黑色素瘤脑转移的药物治疗

黑色素瘤脑转移的药物治疗1纲要1.转移性皮肤黑色素瘤药物治疗现状2.新药预防黑色素瘤脑转移的价值3.新药治疗黑色素瘤脑转移的价值2黑色素瘤脑转移的风险3黑色素瘤脑转移的发生率及预后黑色素瘤脑转移发生率在恶性肿瘤中占第四位，位于肺癌、乳腺癌、不明原因转移癌之后转移性黑色素瘤中脑转移发生率占30%，2年内上升到60%，Ⅳ期黑色素瘤尸检后发现脑转移率高达75%。Ⅲb和Ⅲc患者治疗后2年内16%患者出现孤立性脑转移黑色素瘤脑转移中位生存时间约3—6个月一、转移性皮肤黑色素瘤的治疗现状56↓NivolumabPembrolizumab转移性皮肤黑色素瘤药物发展进程7

转移性皮肤黑色素瘤的5年生存率有望超过50%mOS(m)OS(%)1y-2y-3y-DTIC9.1361812HDIL-211.4402520Ipilimumab11462422DTIC+Ipi11.2482921Nivolumab16.8654338Nivo+Ipi-7964-Pembrolizumab24.4604941Vemurafenib14.556--Dabrafenib156535-Dabrafenib+Trametinib23.88051-8免疫哨卡抑制剂显著延长黑色素瘤患者生存时间9BRAFi与免疫哨卡抑制剂的比较BRAFi-有效率高，50-70%-起效快1-2周-中位PFS5-12个月-副作用轻微-进展后肿瘤发展较快免疫哨卡抑制剂-有效率低，aCTLA-410%，aPD-130-40%,aCTLA-4+aPD-160%-起效慢，8-12周-中位PFS：1-2年-副作用因人而异-失败后肿瘤发展慢10二、全身治疗预防黑色素瘤脑转移的价值111.化疗药物预防黑色素瘤脑转移的价值？达卡巴嗪（DTIC）、替莫唑胺（TMZ）顺铂（Cisplatin）、卡铂（carboplatin）长春碱（Vinblastin），长春新碱（Vincristine）卡莫司汀（Carmustine），福莫司汀（Fotemustine），洛莫司汀（Lomustine）紫杉醇（Paclitaxel），多西紫杉醇（Docetaxel），白蛋白紫杉醇13IV期黑色素瘤150例随机分组CDIPDPDCTICDI：DTIC+DDP+IL-2

CTI：TMZ+DDP+Il-2TMZvsDTIC预防黑色素瘤脑转移的III期临床研究Chiarion-SileniV,etal.BrJCancer.

2011;104(12):1816-21.TMZ有降低脑转移风险的可能142.小分子靶向药物预防脑转移的价值？1516IbranceGilivecMenziesaM.LancetOncol2014;15:e372-81MAPK通路

mTOR通路17NCCN指南推荐的黑色素瘤的小分子靶向药物靶点药物适应症BRAFV600E

Vemurafenib（维莫菲尼）DabrafenibBRAFV600E突变的转移性黑色素瘤MEKTrametinibCobimetinibBRAFV600E突变的转移性黑色素瘤KIT突变Glivec

