2013ASCO乳腺癌研究新进展

1、2013 ASCO乳腺癌研究新进展1 手术1.1 前哨淋巴结活检前哨淋巴结（SLN）活检是cN0期乳腺癌患者的标准疗法。大量的文献证实，前哨淋巴结阴性患者不需要腋窝淋巴结清扫（ALND），最新研究发现，对于一些SLN阳性患者腋窝淋巴结清扫也并非是必需的。ACOSOG Z0011试验证实，对于前哨淋巴结活检阴性患者，前哨淋巴结切除术与腋窝淋巴结清扫术（ALND）相比，6年局部控制率和生存率无显著差异，前哨淋巴结切除者死亡率更低。    符合ACOSOG Z0011准入标准的前哨淋巴结阳性的患者（cT1- 2N0期，SLN阳性2枚，保乳术后全乳照射治疗）前哨淋巴结切除

2、术与腋窝淋巴结清扫术（ALND）相比，长期局部控制率和生存率无显著差异，ALND并非是必须的。    对于不符合ACOSOG Z0011准入标准的前哨淋巴结阳性患者（乳房切除术后未接受放疗，接受部分乳腺照射或进行化疗等）ALND未必是必须的，但还需要进一步研究。未来，对于大多数患者，前哨淋巴结活检能够明确腋窝淋巴结状况，ALND的作用将继续减弱。ALND以后将主要用于治疗局部持续或复发疾病，而不是防止。1.2 年轻乳腺癌患者保乳手术研究者就手术方式对年轻的乳腺癌女性患者复发和生存风险的影响进行了相关研究。研究者共调查了1381名患者，平均年龄33岁（18-35岁）

3、，平均随访时间为11年。793名患者（57%）接受了保乳手术治疗，其中89%在术后接受了辅助放疗。588名患者（43%）接受乳房切除术，53%在术后接受了放疗。总体看来，有525名患者（38%）的患者在术后出现了复发，另有428名患者（31%）死亡。在对肿瘤大小、淋巴结是否受累、肿瘤分级、LVI、ER/PR、HER2和治疗方案（化疗、放疗和内分泌治疗）等变量进行了控制之后，研究者发现手术方式（保乳手术或乳房切除术）对总体生存率和复发无显著影响，HR分别为0.99和0.96，95%可信区间分别为0.79-1.26和0.73-1.26。与复发相关的预测因素为肿瘤2cm、1个以上淋巴结受累、接受新辅

4、助化疗和未接受放疗。与死亡相关的预测因素除上述四项外还包括肿瘤级别高和LVI的存在。    本研究结果证实，在控制了与复发和死亡发生相关的对预后产生不利影响的因素后，在年轻的乳腺癌女性患者中，保乳手术和乳房切除术对预后的影响无显著差异。2 放疗欧洲进行的一项三期临床试验（AMAROS试验）对于仅有前哨淋巴结转移的早期乳腺癌女性患者进行腋窝放疗（ART）和腋窝淋巴结清扫（ALND）的治疗效果进行了研究比较。研究共纳入了4860名患者，肿瘤直径5cm、侵袭性、临床淋巴结转移阴性（术前基于体格检查以及腋窝影像学检查无乳腺癌淋巴结转移征象）。对于其中前哨淋巴结活检阳性的患

5、者，随机分配接受ALND治疗744例，ART治疗681例。研究的中位随访时间为6.1年。患者总体5年腋窝淋巴结复发率较低，ALND组和ART组分别为0.54%和1.03%。两组患者预计5年总体生存率（92.5%-93.3%）和无病生存率（82.6%-86.9%）均无显著性差异。但是两组发生淋巴水肿的患者数量却有明显差距。在治疗后一年内，ALND组有40%的患者出现淋巴水肿，而ART组仅有22%出现该副反应。在随后几年内趋势仍然存在，在治疗后第5年，两组患者淋巴水肿的发生率分别为28%和14%。本研究结果表明，对于需要对腋窝淋巴结进行治疗的患者来说，ART治疗是ALND较好的替代方案，它可以降低

