收途径：细胞的脂质通道和细胞间的水性孔道· 血管丰富· 纤毛运动 · pH 5.5-6.5· 与消化道比，代谢酶种类少 剂型因素 · 脂溶性和解离度 · 分子量和粒子大小 · 药物的浓度和黏度 · 溶液的pH和渗透压：解离度和纤毛 的运动 · 吸收促进剂：影响多肽蛋白质类药物的吸收 五、肺部给药 · 局部作用和全身

17、作用 · 剂型有气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂 · 肺部吸收面积大，药物在肺中通透性高；吸收部位血流丰富，吸收快，吸收好又无肝脏首过作用。 影响因素：生理因素 · 药物粒子大小与肺部停留的关系 · 肺泡部位药物可停留24小时· 黏液层可能减慢药物的吸收· 黏膜中的巨噬细胞与代谢酶 剂型因素 · 脂溶性：被动扩散为主要的吸收方式，油/水分配系数大的药物通常吸收较快，水溶性药物通过细胞旁路吸收 · 分子量：小分子药物吸收快（1000）；大分子物质相对难吸收。肺泡吸收也存在饱和与抑制现象，表明存在特殊的转运机制。 ·

18、; 肺部给药气雾剂或吸入部 药物粒子大小影响药物到达的部位： 一般，吸入气雾剂的微粒大小在0.55.0m最适宜第四章 1. 药物的分布（distribution）：药物从给药部位吸收进入体循环后，由循环系统输送至各脏器、组织、体液和细胞的转运过程。 2. 表观分布容积（apparent volume of distribution, V）：是将全血或血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数，用于描述药物在体内分布的程度 意义：它代表药物透膜转运和分布到体内各部位的特性。是由药物的理化性质决定的常数。（2）VdD/C反映药物剂量与血药浓度的关系， 3. V不是指体内含药物的真实容积，没有解剖

19、学上的意义，用于表示药物在血浆和组织间动态分布特征。V可用于推测药物在体内的分布特点：药物和蛋白结合的程度、药物在体液中的分布量和组织摄取程度。 4. 如何根据表观分布容积来判断药物在体内的分布？ （1）表观分布容积=真实分布容积 ü 组织中药物浓度与血液中药物浓度几乎相等，药物基本上不与血浆蛋白或组织相结合，在各组织内均匀分布。 （2）表观分布容积真实分布容积ü 组织中药物浓度比血液中药物浓度低，则V将比实际分布容积小。 ü 水溶性药物或血浆蛋白结合率高的药物，例如水杨酸、青霉素、磺胺等有机酸类药物，主要存在于血液中，不易进入细胞内或脂肪组织中，故V较小。 （3

20、）表观分布容积真实分布容积ü 组织中药物浓度高于血液中药物浓度，则V将比实际分布容积大。 ü 脂溶性的药物易被细胞或组织摄取，血药浓度较低，可是V值常超过体液总量，如地高辛的表观分布容积为600L。影响药物分布的因素：v 血液循环与血管通透性的影响（1）血液循环： 吸收的药物向组织分布是通过血液循环进行的，组织血流量决定药物向组织转运速度； 血流量大，血液循环好的器官和组织，药物的转运速度和转运量相应较大； 血流量小，血液循环差的器官和组织，药物的转运速度和转运量相应较小。（2）血管通透性：脂溶性药物比极性高的药物容易通过被动扩散凡是透过毛细血管壁；小分子药物比分子量大的药

21、物易于进行膜转运；毛细血管的通透性因器官不同而存在差异；病理状态也可改变血管细胞膜的通透性。v 药物与血浆蛋白结合率的影响药物与血浆蛋白结合是一种可逆结合过程，血浆中药物的游离型和结合型之间保持着动态平衡关系，药物与血浆蛋白的结合也是药物的一种储存形式。 1.简介：（1） 药物与血浆蛋白结合能力越强，对药物的贮存能力也越大； （2） 血浆蛋白结合率高的药物，在血浆中的游离浓度小，结合率低的游离浓度高； （3） 药物于血浆蛋白的结合有饱和性竞争性。当同时使用两种药物，其中一种血浆蛋白结合率高。置换出另种药物，使药物分布发生变化，甚至出现毒副作用。 血浆蛋白结合率低的药物：被另一药物置换后，游离药