CKIT突变转移性黑色素瘤18试验患者药物NRR（%）PFS(月）OS（月）BRIM-3(ChampanPB2011)初治Vemurafenib336485.313.2DTIC33651.69.6(GuoJ2015)初治或复治Vemurafenib（中国）46538.313.5METRIC(FlahertyKT2012)初治（IL-2除外）Dabrafenib187505.118.2DTIC6372.715.6BRAFi治疗转移性皮肤黑色素瘤临床研究19试验患者药物NRR（%）PFS(月）OS（月）coBRIM（LarkinJ2014)初治Vemurafenib248456.2-V+Cobimetinib247689.9-coBRI-d（Flaherty2012）初治或复治Dabrafenib150mg54545.8-D150+T154549.2-D150+T254769.4-NCT01584648(LongGV2014)初治Dabrafenib212518.818.7D150+T22116411.025.1coBRI-v(RobertC2015)初治Vemurafenib352517.31y-OS65%D150+T23526411.41y-OS72%BRAFi+MEKi治疗mBRAF转移性皮肤黑色素瘤临床研究D150：dabrafenib150mg/d;T2:trametnib2mg/dVemurafenib不能降低黑色素瘤脑转移风险法国队列研究：86例转移性黑色素瘤接受Vemurafenib治疗，中位随访9个月（1-26个月），17例（19.8%）出现脑转移基本特点：1.患者的基线特点不能预测脑转移。2.发生脑转移的中位时间为Vemurafenib治疗后5.3个月（1-15个月），41%为多发病灶。3.59%脑转移出现在颅外病灶控制（PR/SD）的患者。4.脑转移患者预后差，3个月内死亡率64%。20PeuvtelL.JNeurooncol.2014120:147-154Vemurafenib治疗过程中脑转移的风险213.免疫哨卡抑制剂预防脑转移的价值？2223免疫共调节分子上市的免疫哨卡蛋白抑制剂靶点药物适应症上市时间伴随诊断CTLA-4Ipilimumab(Yervoy)转移性黑色素瘤2011.3III期皮肤黑色素瘤辅助治疗2015.11PD-1Nivolumab（Opdivo）转移性黑色素瘤2014.7（二线）2015.10（一线，BRAF野生型）转移性肾癌2015.11（二线）转移性肺鳞癌2015.3（二线）转移性非鳞非小细胞肺癌2015.10（二线）PD-L1IHC28-8pharmDxtest

cHL2016.5（二线）Pembrolizumab（Keytruda)转移性黑色素瘤2014.9（二线）转移性非小细胞肺癌2015.10（二线）

PD-L1IHC22C3pharmDxtestCTLA4+PD-1Nivo+ipi转移性黑色素瘤2015.9（一线）PD-L1Atezolizumab（Tecentriq）转移性膀胱癌2016.5（二线）

转移性皮肤黑色素瘤的5年生存率有望超过50%mOS(m)OS(%)1y-2y-3y-DTIC9.1361812HDIL-211.4402520Ipilimumab11462422DTIC+Ipi11.2482921Nivolumab16.8654338Nivo+Ipi-7964-Pembrolizumab24.460-41Vemurafenib14.556--Dabrafenib156535-Dabrafenib+Trametinib23.88051-25CheckMate-067trial

NivolumabvsIpilimumabvsNivo+Ipi2627转移性皮肤黑色素瘤初治,N=945随机化分组A.Nivo3mg/kg/2w→PD或不能耐受毒性B.Nivo1mg/kg/3w+Ipi3mg/kg/3wx4→Nivo3mg/kg/2wx3orbeyondC.Ipi3mg/kg/3w×4Nivo：Nivolumab，Ipi：IpilimumabCheckMate-067trialWolchokJD.NEnglJMed2015;373:23-34PD-1抗体联合CTLA-4抗体

治疗转移性黑色素瘤II期临床

（CheckMate069）

IpilimumabNivolumabN¾度免疫相关毒性（%）有效率（%）联合3mg/kg0.3mg/kg1443%213mg/kg1mg/kg1765%533mg/kg3mg/kg667%501mg/kg3mg/kg1544%40序贯3mg/kg→1mg/kg3024%203mg/kg→3mg/kg13%28WolchokJ.NEnglJMed2013;369(2):122-33CheckMate067的有效率NRR(%)ALL(CR)PD-L1(+)PD-L1(-)Nivo31643.7(8.9)57.541.3Nivo+Ipi31457.6(11.5)72.154.8Ipi31519.0(2.2)21.317.829PD-L1(+)：5%肿瘤细胞膜染色3011.5m6.9m2.9mPFS双抗体联合使PD-L1阴性者PFS受益3114.0m14.0m3.9m11.2m5.3m2.8mPD-L1（+）PD-L1（-）联合治疗使BRAF突变、M1C期患者PFS受益mPFS(95%CI)(m)NNivoNivo+IpiIpioverall9456.87(4.34-9.46)11.5(8.90-16.72)2.89(2.79-3.42)Brafmutant3005.62(2.79-9.46)11.73(8.02-NA)4.04(2.79-5.52)Wildtype6457.89(4.88-12.68)11.24(8.34-NA)2.83(2.76-3.09)MstageM0/M1a/1b3869.30(5.62-NA)15.54(11.17-NA)4.17(2.96-5.52)M1c5595.39(2.83-8.87)8.51(5.52-12.35)2.79(2.73-2.83)3233毒性大34毛XX，肢端黑色素瘤术后肺肝转移，NRAS突变Ipilimumab+Keytruda/3周×4→Keytruda/6周×2→Keytruda/12周2015年2月开始治疗

