年NCCN慢性髓细胞白血病治疗指南概要

1、题名：2006年nccn慢性髄细胞白血病治疗指南概要责任者：金润铭徐佳伟关键词：细胞白血病治疗分类：血液及淋巴系疾病分类号：r557正文：2006年nccn慢性髓细胞白血病治疗指南概要金润铭徐佳伟(华中科技大学附属协和医院儿科，武汉，430022)髓细胞门血病(chronic myelogenous leukemia,cml)是起源于多能造血干细胞的恶性增殖性 疾病。常以外周血白细胞界常升高及小性屮、晚幼粒及成熟细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞增多 为其特征。该病于1845年山gragie等首先记载，1960年nowell等在美国费城(philadelphia) 的2例患者中发现异常的小型染色体，

2、即ph染色体，是山9号和22号染色体相互易位即t (9； 22) (q34； q11)而形成，易位导致9号染色体长臂末端(9q34)的cabl原癌基因在第2 外显子的5端发生断裂，并与22号染色体长臂末端(22q11)的c-bcr基因丁端发生融合形成 bcrabl融合基因。该融合基因编码的bcr-abl融合蛋白具有异常激活的酪氨酸激酗活性， 导致臼身酪氨酸残基及许多重要的底物蛋门磷酸化，从而激活多条信号传导途径，使细胞在不依 赖细胞因子的情况下发生恶性转化、过度増殖、分化和凋亡受抑制。本文以nccn (national comprehensive cancer network) 2006年第1

3、版cml治疗指南为依据对h前主要的治疗方法 及其进展作简要的介绍。(木指南来白于nccn官方网站http： /,原文链接为 http： //professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf)1 诊断检查(workup)1.1首先必须对cml慢性期成人患者完成相关检查，莫中包括：1.1.1病史和体格检查；1.1.2全血细胞计数，包括血小板计数；1.1.3生化检查；1.1.4骨髓穿刺和活检，其中包括：细胞形态学检查：原始细胞百分比、嗜碱性细胞百分比；细胞遗传学核型分析、fish、pcro 1.

4、2然后根据检查的结果将患者分成2类:1.2.1 ph探色体阴性而且bcr-abl融合基因阴性，这类患者必须対其是否冇其他疾病进行评 估（考虑可能为非cml患者）；1.2.2 ph，染色体阳性或者bcr-abl融合基因阳性，这类患者则须首先开始cml的初始治疗。2治疗方案的选择2.1造血干细胞移植：根据研究显示，hsct有明确的生存优势，而甲磺酸伊马替尼虽然有希 望使患者获得早期缓解，但是其生存优势、长期毒性、疗效的持续时间还未明确。干扰素和伊吗 替尼相比，短期疗效较差，其长期疗效对比资料还未获得。所以nccn组织的大部分成员推荐 甲磺酸伊马替尼为不能进行hsct的cml患者的首选治疗。2.2甲

5、磺酸伊马替尼（imatinib mesylate,格列卫，gleevec/glivec）:甲磺酸伊马替尼是瑞士 诺华法玛西亚实验室通过计算机模拟设计合成并能与bcr-abl蛋白上atp结合部位竞争结合 的一种药物，原名为cgp57148或sti571,商品名为格列卫（gleevec/glivec） o它是-种高 度特异的酪氨酸激酶抑制剂，不仅抑制bcr-abl酪氨酸激酶活性，还抑制kit、pdgf-r和 arg （abl相关基因）的酪氨酸激酶活性，从而能阻断bcrabl酪氨酸激酶及其下游分子的持 续磷酸化作川，直接靶向ph染色体（+ ）的口血病细胞。2.3临床试验：nccn认为任何癌症患者最好

6、的治疗是进入临床试验，因此特别鼓励患者进入 临床试验研究。3 cml慢性期的治疗3.1 hsct：异基因造血干细胞移植（allo-hsct）即用hla匹配的同胞兄弟姐妹或者hla匹 配的无关供者为献髓员进行移植，这是目前惟一可以消除ph （ + ）克隆而根治cml的治疗方法。 首先要对准备hsct的cml患者进行hla检测，如果有合适供者而且经济条件允许就可接受 hsct治疗。3.1.1有合适供者能接受hsct治疗，根据hsct治疗厉患者是否达到细胞遗传学缓解将维持 治疗分为两种情况处理：达到细胞遗传学缓解：需对患者的外周血或骨髓进行pcr监测，每6个月一次，持续 2年，然后每年