22、物浓度变化不大血浆蛋白结合率高的药物：被另一药物置换后，游离药物浓度显著增大2.药物与血浆蛋白结合的特点：（1） 属非特异性结合（2） 结合型的药物不易透过毛细血管，为药物的暂时储存形式（3） 结合型药物活性暂时消失，药效强弱仅与游离型药物浓度有关（4） 结合是可逆的，与游离型药物处于动态平衡（5） 结合存在饱和性，因而有竞争性阻断3.影响药物与血浆蛋白结合的因素（1） 药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白的亲和力及药物相互作用。（2） 动物种属差别（3） 性别差别（水杨酸血浆蛋白结合率女性高于男性）（4） 生理和病理状态（年龄、病变。如肝、肾功能不全时，血浆内蛋白含量低，某些药游离的增加，出

23、现毒副作用。）v 药物理化性质的影响1.大多数药物以简单扩散方式透过细胞膜，扩散速率与药物的理化性质，如脂溶性、分子量、解离度等有关； 2.以主动转运方式通过的药物，药物的分布与转运蛋白的转运作用、受体介导的内化作用有关。转运器和受体具有特异性识别药物分子的能力，因此转运效率受药物化学结构、立体构象等因素的影响。 v 药物与组织亲和力的影响1.组织细胞内存在的蛋白、脂肪、 DNA 、酶以及黏多糖等高分子物质，可与药物发生非特异性结合；2.组织结合是可逆的，药物在组织与血液间保持着动态平衡；3.药物的组织结合起着药物的贮库作用，可延长作用时间。另一方面，也可能造成药物在体内的蓄积。v 药物相互作

24、用对分布的影响1.主要对药物蛋白结合率高的药物有影响；2.与血浆蛋白结合率不高的药物，轻度置换使游离药物浓度暂时升高，药理作用短暂增强；3.与血浆蛋白结合率高的药物，与另一药物竞争结合蛋白位点，使游离型药物大量增加，最终导致药效的改变。药物的淋巴系统转运v 体循环包括血液循环和淋巴循环； v 毛细淋巴管管壁的结构与毛细血管基本类似，但通透性更高；v 淋巴循环慢，但有意义。 1、治疗免疫方面的疾病，炎症，癌转移等药物。 2、可以避免肝脏的首过作用。药物从血液向淋巴液的转运v 进入血液的药物可通过末梢组织中的淋巴液转运； v 药物由毛细血管向淋巴管转运，需要经过血管壁和淋巴管壁两个屏障，毛细血管壁

25、的通透性是转运的限速因素； v 转运速度：肝肠颈部皮肤肌肉。药物从组织液向淋巴液的转运v 肌肉皮下注射等组织间隙给药，药物可通过组织液进入毛细淋巴管，由药物的性质如分子量大小等决定； v 一般认为分子量 5000Da的物质，经淋巴管转运的选择性倾向很强。 v 可通过改造药物的分子大小，选择性地使药物进入淋巴管，在淋巴液中达到足够浓度。药物从消化管向淋巴液的转运v 消化道途径给药时，药物经消化道上皮细胞吸收后，很少的一部分进入淋巴管转运； v 转运药物以脂溶性大分子、微粒为主； v 可避开肝脏的首过作用。 增加淋巴指向性的方法1.可增加分子量 2.可溶于油中 3.微粒给药系统单项选择题： 1.