6、淋巴水肿的发生率，但不会影响患者的生存率。ART可以与乳腺或胸壁的放疗联合进行。3 化疗3.1 三阴性乳腺癌通过基因分析，三阴性乳腺癌（TNBC）能够被分为6个集群基底细胞样1（BL1）、基底细胞样2（BL2）、免疫调节（IM）、间充质样细胞（M）、间充质样干细胞（MSL）和管样雄激素受体（LAR），以及不稳定的集群（UNS）。目前已知三阴性乳腺癌患者对化疗的治疗反应各不相同，研究者确定了130名TNBC基因表达微序列。所有的患者都接受新辅助化疗，治疗方案为序贯紫杉烷和基于蒽环类药物的方案，并且这些患者都具有可供评价的病理完全缓解（pCR）数据。在本研究中，中位随访时间是68.1月。研究者采用

7、Lehmann基因标记对TNBC样本进行分类，然后应用Fisher精确检验来确定TNBC和pCR状态之间的联系。为了评估TNBC亚型对预测pCR状态的独立作用，研究者根据其数据建立了一个Logistic回归模型，并将年龄、临床分期、治疗方案和核级作为可能的解释因素。同时，研究者也比较了PAM50内在亚型和RCB指数。研究结果显示BL1亚型pCR率最高（52%），BL2和LAR的pCR率最低，分别为0%和10%。TNBC亚型和pCR状态显著相关（P=0.044）。似然比检验提示TNBC亚型是pCR状态的独立预测因素。    本研究结果说明，将TNBC分成7个亚型能预

8、测pCR率。这种基于7个亚型的分类是一种针对TNBC患者的新的个体化的分类系统，可帮助进行治疗策略的制定。但是我们仍需要设计前瞻性的研究来证实与pCR相关的TNBC的7个亚型是否能用于预测三阴性乳腺癌患者的长期预后情况。3.2紫杉醇一项三期随机临床试验对于低剂量紫杉醇（Taxol）每周一次与标准剂量两周一次治疗术后高危早期乳腺癌妇女的效果进行了比较。在本次试验中，淋巴结阳性或高危淋巴结阴性可手术乳腺癌患者先从多柔比星和环磷酰胺的三个不同方案中选择接受其中一个，接着，再从两个紫杉醇方案中二选一，研究涉及的紫杉醇方案为：标准剂量治疗方案，两周一次，共12周，辅以聚乙二醇化非格司亭支持；小剂量治疗方

9、案，每周一次，共12周。两种方案5年无进展估计存活率相当，分别为82%和81%。不过，研究人员发现，两周一次方案过敏反应及肌肉、骨骼痛频率均高于每周一次方案（分别为1.4%vs0.6%和11%vs3%）。神经毒性包括麻木、刺痛及手指、脚趾疼痛等，其在两周一次方案中的发作频率也较高（17%vs10%），这或许表明每周一次方案更有可行性。研究结果表明，任何一种方案都会产生良好的结果，但周疗方案剂量毒性较小，更能改善患者的生活质量，肌肉、骨骼疼痛及过敏反应更少，因此患者可以选择较小剂量疗法，这不会对她们的生存机会产生影响。这些研究成果可能促使更多医生采用周疗的治疗方案，并因而节省费用，因为两周一次方

10、案还需要额外的支持性治疗，如使用生长因子（如，聚乙二醇化非格司亭）促进白细胞生成。3.3 多柔比星+环磷酰胺研究者对早期乳腺癌患者使用多柔比星联合环磷酰胺或紫杉醇单药治疗有效性和毒性反应进行了研究。研究所纳入的受试者为可经手术治疗的乳腺癌患者，腋窝淋巴结阳性数在0-3枚之间，研究主要关注的问题有两项，一是比较6疗程方案和4疗程方案效果，第二是比较单药紫杉醇方案和标准多柔比星联合环磷酰胺的疗效是否一致，研究的主要终点事件为无复发生存率（RFS）。研究在2002年开始，紫杉醇方案为80mg/m2的剂量每周应用一次，共12或18周，多柔比星联合环磷酰胺方案以60/600mg/m2的剂量每3周应用一次