7、一次。如果pcr结果呈阳性，则需检查骨髓细胞遗传学，若得到的结果呈阴性, 只需继续观察或者进入临床试验即可;如果骨髓细胞遗传学的结果呈阳性，即表明患者有可能未 达缓解或者复发。未达缓解或者复发：在这种惜况下，也要分成两种怙:况讨论，笫一种怙:况是如果患者 有gvhd出现，则需使用甲磺酸伊马替尼、ifn-a或患者进入临床试验研究;第二种情况是如果 患者没冇gvhd出现，则需停用免疫抑制剂并监测外周血或者骨髓情况，如果患者随后达到了 完全细胞遗传学缓解，则只需观察或者继续使用甲锁酸伊马替尼、ifn-a> dli （移植后供者淋 巴细胞再输注）或者进入临床试验;如果患者未达完全细

8、胞遗传学缓解，则需继续使川卬磺酸伊 马替尼、ifna、dli或者进入临床试验研究。3.1.2如果cml患者没有合适供者或者拒绝hsct治疗：因为目前尚无有关cml 者应川甲 磺酸伊马替尼的监测或冇效/无效后的推荐治疗资料，所以it帀j治疗主耍根据经验用药址，首先 使用甲磺酸伊马替尼每n 400mg 口服,监测外周血或骨髓情况,辅以hsh和定量pcr,在3 个月后进行评估，根据是否达到血液学缓解分为两种情况处理：未达到血液学缓解或者血液学复发：在患者能耐受的情况下，增加甲磺酸伊马替尼剂 量到600800mg或者使用ifn-a （或ifn-a联用阿糖胞昔），并根据病情和hla供者情况

9、重 新考虑是否行hsct或者进入临床试验研究；达到血液学缓解：贝擁续原剂量（400mg）服用伊马替尼治疗，在第6个月评估其外 周血、骨髄情况和骨髄核型细胞遗传学检查以评估其是否有克隆演变，根据不同缓解反应治疗方 案如下：（1）达到完全或部分细胞遗传学缓解：持续和同剂量或者在患者能够耐受的情况下增加伊马替 尼的剂量到600800mg；（2）达到少量细胞遗传学缓解：持续相同剂量或者在患者能够耐受的情况卞增加伊马替尼的剂 量到600800mg；（3）无细胞遗传学缓解或者细胞遗传学复发：增加伊马替尼剂量到600800mg、使用ifn-a （或ifn-a联用阿糖胞昔）、进行hsct或者进入

10、临床试验。对这3种情况分别进行处理，然后在第12个月再次评估外周血、骨髄和骨髓细胞遗传学检查。 根据不同缓解情况治疗方案如下：（4）患者仍能达到完全遗传学缓解：则继续伊马替尼原剂量治疗；（5）仍是部分细胞遗传学缓解:继续伊马替尼原剂量或者在患者能耐受的情况下以600800mg 剂量治疗并考虑hsct或临床试验；（6）仍是少量或者无细胞遗传学缓解，或是细胞遗传学复发：则继续伊马替尼治疗以保持血液 学缓解为目的、hsct,或者进入临床试验。4 cml进展期的治疗根据cml病悄进展分期治疗方案分别如下:4.1加速期：4.1.1在患者能耐受的情况下增加甲磺酸伊马替尼剂量至600800mg；4.1.2进

11、入临床试验；4.1.3 hscto4.2急变期：首先必须完善骨髓、流式细胞仪检查、细胞化学检查（过氧化物酶、末端脱氧核 昔酸转移酶）和细胞遗传学检查以区分急变期的种类；4.2.1淋巴细胞性：all （急性淋巴细胞白血病）型诱导化疗方案或者临床试验，在这种情况下 也可考虑单用伊马替尼治疗，但前提条件是患者进入急变期之而的治疗中没有使川过伊马替尼;4.2.2细胞性：am （急性髓细胞白血病）型诱导化疗方案或者临床试验，在这种情况下也可考 虑单用伊马替尼治疗，但前提条件是患者进入急变期z前的治疗中没冇使用过伊马替尼。5毒性反应的处理和支持治疗措施5.1甲磺酸伊马替尼毒性反应的处理：5.1.1血液学毒