26、药物和血浆蛋白结合的特点有（ ） A. 结合型与游离型存在动态平衡 B. 无竞争 C. 无饱和性 D. 结合率取决于血液pH E. 结合型可自由扩散 2. 药物的表观分布容积是指（ ） A. 人体总体积 B. 人体的体液总体积 C. 游离药物量与血药浓度之比 D. 体内药量与血药浓度之比 E. 体内药物分布的实际容积 3. 下列有关药物表观分布容积的叙述中，正确的是（ ） A. 表观分布容积大，表明药物在血浆中浓度小 B. 表观分布容积表明药物在体内分布的实际容积 C. 表观分布容积不可能超过体液量 D. 表观分布容积的单位是L/h E. 表观分布容积具有生理学意义 4. 有关药物的组织分布下

27、列叙述正确的是（ ） A. 能透过血管壁 B. 能由肾小球滤过 C. 能经肝代谢 D. 不能透过胎盘屏障 E. 能透过血脑屏障 5. 下列有关蛋白结合的叙述正确的是（ ） A. 蛋白结合率高，由于竞争结合现象，容易引起不良反应 B. 药物与蛋白结合是不可逆，有饱和和竞争结合现象 C. 药物与蛋白质结合后，可促进透过血脑屏障 D. 蛋白结合率低的药物，由于竞争结合现象，容易引起不良反应 E. 药物与蛋白结合是可逆的，无饱和和竞争结合现象 6. 有关药物的组织分布下列叙述正确的是（ ） A. 一般药物与组织的结合是不可逆的 B. 亲脂性药物易在脂肪组织蓄积，会造成药物消除加快 C. 当药物对某些组

28、织具有特殊亲和力是，该组织往往起到药物贮库的作用 D. 对于一些血浆蛋白结合率低的药物，另一药物的竞争结合作用将使药物药效大大增强或产生不良反应 E. 药物制成制剂后，其在体内的分布完全与原药相同第五章1. 药物代谢（主要在肝中进行）：药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，化学结构发生改变的过程，这一过程又称为生物转化（Biotransformation）。2. 代谢反应类型（1）I相反应通常是氧化、还原和水解反应特点：改变药物的生物活性；暴露或引进能与结合物质起反应的极性基团脂溶性药物 ® 氧化、还原、水解 ® 引入极性基团®水溶性增加 a.氧化反应

29、： 细胞色素P450系统、黄素单加氧酶系统、单胺氧化酶系统（氧化酶） b.还原反应： 主要针对药物结构中的羰基、羟基、硝基和偶氮基等功能集团进行反应。（还原酶） c.水解反应酯水解、酰胺水解、酰肼水解、腈水解（水解酶） (2) II相反应是结合反应特点：降低或取消药物的生物活性；增加药物的极性，以利排泄内源性物质 + 极性基团 ® 结合物（药物、代谢产物）参与的酶：UGT（葡萄糖醛酸转移酶） 、SULT（磺基转移酶） 、GST（谷胱甘肽-S-转移酶） 、甲基化转移酶、乙酰化转移酶3. 药物代谢酶及其组织分布 A. 混合功能酶系（氧化、还原）肝内质网 B. 葡萄糖醛酸转移酶（结合）肝内

30、质网 C. 单胺氧化酶多种组织细胞的线粒体 （A、B、C、D参与一相代谢；E参与二相反应） D. 羧酸酯酶、酰胺酶（水解）肝、血浆 E. 各种功能基（磺酰基、谷胱苷肽S、甲基、乙基）转移酶肝细胞浆、内质网、线粒体，其他组织细胞浆 F. 消化道酶（结合）消化道上皮细胞4. 肝提取率（ER）：药物经过肝脏后被减少比例ER =（CA - CV）/ CA CA和CV分别表示进、出肝脏的血药浓度 P.s 肝提取率高，首过效应明显5. 肝清除率（ Clh ）：单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除 肝清除率小的药物，首关消除少，其口服生物利用度大，但易受肝功能，血浆蛋白结合力及肝药酶诱导或抑制药的

31、影响。 肝清除率大的药物，首关消除多，其口服生物利用度小。6. 首过效应：在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被 代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象。7.影响药物代谢的因素P.S:、给药途径对药物代谢的影响 、给药剂量和剂型对药物代谢的影响、药物的光学异构特性对药物代谢的影响、酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响 、生理因素对药物代谢的影响 生理因素： A. 种属 不同种属之间，药物代谢速度、代谢途径有较大差别。 B. 个体差异和种族差异 遗传学变异性与多态性影响药酶的性质与活性强度； 人体内的药物代谢酶，根据其代谢的快慢不同，可分为快代谢型（EM）和慢代谢型（

