逆合成分析基本概念

1、逆合成分析基本逆合成分析基本概念概念 有机合成设计v有机合成的灵魂 v有机合成被誉为科学中的艺术，合成设计的成功实践使有机合成正逐步从艺术走向科学v合成路线设计的基本方法：逆合成法、分子简化法、官能团的置换或消去法、分子拆解法等。 E. J. Corey逆合成分析（retrosynthesis or antisynthesis） v逆合成分析逆合成分析 :基本思路就是把一个复杂的合成问题通过逆推法，由繁到简地逐级地分解成若干简单的合成问题，而后形成由简到繁的复杂分子合成路线，此分析思路与真正的合成正好相反。 v逆合成分析基本概念逆合成分析基本概念 :合成子、合成等价试剂 、切断、逆合成子、骨架

2、转化 、官能团转化 、极性反转 逆合成分析中的合成树Ta1Ta2Ta2TTanTb1Tb2Tb3Tb4Tb5TbnTb6Tc1Tc2Tc3Tc4Tc51Tc6Tc7Tc8Tc9Tc10转化（transform） v逆合成中利用一系列所谓的“转化（transform）”来推导出一系列中间体和合适的起始原料，转化用双箭头表示，这以是区别与单箭头表示的反应。 v每一次转化将得到比目标更容易获得的试剂，在以后的逆合成中，这个试剂被定义为新的目标分子，转化过程一直重复，直到试剂是可以商品获得的。 target (parent)structureoffspring synthonsoffspringrea

3、gents合成子与合成等效试剂 v合成子 的概念（synthon ）：由相应的已知或可靠的反应而进行转化所得的结构单元，合成子可以推导得到相应的试剂或中间体v合成等效试剂的概念（synthetic equivalentreagents）：与合成子相对应的具有同等功能的稳定化合物。 v“合成子”是一个人为的、概念化名词，它区别于实际存在的起反应的离子、自由基或分子。合成子可能是实际存在的，有时合成子本身即是试剂或中间体。但在合成反应中，也可能是一个实际不存在的、抽象化的东西。合成时，必须用它的对等物。这个对等物就叫合成等效试剂。 合成子的分类合成子的分类v受电子合成子（a以代表）：具有亲电性或接

4、受电子的合成子（acceptor synthon），如碳正离子合成子。 v供电子合成子（d以代表）：具有亲核性或给出电子的合成子（donor synthon），如碳负离子合成子。 v自由基（r以代表） v中性分子合成子（e以代表） 合成子和合成等效剂的实例合成子和合成等效剂的实例(一一)v目标分子 合成子 成等效体v转化反应类型 :酮与格氏试剂反应 OHOH+CH3CH2OCH3CH2 MgBr-da合成子和合成等效剂的实例合成子和合成等效剂的实例(二二)v目标分子 合成子 成等效体v转化反应类型 :偶姻反应 OOHOOHCOOMeCOOMerrrr合成子和合成等效剂的实例合成子和合成等效剂的

5、实例(三三)v目标分子 合成子 合成等效体v转化反应类型 :Diels-Alder反应 COOEtCOOEtCOOEtCOOEteeeeeeeeCOOEtCOOEt合成子为合成等效剂 常见合成子及相应的试剂或合成等效体(一) 合成子 试剂或等效体 R-RM (M = Li, MgBr, Cu等)-C6H5 C6H6, C6H5MgBr -CH2COX CH3COX(X = R, OR, NR2) -CH2COCH3 CH3COCH2COOEt -CH2COOH CH2(COOEt)2 常见合成子及相应的试剂或合成等效体(二) 合成子 试剂或等效体 PhC(O)- PhCHO / NaCN R+

6、 RX ( X = Br, I, OTs等离区基团) R+C=O RCOX R+CHOH RCHO H2+COH H2C=O 常见合成子及相应的试剂或合成等效体(三) 合成子 试剂或等效体 +COOH CO2 +CH2CH2OH +CH2CHCOR CH2 = CHCORR+COH RCOOEt OH2CC-OC2H5H2CCOC2H52CuLiSS-SSLi逆合成子（retron） v由于目前文献上合成子与合成中间体的混淆使用，Corey在反合成方面又提出了逆合成子（retron）。 v在对目标分子进行逆合成转化时，要求目标分子中存在某种必要的结构单元，只有这种结构单元存在或可以产生这种子结

7、构时，才能有效地简化目标分子并推导出易得的起使原料。如下列结构单元的，分别为Diels-Alder反应、Robinson成环的基本逆合成子。 v逆合成分析的核心问题就是转化，而逆合成子和合成子则是这一核心问题的两个方面，前者是转化的必要结构单元，后者是转化将要得到的结构单元。 OAB骨架转化骨架转化 v逆合成中所谓的“转化（transform）”有两大类型，即骨架转化和官能团的转化。v骨架转化就是通过切断、联结和重排等手段而实现。 切断（disconnection） v切断是人为地将化学键断裂，从而把目标分子骨架拆分为两个或两个以上的合成子，以此来简化目标分子的一种转化方法。v“切断”通常是在