35郭XX，CSD术后肺转移，BRAF野生型（Ipilimumab+Keytruda）/3周×4→Keytruda/6周×2→Keytruda/12周2015年3月开始治疗36在Ipilimumab治疗过程中，9/46发生脑转移

37FrenardC.JNeurooncol.

2016;126(2):355-60.从Ipi治疗开始到诊断脑转移的时间中位脑转移时间6.58个月（1.03-24.3个月）<4个月5例，5-12个月3例多程治疗、SSM、Ipi无效可能与脑转移有关38脑转移可能是免疫哨卡抑制剂失败的主要原因吗？39三、药物治疗黑色素瘤脑转移的价值401.化疗对黑色素瘤脑转移的价值II期临床研究：-颅内病灶有效率低-不能延长OS可能的原因-血脑屏障-脑转移微环境诱导肿瘤细胞高表达P-糖蛋白和抗凋亡蛋白41TMZ治疗黑色素瘤脑转移ZuzanaTataretal.CancerTreatRev.2013;39(2):125-135.2.BRAFi治疗黑色素瘤脑转移

BRAFi不能通过完整的血脑屏障肿瘤对于2mm时血脑屏障破坏43作者药物患者颅内病灶RR（%）颅外病灶RR（%）DummerR2014Vemurafenib244242GibneyGT2015Vemurafenib283（队列）48.145.6441.BRAFi对颅内和颅外黑色素瘤病灶有效率相同

作者药物患者颅内RR（%）颅内DCR（%）mPFS（w）BREAK-MBLongGV2012DabrafenibA：未局部治疗，n=74398116B：局部治疗后PD，n=65318917452.放疗失败不影响BRAFi的颅内病灶有效率463.SRS+BRAFi安全性较好副作用1.放射性皮炎2.瘤内出血4.SRS+BRAFi不提高局部控制率但延缓进展Braf状态

突变型野生型N3545治疗方案SRS+BRAFiSRS局部控制率94.6%90.8%新病灶出现或原病灶进展中位时间3.9个月1.7个月47BRAFi包括：vemurafenib/Dabrefenib/Dabrafenib+TrametnibWolfA.JNeurooncol.

2016;127(3):607-15.4.SRS同期或序贯BRAFi延长OS48结论：小样本或回顾性分析支持BRAF基因突变的脑转移，首选BRAFi+SRS493.免疫哨卡抑制剂5051Ipi有效的黑色素瘤脑转移灶见大量CD3+、CD8+淋巴细胞浸润HodiFS.NatureClinicalPracticeOncology2008免疫细胞能通过血脑屏障吗？52CD3+，×20CD3+，×40CD4+，×40CD8+，×40CD20+，×40FoxP3+，×401.Ipi对无症状黑色素瘤脑转移有效队列NRR（%）SD(%)PFS（m)CNSNon-CNSCNSNon-CNSCNSNon-CNSA:无症状，无激素5116148141.52.6B.有症状，用激素2150551.21.353治疗：Ipilimumab10mg/kg/3w×4次→SD者12周维持1次MargolinK.LancetOncol20122.脑转移不降低Keytruda有效率5455RibasA.JAMA.

2016;315(15):1600-9.