32、PM）， PM发生不良反应的概率较高。C. 年龄 胎儿和新生儿体内各种功能尚未健全，药物代谢能力低下，药物容易蓄积，产生较强的药理效应； 老年人由于器官萎缩，血流量下降，特别是肝肾功能降低，故药物代谢能力低下。D. 性别 性别对药物代谢的影响主要是受激素的控制； 雌性动物比雄性动物对药物的感受性更强，因为雄性动物的药物代谢适应性比雌性高。E. 妊娠 F. 疾病肝脏是药物代谢的主要器官，肝脏发生病变会导致药物的生物转化能力降低； 影响机制：肝药酶活性降低，肝血流量下降，血浆蛋白结合率降低，肝组织对药物的结合能力改变等。 肾脏是药物极其代谢产物排泄的主要器官，肾功能失常影响药物的排泄。剂型因素：

33、A. 给药途径 血管内无首过作用；口服首过作用最强；肺部、口腔、鼻粘膜、皮肤给药时首过作用较少。B. 剂量 机体对药物的代谢能力取决于药物代谢酶的活力与数量； 通常药物代谢速度与体内药量成正比； 代谢反应存在饱和现象。 C. 剂型 吸收速度影响代谢速度 D. 手性药物 底物的立体选择性 ：代谢产物的立体选择性 ：底物与产物的立体选择性E. 药物的相互作用 酶促作用：诱导剂增加代谢能力，加快药物消除； 药酶诱导剂：苯巴比妥、卡马西平、地塞米松、非洛地平等；酶抑作用：抑制剂降低代谢能力，减慢药物消除； 药酶抑制剂：大环内酯类抗生素、HIV蛋白抑制剂、某些钙拮抗剂。第六章1. 排泄（excretio

34、n）：体内药物或其代谢物排出体外的过程。药物排泄和代谢称为药物消除。2. 肾排泄过程：药物肾排泄=药物滤过+药物分泌-药物重吸收 A. 肾小球滤过率(影响因素：通透性、滤过率、滤过压) （特点）肾小球毛细血管内压高，管壁微孔较大，故除红细胞、蛋白质，一般物质可不经选择地滤过。 药物以膜孔扩散方式滤过，滤过率较高，但药物与血浆蛋白结合，则不能滤过。（肾小球滤过率GFR影响因素）肾血流量、肾小球有效滤过压、肾小球率过膜的面积和通透性、药物与血浆蛋白结合等。 B. 肾小管重吸收 物质从肾小管液中转运至血液中的过程。 经肾小球滤过的水大部分（约99%）被重吸收。 大多数药物在远曲小管被重吸收，有主动和

35、被动重吸收两种方式。 药物大多经被动重吸收返回体内。 存在竞争性抑制 影响被动重吸收的因素： v 药物的脂溶性（1） 肾小管管腔壁的类脂构成是水溶性物质重吸收的屏障； （2） 脂溶性大的非脂溶性药物重吸收程度大； （3） 大多数药物代谢后，水溶性大，重吸收减少，有利于机体将其排出。 v 尿液pH值 （1）对于弱酸（pKa: 3 7.5）来说， pH升高解离程度增加，药物重吸收减少，肾清除率增加；对于强碱性药物，在任何尿pH范围内均呈解离状态，几乎不被重吸收，其肾清除率也不受尿pH值得影响且常较高。 （1） pKa介于 6到12的弱碱，肾清除率随尿液pH的变化而波动； （2） 尿液的酸度保持在一

36、定限度内（ pH :4.5 8.5），酸化或碱化尿液能够改变药物的重吸收和排泄； （3） 某些食物或药物可影响尿液pH。 v 尿量 （1） 由于是被动转运，重吸收速率依赖于肾小管內液的药物浓度；（2） 尿量增加时，药物在尿液中的浓度下降，重吸收减少；（3） 尿量减少时，药物在尿液中的浓度增大，重吸收增多； C. 肾小管主动分泌 药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜，再从细胞内通过刷状缘膜向肾小管的管腔一侧流出的过程。 肾小管分泌是主动转运过程，需要载体能量，逆浓度梯度转运，有饱和与竞争性抑制现象。 有机酸（阴离子分泌机制）和有机碱（阳离子分泌机制）通过两类不同机制转运。3. 肾清除率（Clr）:定