12、性： 34级中性粒细胞减少（中性粒细胞计数1000/mm3）（1）使用生长因子，控制保持中性粒细胞计数在1000以上；（2）控制用药立到中性粒细胞计数恢复2级或者更好，如在两周内到达2级则恢复原用药剂量, 或者如果34级持续超过两周则减少25%33%剂量（不低t*300mg）； 34级血小板减少（血小板计数50.000/mm3）:控制用药玄到血小板讣数恢复2级 或者更好，如在两周内到达2级则恢复原用药剂量，或者如果34级持续超过两周则减少25% 33%剂量（不低于300mg）； 34级贫血：应用促红细胞生成素；在cml加速期，患者可能伴有

13、疾病相关的血细胞减少，此时不必屮断或者暂停甲碱酸 伊马替尼的使用。5.1.2特殊f预：腹泻：支持护理；水肿：应用利尿剂、支持护理；液体潴留：应用利尿剂、支持护理、药物减量、屮断或者停用；胃肠道不适：进餐时服-药，同时饮用一大杯水可减轻此症状；肌肉痉挛：补钙及滋补件饮料；皮疹:局部或者全身应用类固醇，药物减量、中断或停用；5.1.3非血液学毒性： 3级非血液学毒性：(1) 使用特姝干预，具体如上所示；(2) 如果患者对处理措施无反应，则按照4级毒性处理。 4级非血液学毒性：控制用药直到

14、1级或更好，然后考虑减少25%33%剂量(不低 于300mg) 5.1.4非血液学毒性肝脏：若非血液学肝脏毒性等级2,则控制用药至等级。 减少25%33%药最(不低于300mg)。同时对其他町引起肝毒性的药物(如扑热息痛)进行 评估。5.2其他药物与伊马替尼的相互作用：格列卫由肝脏细胞色 p450所代谢，但并非该酶诱导 剂。影响p450的药物可导致格列卫浓度的改变，彫响治疗效果或产生毒副作川。5.2.1能抑制细胞色素p4503a4,可致马替尼血药浓度上升的药物有：阿瑞|眈坦(aprepitant)、 克拉霉素(clarithromycm)、红霉素(erythromycin)、依曲康哇(itra

15、conazole)，酮康昨(ketoconazole)、辛伐他汀(simvastatin)；5.2.2能诱导细胞色索p4503a4,町致伊马替尼血药浓度下降的药物有：卡马西平(carbamazepine)、地塞米松(dexamethasone)、金丝桃贯叶连翘提取物(hypericumperforamm)、苯巴比妥(phenobarbital),苯妥英(phenytoin)、利福布汀 (rifabutin)、利福平(rifampin)、利福喷汀(rifapentine)；5.2.3扑热息痛：伊马替尼能导致肝功能试验(lft,liver function test)杲常。患者同时服用 大剂最的扑

16、热息痛和伊马替尼可导致肝衰蝎共至死亡。所以在使用伊马替尼患者屮应适当限制扑 热息痛用量。对于人多数患者，扑热息痛用药剂量应限制在1300mg/d或者更少；5.2.4环抱霉索a：伊马替尼能抑制细胞色索p4503a4,可增加环沦霉索a的血药浓度；5.2.5 华法林(warfalin):华法林可被细胞色素p450同工酶cyp2c9和cyp3a4代谢。华 法林和伊马替尼连川可增加华法林利用率。因此需耍抗凝治疗的患者，在服用伊马替尼期间应给 予肝素或低分子量肝素替代华法林治疗。5.3白细胞増多和血小板增多的支持护理措施：在选择治疗措施时需耍考虑的因素包括：患者 年龄、血栓栓塞性疾病的危险因素以及血小板増