11、，共4或6个疗程。在2003年（纳入了570名患者后），研究者对方案进行了修正，多柔比星联合环磷酰胺和紫杉醇（175mg/m2）的方案都改为每2周一次，共4或6个疗程。研究者以HR形式表示与多柔比星联合环磷酰胺方案相比，紫杉醇方案的相对有效性。在纳入了3871名患者后，该研究由于受试者入组增长缓慢而在2010年停止了研究。研究的中位随访时间为6.1年。HR为1.26，95%可信区间为1.05-1.53。共有266名患者死亡，结果显示多柔比星联合环磷酰胺方案更优。5年RFS多柔比星联合环磷酰胺绝对优势的估计值为3%（91%vs88%），而5年OS的多柔比星联合环磷酰胺绝对优势的估计值为1%（95

12、%vs94%）。血液系统3级毒性反应事件的发生率多柔比星联合环磷酰胺组和紫杉醇组的发生率分别为33%和4%，而非血液系统3级毒性反应事件的发生率发生率分别为36%和22%。研究结果多柔比星联合环磷酰胺对早期乳腺癌患者的疗效优于紫杉醇，但是紫杉醇治疗的毒性反应要小于多柔比星联合环磷酰胺方案。4 内分泌治疗根据英国aTTom的研究，使用三苯氧胺新辅助治疗10年的ER+乳腺癌妇女与使用现行的标准5年三苯氧胺治疗的妇女相比，癌症再发和死亡的风险均有所降低。然而，三苯氧胺使用时间越长副作用就越大，子宫内膜癌、血栓、中风发生的风险升高。但是研究人员认为三苯氧胺持续使用的总体效益超出了其带来的风险。这项来自

13、aTTom的3期随机试验完善并证实了最近发表的一项国际临床试验ATLAS。研究结果说明，与使用5年三苯氧胺比较，使用10年三苯氧胺治疗能够降低乳腺癌患者复发率和死亡率。研究人员估计，与不服用三苯氧胺相比，服用10年三苯氧胺可以降低乳腺癌病人确诊后头10年内1/3的死亡率。该研究纳入了1991年至2005年间连续服用三苯氧胺5年时间的英国女性病人，这些病人被随机分配到继续接受另外5年时间三苯氧胺的治疗组和停止接受三苯氧胺的治疗组。病人每年接受一次治疗依从性、复发情况、住院率和死亡率的评估。服用三苯氧胺10年的治疗组中75%的病人遵从医嘱持续服用三苯氧胺。 随机化分组之后对5000例病人

14、进行了长达10余年的随访，其中对部分病人进行了多达20年的随访。随访结果显示，服用三苯氧胺10年的治疗相比于服用三苯氧胺5年的治疗组，乳腺癌复发率有所降低（前者复发率16.7% vs后者复发率19.3%）。长期的三苯氧胺治疗也降低了乳腺癌死亡的风险。在确诊后的5-9年期间，两个治疗组之间的复发率和死亡率没有多大差别。然而，一旦超过了10年，相比于服用三苯氧胺5年后立刻停药的治疗组，继续服用三苯氧胺的治疗组乳腺癌复发率降低了25%，死亡率降低了23%。服用三苯氧胺10年显著降低了乳腺癌的复发率和死亡率。最终的研究结果表明使用三苯氧胺10年效果优于使用5年。5 靶向治疗5.1 Iniparib在三