37、量地描述药物通过肾的排泄效率4. 肾清除率的意义：Clr能反映肾脏对不同药物的清除能力，当肾对某药物的清除能力强时，有较多血浆中的药物被清除。5. 通过Clr推断药物的排泄机制：如果一个药物仅仅是被肾小球滤过，则Clr =fu·GFR；若Clrfu·GFR，则肾小球滤过同时，伴有肾小管重吸收；若Clrfu·GFR，除肾小球滤过外，肯定存在肾小管分泌，有可能存在肾小管重吸收。注：fu为血浆中未结合药物的比例分数。6. 影响肾排泄的主要因素：（1）血浆蛋白结合率：v 药物与血浆蛋白结合后不能经肾小球滤过，肾排泄量下降；v 血浆蛋白结合率高，肾排泄速度下降；v 如果合用

38、药物能与血浆蛋白竞争性结合，会极大影响游离型药物浓度，从而影响肾排泄速率。（2） 尿液pH和尿量：v 大多数弱酸性和弱碱性药物的解离程度随尿液pH的变化而变化，从而影响药物的重吸收；v 尿量的多少影响到药物浓度，从而影响药物的排泄速率（3） 合并用药：1. 影响肾脏的血流供应；2. 合用药物与肾小管近曲小管经同一转运系统主动分泌，由于竞争性抑制，可使肾小球分泌下降；3. 合用药物竞争性结合重吸收位点，会导致重吸收减少，排泄增加；4. 改变尿液的pH，影响弱酸性和弱碱性药物的离子化程度。（4） 药物代谢： 药物代谢后极性或水溶性增加，肾小管重吸收下降，有利于药物从肾脏排出； 甲基化和乙酰化会使药

39、物的极性下降，不利于排泄。（5） 肾脏疾病：v 随肾脏症状加重，肾清除率会出现下降；v 肾小球肾炎会使肾小球滤过率明显下降；v 肾功能不全时，肾小管主动分泌和重吸收功能都显著下降。7. 胆汁排泄的过程与特点：v 胆汁排泄是肾外排泄中最主要途径v 药物的排泄过程： 肝摄取-代谢-分泌-储存-释放-排泄/重吸收v 排泄的包括药物原形及结合物 原形：含有羧基等极性基团的大分子药物（Wt：300-5000） 结合物：与葡萄糖醛酸或谷胱甘肽结合(Wt)8. 肝肠循环的定义：经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物，在肠道中有重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。9. 肠-肝循环的意义：v 延缓药物的排泄，使作用

40、时间延长v 影响大小取决于药物的胆汁排泄量v 可通过打断它加速药物排泄n 抑制肠道细菌n 抑制肠道内某些水解酶v 可使药-时曲线出现双高峰现象10.其他排泄途径v 乳汁排泄n 大部分药物能从乳汁少量简单扩散排出n 小部分药物乳汁排出量足以影响婴儿（四环素、氯霉素）n 长期用药时大部分药都要注意v 唾液排泄：游离型药物简单扩散n 唾液中与血浆中游离型药物浓度的比值相对稳定，但离子型药物除外v 肺排泄：排泄挥发性药物v 汗腺排泄：少数药物简单扩散 第七章1. 药物动力学的概念 是应用动力学的原理与数学处理方法,定量地描述药物在体内动态变化规律的学科2. 药物动力学模型（包括：隔室模型 、生理药动学

41、模型（PBPK模型）、药动学和药效学结 合模型（pk-pd模型）隔室模型包括：一室、二室。3. 单室模型 定义：将整个机体视为一个隔室而建立的药动学模型（前提：全身各组织部位的转运速率相同或相似） 特点： A. 能够迅速分布到全身各组织、器官和体液中，达到动态平衡。 B. 药物转运动态平衡的“均一单元”。 C. 血浆中药物浓度的变化，基本上只受消除速度常数的支配。4. 双室模型 （ 二室模型：）定义：从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统。一般将血流丰富及药物能瞬时达到分不平衡的部分如心肝脾肺肾，划分为一个隔室，成为中央室，降血流相对供应少，药物分布达到血液平衡较长时间的