17、多的程度。5.3.1症状性白细胞增多症：治疗选择包括：疑基腺、血浆置换、甲横酸伊马替尼或者进入临 床试验；5.3.2症状性血小板增多症：治疗选择包括：径基腺、抗凝剂、阿那格雷(anagrelide)或者血 浆置换。6干扰素治疗单用干扰素ifn-a或者连用阿糖胞昔，并在使用36个刀后进行评佔，根据是 否达到血液学缓解将治疗方案分类如下：6.1达到血液学缓解：继续用药并在912个月时再次评估，根据不同的细胞遗传学缓解情况 治疗方案如下：6.1.1有少量的细胞中期分裂象(insufficient metaphases):继续用药在3个月后重新进行评 估，然后按照已达细胞遗传学缓解处理；6.1.2达到

18、完全细胞遗传学缓解：继续使用ifn-a或者联用阿糖胞昔3年，并考虑在第3年停 药；6.1.3达到部分细胞遗传学缓解：继续使jlj ifn-a或者联川阿糖胞昔12个丿6.1.4微小或者无细胞遗传学缓解：考虑行hsct；6.2无血液学缓解或者血液学复发：考虑行hsct；6.3达到细胞遗传学缓解后期治疗： 6.3.1初期完全细胞遗传学缓解:如果患者能继续达到完全细胞遗传学缓解，则需每36个刀监测细胞遗传学，其后无 需治疗,每36个月检查即可；如果患者随后缺乏主要细胞遗传学缓解，则继续使用ifn-a或者联用阿糖胞昔重复诱 导或者hsct,如果仍无缓解，则改用具他药物或者进入

19、临床试验；6.3.2初期部分细胞遗传学缓解：如果患者能继续达到细胞遗传学缓解，则需每36个刀监测细胞遗传学，并继续使用 ifn-a,或者联用阿糖胞昔至主要细胞遗传学反应消除；如果患者无法达到细胞遗传学缓解，则行hsct,如果hsct不可行，则进入临床试 验或使用最佳支持护理。6.4干扰素毒性的处理：6.4.1需做出处理的情况：抑郁症：服用抗抑郁药物如氟西汀(fluoxetine)或者帕罗西汀(paroxetme):甲状腺功能：每6个刀监测一次；若冇呼吸窘迫，则需行肺功能检验；6.4.2需调鉴剂量的情况：如果出现屮枢神经毒性反

20、应如记忆力减退、集屮力障碍或疲劳等级 23等，则需调整用药剂量；6.4.3需停用ifn的情况：患者有白杀倾向；帕金森综合征；白身免疫性溶血性贫血； 肺部、心脏毒性(罕见)；与ifn剂量减少无关而出现的任何3级毒性。7细胞遗传学和血液学缓解的标准7.1完全血液学缓解:外周血细胞计数完全恢复止常，白细胞计数10x109/l；血小板计数450x109/l；外周血中无幼稚细胞如屮幼粒细胞、早幼粒细胞或者原始细胞；无疾病的症状、体征，可触及的脾肿大已消失。7.2细胞遗传学缓解：完全无ph阳性中期分裂象；部分1%34%ph阳性中期分裂彖

21、；轻微一一35%90% ph阳性中期分裂象。7.3部分血液学缓解：与完全血液学缓解相似，除了：存在幼稚细胞；血小板计数50%治疗前计数，但是仍450x109/l；持续脾肿大,但50%治疗前脾肿大程度。8完全细胞遗传学缓解(complete cytogenetic response, ccr)后治疗过程中的监测8.1对已获得ccr的患者可使用外周血fish或者定量pcr监测疾病；8.2每36个月做fish和/或定量pcr检查，如果在定量pcr结果中显著升高1个对数级 或fish结果阳性，则需做骨髓细胞遗传学检查；8.3是否需要额外治疗依赖于细胞遗传学复发情况而定；8.4考虑使川列在甲磺酸伊马替尼治疗12个月再进行评估后的治疗方案；8.5如果定量pcr结果无升高，或者fish结果阴性，则肯髓细胞遗传学检查至少每年一次， 目的是检测ph阴性细胞中的克隆异常。如果出现克隆异常，则继续监测，并考虑增加骨髓检查 频率。9 cml加速期的址义9.1 sokaletal 标准：外周血或骨髓原始细胞n5 % ；嗜碱性粒细胞20%；血小板计