3.SRS+Nivolumab可能提高黑色素瘤脑转移远处控制率治疗12个月局部控制率（%）12个月远处控制率（%）SRS56-8025-33SRS+Brafi60-7523SRS+Ipilimumab>808-36SRS+Nivolumab855356均为小样本、回顾性研究4.多项回顾性研究提示Ipililumab+SRS延长OS57SilkAW.CancerMedicine2013;2(6):899–906结论：CTLA-4抗体和PD-1抗体对无需使用激素的黑色素瘤脑转移有效2.脑转移的临床研究

-CheckMate204：NivovsNivo+Ipi-NIBIT-M2：FotemustinevsFotemustine+IpilimumabvsIpilimumab+Nivolumab58脑转移是转移性皮肤黑色素瘤OS的拦路虎黑色素瘤脑转移药物治疗策略：1.局部治疗（SRS、WBRT、手术）是基础治疗，达到良好的局部控制，不延长OS2.尽早使用TMZ和免疫哨卡抑制剂有可能降低脑转移的风险3.脑转移者治疗3.1BRAFV600突变者：+BRAFi

理由：1.BRAFi的颅内、颅外病灶有效率相当2.颅外病灶DTIC或PD-1抗体对mBRAF患者有效率低于BRAFi3.2BRAF野生型：无症状，无需激素治疗者，+PD-1抗体或CTLA-4抗体4.无条件进行2/3者，联合化疗，推荐TMZ等

待3期临床研究支持上述治疗策略59（皮肤黑色素瘤）免疫治疗临床应用

面临的挑战1.免疫哨卡抑制剂的免疫相关副作用2.PD1抗体优势人群3.PD1抗体的近期疗效评价60一、免疫相关副作用61免疫治疗相关毒副反应（irAEs）特点1.广泛性：累及所有器官和组织2.高频性：重度毒性CTLA-4抗体27%，PD-1抗体16%，双抗体联合55%3.滞后性：数天到数周后出现，中位时间6.5周4.有序性

(Ipi)：皮肤→消化道→肝→内分泌4.固定性：副反应的表现形式和强度与剂量无明确关系6263

-皮肤：瘙痒、皮疹、白殿风、剥脱性皮炎-消化道：腹泻、结肠炎-内分泌：下丘脑炎、垂体、甲状腺、肾上腺功能异常-肝脏：转氨酶升高、肝炎-其他：肺炎、眼脉络膜炎、外周神经毒炎等高频副作用免疫哨卡抑制剂联合SRS瘤内出血、肿瘤坏死、脑水肿的风险增加6465皮疹666768头皮糠疹寻常性银屑病白癜风寻常性银屑病697071垂体炎7273治疗原则-停药（不是减量），副作用恢复后再决定是否继续应用靶向免疫治疗-拮抗免疫应答：糖皮质激素，必要时IL-6抗体-对症治疗，维持脏器功能正常-重度毒性应该终身停药7475我们的经验到2015.7月为止，23例转移性黑色素瘤，Ipilimumab9例，Pembrolizumab10例，Ipi+Pem4例副作用：发生率56.5%，重度13%，治疗后恢复

皮肤损害：13.0%皮疹和瘙痒影响生活质量

肝功能损害：21.7%

内分泌异常：13.4%

腹泻：0

肺炎：0

乙肝病毒感染者的毒性与非感染者相仿毒副反应发生率[例数（%）]HBV(+)，n=11HBV(-),n=12AnyGr3AnyGr3发热/疲倦6（55）0（0）0（0）0（0）皮疹3（27）0（0）0（0）0（0）腹泻0（0）0（0）0（0）0（0）转氨酶升高3（27）1（9）2（16）2（16）甲功异常3（27）0（0）4（33）0（0）肾上腺皮质功能减退0（0）0（0）1（8）0（0）垂体炎1（9）0（0）0（0）0（0）总副反应8（73）1(9)9(75)2（17）11例乙肝病毒感染患者，3例接受ipilumumab治疗，5例Pembro