42、部分划分为周边室Ø 速度论：将机体划分为药物分布速度不同的两个独立系统（中央室和外周室），即“双室模型” Ø 中央室由一些血流比较丰富，膜通透性较好，药物易于灌注的组织（如心、肝、肾、肺等）组成 （药物只从中央室消除）Ø 外周室由一些血流不太丰富，药物转运速度较慢的器官和组织（如脂肪、肌肉等）组成 5. 隔室划分的特点A 抽象性（不具生理解剖学意义）B 客观性（据药时曲线拟合出来的)C 近似性（隔室越多越准确）D 相对性（与设备，取点有关）6. 药物体内转运的速率过程 (1)一级速率过程 Ø 药物在体内的转运速度与药量或血药浓度的一次方成正比； 

43、6; 血药浓度的一次方成正比。通常药物在常用剂量下，其在体内的吸收，分部，排泄，代谢过程基本按一级动力学方式进行。 Ø 半衰期与剂量无关； Ø 一次给药的血药浓度时间曲线下面积与剂量成正比； Ø 一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比（2）零级速率过程 Ø 零级速度过程系指药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与浓度无关。Ø 生物半衰期随剂量的增加而增加;Ø 药物以等量方式消除。7. 药物动力学参数 （1）消除速率常数k：描述速率过程变化快慢的重要参数，速率常数用时间的倒数为单位,如min-1或h-1。衡量药物消除快慢，k越大，药物消除越

44、快。 速率常数的加和性： k =ke+kb+kbi+klu+. （2）生物半衰期： 体内药物量或血药浓度消除一半所需要的时间一级过程： t1/2 = 0.693 / k 一般来说，代谢快、排泄快的药物，其生物半衰期短；代谢慢，排泄慢的药物，其生物半衰期长。 （3）表观分布容积： 反映体内药量与血药浓度间相互关系的比例常数。 V=X/C 水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度较高，V较小； 亲脂性药物在血液中浓度较低，V往往较大。 （4）清除率 Cl :单位时间内从体内消除的含药血浆体积或单位时间内从体内消除药物表观分布容积。 Cl = (-dX/dt)/C = (KX)/

45、C = kV 每分钟所清除的药量等于药物清除率与血药浓度的乘积： Xe=Cl*C 清除率具有加和性: Cl = Cle +Clb+ .第8章 单室模型（主要考计算题：静滴、静注）1. 静脉注射（单室模型静注药物在体内没有吸收过程，只有消除过程）A. 血药浓度 （1） X0：静脉注射的给药剂量；X：t时刻体内药量 K：消除速率常数 （2）血药浓度与时间的关系： （其中 ） （3）其他公式的求算 A. 生物半衰期（） （药物从体内消除若干百分数所需的时间（生物半衰期的个数） B. 表观分布容积（V） C. 药时曲线下面积/血药浓度-时间曲线下面积（AUC） 单位：mg.h/L D. 体内总清除率(

46、Cl） 例题1 给某患者静注某药，一次注射剂量为1050mg，血药浓度与时间的数据如下：求 k, C0 ，t1/2, V, AUC, Cl 及第12 小时血药浓度。答案：y = -0.1355x + 2.1762 k=-斜率(b)× 2.303=0.312h-1 C0=102.1762=150 ug/ml t1/2=0.693/k=2.22h V=7L AUC=480.7(g/ml)*h Cl=k·V=0.312×7=2.184 L/hC=3.548 ug/ml2. 静脉滴注 假设滴注时间为T，当0tT，药物输入+消除； 当tT，只存在药物的消除过程 （1）滴注期