15、阴性和BCRA1缺陷的乳腺癌患者的细胞株中，表现出对DNA损伤药物的敏感性增强。研究者评估在早期三阴性和BRCA1/2突变相关的乳腺癌患者中，应用Iniparib联合吉西他滨和卡铂的有效性、安全性以及评价患者对治疗的反应。    本研究所纳入的受试者为临床分期在I-IIIA（MRI证实T1cm）、ER阴性（5%）、PR阴性（5%）和HER2阴性，或BRCA1/2突变相关的乳腺癌患者。新辅助化疗方案为吉西他滨（1000mg/m2，静滴，第1、8天）、卡铂（AUC 2，静滴，第1、8天）和Iniparib（5.6mg/kg，静滴，第1、4、8、11天），每21天为一个

16、疗程，共4个疗程，直到研究者修正了治疗方案将治疗时间增加到6个疗程，研究者在多个PrECOG机构中共纳入了80名患者，完成了6个疗程的治疗，她们的中位年龄为48岁，有19名患者为生殖细胞BRCA1/2突变，临床分期为I期的占13%、IIA期占36%、IIIA期占15%。研究中最常见的G3/4不良反应事件为中性粒细胞减少（49%）、ALT/AST升高（14%）和贫血（10%）。研究结果指出，在术前应用吉西他滨和卡铂联合Iniparib对早期三阴性和BRCA1/2突变相关的乳腺癌患者治疗有效。5.2 拉帕替尼关于HER-2阳性乳腺癌的最新临床试验报道了新辅助治疗中应用HER-2靶向药物治疗能够提高

17、乳腺癌的病理完全缓解率（pCR），并能够增加转移患者的无进展生存期。名为CALGB 40601的临床试验旨在进一步确定紫杉醇（T）+曲妥珠单抗（H）+HER2阻滞剂曲妥珠单抗的小分子制剂拉帕替尼（L）的病理完全缓解率，同时也鉴定这些HER-2靶向药物的生物标记敏感性。研究者共纳入了305名乳腺癌患者，并将其随机分组，THL组118人、TH组120人、TL组67人，在这些患者中68%为临床分期II期的患者，59%为激素受体阳性的患者。研究者发现95%可信区间的乳腺癌病理完全缓解率为：THL治疗组51%（42%-60%）、TH治疗组40%（32%-49%）、TL治疗组32%（22%-44%）。TH

18、L（紫杉醇+曲妥珠单抗+拉帕替尼）治疗的病理完全缓解率高于标准的TH（紫杉醇+曲妥珠单抗）治疗，但未出现显著性差异。在HER-2阳性乳腺癌患者中，这些研究结果类似于其他新辅助治疗的研究结果，并有助于评价这些药物治疗后的病理完全缓解率。研究将会进一步阐明哪些患者能从这些HER-2靶向药物中获益。5.3 依维莫斯依维莫斯（EVE）是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTOR），mTOR是一种蛋白激酶，可以调控一系列介导细胞生长和增殖的信号旁路。来自基础研究和1/2期临床研究的结果提示在曲妥珠单抗治疗和化疗的基础上联合依维莫斯可以重建患者对HER2靶向治疗的敏感性，以及增强该治疗的有效性。BOLERO-

19、3期研究评估了在曲妥珠单抗和长春瑞滨的基础上增加依维莫斯治疗的有效性。研究所纳入的受试者为HER2阳性的晚期乳腺癌成年女性患者，她们之前接受过紫杉烷类药物治疗，但是在治疗后出现复发或疾病进展，研究者将符合上述要求的受试者按照1:1的比例随机分为2组，一组为依维莫斯组，另一组为安慰剂对照组，依维莫斯的治疗剂量为5mg/天，这些受试者同时还每周接受曲妥珠单抗和长春瑞滨治疗（25mg/m2）。在2009年10月至2012年5月期间，研究者共纳入了569名受试者。研究者既往所接受的治疗包括赫赛汀(100%), 紫杉烷类(100%)和拉帕替尼(28%)。受试者的中位年龄为54岁，并且76%的受试者存在内脏转移，5%的受试者存在脑转移（处于稳定状态），56%的受试者为激素受体阳性， 41%的受试者存在3个或以上的转移病灶。在化疗前转移部位的中位数为1。研究结果显示依维莫斯组能够延长无进展生存期约1个半月，两组差异有