8、双箭头上加注dis表示。 OMeMeONO2disOMeMeONO2-+OMeMeONO2Cl联结（connection）v联结是把目标分子中两个适当的碳原子联接起来，使之形成新的化学键，获得便于进一步拆分的合成子。v“联结”通常是在双箭头上加注con来表示。 CHOCHOcon重排（rearrangement）v重排：重排是按重排反应的反方向把目标分子拆开或重新组装，以此来简化目标分子。v“重排”通常是在双箭头上加注rearr。 OrearrOHOHO2官能团转化官能团转化 v有机合成的基础是各种官能团之间的反应，因此逆合成的基本途径也是围绕着官能团而进行。v v官能团的转化是在不改变目标分

9、子骨架的前提下变换官能团的类型或位置，以此来简化目标分子。 v官能团转化的目的： 一、目标分子变成一种更易合成的前体化合物或易得的原料。 二、为作逆向的切断、联结和重排等逆合成分析，首先须经过官能团转化把目标分子变换成必要的形式。 三、添加导向基如活化基、钝化基、阻断基和保护基等，以提高化学、区域或立体选择性。 官能团的转化类型 v官能团互变（functional group interconversion，简称FGI）v官能团引入（functional group addition，简称FGA） v官能团消除（functional group removal，简称FGR） 官能团转化的实例官

10、能团转化的实例 (一)-官能团互变（FGI） OACFGIOHOMgBr+官能团转化的实例官能团转化的实例 (二)-官能团引入（FGA） FGAFGAOOORoinson 环化ODiels-AlderOOO+官能团转化的实例官能团转化的实例 (三)-官能团消除（FGR） OOHOFGR逆合成切断指南逆合成切断指南 对一般的合成目标分子，有机合成化学家从合成实践中已总结了若干规律。 v在逆合成分析中，简化目标分子最有效的手段是切断，不同的切断方式和切断顺序都将导致不同的合成路线 v掌握一些切断技巧将有利于给出高效、合理的合成路线。 指南一: 优先考虑骨架的形成 v有机化合物是由骨架、官能团和立体

11、构型三部分组成，其中立体构型并不是每个化合物都具有。然而骨架官能团是是每一个有机分子的组成部分，所以骨架形成和官能团的引入是设计合成路线的最基本的两个过程，其中骨架的形成是设计合成路线的核心。 v有机化合物的性质主要是由分子中官能团决定的，但它毕竟是附着在骨架之上，如果不优先考虑骨架的形成，官能团也就没有归宿。但是，骨架的形成又离不开官能团的作用，因为碳-碳键形成的位置就在官能团所在或受官能团影响的部位上。因此，要形成碳-碳键，前体分子必须要有成键反应所要求的官能团。 v考虑骨架的形成时，首先要研究目标分子的骨架由哪些较小碎片的骨架通过碳碳键反应形成，较小碎片的骨架又由更小碎片的骨架通过碳碳键

12、反应形成。依次类推，直到得到最小碎片的骨架，也就是应该使用的原料骨架。 O2NCHOO2NCHO+ CH3CHO指南二: 优先在杂原子处切断 v碳原子与杂原子形成的键是极性共价键，一般可由亲电体和亲核体之间的反应形成，对分子框架的建立及官能团的引入可起指导作用，所以目标分子中有杂原子时，可优先选用这一策略。 vC-X键是先切断还是后切断，要根据目标分子的具体情况和拟采取的策略而定。 v由于C-X键通常相对较弱，因此，在许多情况下优先切断C-X键是较好的选择。 v常见的C-X键官能团v下面的内酯目标物具有桃香味，是一种香水的成分，其逆合成分析可以从内酯C-O键的切断入手。 HC XXXOXX(X

13、 = OR, NHR, SR .)OOCOOHHOOCOOH-+指南三:合理利用分子的对称性或潜在对称性 v以分子的对称性为依据而设计的高效率和简洁的合成路线正广泛受到人们的关注，这样的合成路线既可以是对称二部分的会集合成，也可以是从中心开始的双向合成（two-directional synthesis）。v鹰爪豆碱分子具有对称性，在中心亚甲基上引入羰基，然后在两侧对称地利用逆Mannich切断，将分子高度简化。这样得到三种基本原料：派啶、甲醛和丙酮，其合成方法均是经典的标准反应。 NNHHNNHHONNO+NNONHCH2O+O2v某些目标分子本身并没有对称性，但具有潜在对称性，经过一定的逆

14、合成转化后可以得到一个对称的分子或一条对称的合成路线，从而简化了合成设计。v例如，普梅雷尔酮 (Pummerers ketone) 分子中并不存在对称因素，但经切断后得到的两个自由基都出自同一前体。 OOOH2v下例所涉及的“对称性”具有广义性，指切断后得到两种相同的原料。目标物是一个非对称分子，但是通过逆合成分析可知，它是通过环己酮的羟醛缩合而得。 OOHOOHO+-O2FGA指南四:添加辅助官能团后再切断 v有些目标分子要加入适当的官能团后才能切断，从而找出正确的合成路线。下面的例子中没有任何官能基团，当在环己基中引入羟基后，便可以进一步切断。 OH-+OHOMgBrv另一个例子是在目标分子中加入C=O，是使分子活化，从而便于切断。OO+ CH3IOOO+COOHHCOOHHO指南五: 将目标分子推到适当阶段在切断 v有些目标分子并不是直接由合成子构成，合成子构成的只是它的前体。这个前体在形成后，又经历了包括分子骨架增大的多种变化才能成为目标分子，因此应先将目标分子回推到那个前体，然后在进