47、间体内药量经时变化： （2）滴注期间血药浓度经时变化： 为静脉滴注速率 （3）稳态血药浓度/坪浓度： （在稳态血药浓度下，体内药物的消除速度等于药物的输入速度） 例3：某患者体重50kg，以每分钟20mg的速度静脉滴注普鲁卡因，问稳态浓度是多少？滴注10h的血药浓度是多少？ （已知t1/2=3.5h; V=2L/kg) （4）达稳态所需时间（达坪分数fss与半衰期t½的关系） 例4：某一单室模型药物，生物半衰期为0.5h，计算静脉滴注达稳态血药浓度95%需要多少时间？ （5）稳态后停止滴注 达到稳态时： ，故有： （6）稳态前停止滴注 t为滴注停止后的时间；停药时间为T （）例:5：

48、某药生物半衰期为3小时，表观分部容积为 10L，今以每小时30mg速度给某患者静脉滴注，8小时后停滴，问停药2小时体内血药浓度是多少？例6：给某患者静注某药20mg，同时以20mg/h的速度静脉滴注该药，问经过4小时血药浓度是多少？（已知V=50L, t1/2=40h)（6）负荷剂量（初剂量）：静滴时需一个负荷剂量（loading dose), 使血药浓度迅速达到或接近稳态血药浓度，继以静脉滴注来维持该浓度。体内药量=负荷剂量+静脉滴注量3. 血管外给药（考选择，与静脉注射公式的区别）：存在吸收和消除 体内药量经时变化 血药浓度经时变化例7：已知某药生物利用度为70%, ka=0.8 h-1,

49、 k=0.07 h-1, V=10 L, 如口服剂量为200 mg, 求服药后3h 的血药浓度是多少？如该药在体内最低有效血药浓度为 8 ug/ml, 问第二次服药在什么时间比较合适？第二次服药最迟应于首次给药后的9.3h，实际上为保证药效可适当提前，如首次给药后88.5h即可二次服药。第九章 多室模型 （无计算）1. 区别：比单室模型多了个分布相2. 二室模型静脉滴注（知道） k12为药物从为中央室向周边室转运的一级速度常数 k21为药物从周边室向中央室转运的一级速度常数 k10为药物从中央室消除的一级速度常数3. 二室模型血管外给药：吸收分布消除4. 二室模型的静脉注射 分布速度常数，快配

50、置速度常数；消除速度常数，慢配置速度常数 ，b：混杂参数； k12, k21, k10: 模型参数第10章 多剂量给药（计算只考单室）1. 单室模型 （1）静脉注射给药 第n次给药 体内最大药量(Xn)max和最小药物量(Xn)min为：其中n为给药次数，k为一级速率常数， 为给药间隔时间A. 血药浓度与时间的关系：B. 稳态血药浓度（药物进入体内的速率 = 从体内消除的速率） （1）稳态最大血药浓度： （2）稳态最小血药浓度 C. 坪幅：多剂量给药达到稳态时，在一个给药周期（ ）内，稳态血药浓度的波动幅度（2） 间歇静脉滴注给药 PS：每次滴注固定时间T；停止滴注时间（）；给药间隔时间A.

51、稳态血药浓度的最大值： B. 稳态最小血药浓度 B. 给药间隔的计算：（3）血管外给药2. 负荷剂量（）： 定义：首次给予的较大的剂量，使血药浓度达到稳态血药浓度的90%以上的剂量。也叫冲击量和首剂量。 单室模型静脉注射给药负荷剂量后，经过一个给药周期时的血药浓度C1*，等于稳态最小血药浓度Cssmin （静脉注射负荷剂量的计算） 当 =t1/2时，X0*=2X0（血管外给药负荷剂量） 同上 3. 平均稳态血药浓度 （1）定义：当血药浓度达到稳态后, 在一个剂量间隔内, 血药浓度曲线下面积除以时间间隔所得的值, 就是平均稳态血药浓度。 （2）静脉注射平均稳态血药浓度 = （3）血管外给药平均血药浓度 多乘以一个F（吸收率）4. 蓄积因子R（无计算） 定义：通常用稳态平均血药浓度与第一次给药的平均血药浓度的比值，即蓄积因子表示蓄积程度。（1） 单