早期乳腺癌的辅助化疗：从规范化走向个体化

1、早期乳腺癌的辅助化疗 从规范化走向个体化CMFCMF无化疗无化疗197019704.2% 4.2% 获益获益蒽环类药物蒽环类药物198019804.3% 4.3% 获益获益紫杉类药物紫杉类药物200020005.1% 5.1% 获益获益 乳腺癌辅助化疗历史及其生存获益Her2+ : Her2+ : 化疗曲妥珠单抗化疗曲妥珠单抗6% 6% 获益获益20062006辅助化疗的进展不断改善早期乳腺癌患者总生存率辅助化疗的进展不断改善早期乳腺癌患者总生存率辅助治疗给乳腺癌患者带来的获益化疗曲妥珠单抗 vs 化疗 2005 Piccart化疗曲妥珠单抗 vs 化疗2005 Romond乳腺癌是一组高度异

2、质性疾病Albain KS, et al. Presented at 2013 St. Gallen.简单的“乳腺癌”HR+, HR-HR+, HER2-；HR-, HER2+HR+, HER2+；HR-, HER2-如HR+，HER2-，则：高分级，低HR水平或低分级，高HR水平多基因含量测定分子学(内生型)亚组全基因/下一代基因测序过去现在主要内容早期乳腺癌辅助化疗的演变与指南推荐回顾规范化辅助化疗，从分子分型开始辅助化疗方案的选择早期乳腺癌的辅助化疗发展史1970s1980s1990s2000sCMF蒽环类紫杉类含蒽环类方案中增加紫杉类化疗可显著提高疗效2011 化疗+靶向1940s蒽环

3、类化疗可显著降低复发与死亡风险一项评价123项随机研究100000例早期乳腺癌妇女不同多药化疗方案间疗效长期结果的荟萃分析EBCTCG. Lancet 2012; 379:432-444.早期乳腺癌的辅助化疗方案变化AC-T (每周)ddAC-TFEC-TAC-T (q3w)FECTACACCMFCAF/FACCALGB 9344ECOG 1199NSABP B-15BCIRG 001GEICAM 9805PACS 01MA.5CALGB 9741INT 0102TCUSO 9735NCCN 2015. v3：早期乳腺癌首先根据激素受体状态(HR)和HER2状态进行区分激素受体状态和HER2状

4、态对辅助化疗选择的影响+ HER2 - ER +N-且肿瘤1cm或N+辅助内分泌+含曲妥珠单抗辅助化疗肿瘤0.5cm且21基因RS复发高风险(31)或N+辅助内分泌+辅助化疗N-且肿瘤1cm或N+含曲妥珠单抗辅助化疗N-且肿瘤1cm或N+辅助化疗HR+HER2+HR+HER2-HR-HER2+HR-HER2-NCCN指南对辅助化疗选择的依据为：ER/PR状态、HER2状态、组织学类型、淋巴结状态、肿瘤大小NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines), Breast Cancer, Version 3.2015.主

5、要内容早期乳腺癌辅助化疗的演变与指南推荐回顾规范化辅助化疗，从分子分型开始辅助化疗方案的选择1998年 St. Gallen全球专家共识首次提出激素受体状态是疗效的唯一预测因素1995 St. Gallen HER2表达可预测蒽环类化疗疗效与他莫昔芬或表达可预测蒽环类化疗疗效与他莫昔芬或CMF耐药耐药 结果需要得到前瞻性随机临床研究的证实结果需要得到前瞻性随机临床研究的证实 Ki67表达作为增殖的标记物，其结果需要得到验证，并定义成本与获益表达作为增殖的标记物，其结果需要得到验证，并定义成本与获益1998 St. Gallen原发肿瘤的激素受体状态是具有明确临床应用价值的预测治疗效果的唯一标记

6、物Goldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:1441-1445.Goldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1601-1608.2007 St. Gallen对内分泌敏感性的判定Piccart-Gebhart MJ. The Oncologist 2010; 15(S5):18-28.内分泌反应性高不完全缺失化疗使用的界限难以确定化疗适应证1) 高“风险”患者*2) 若仍存疑虑，可考虑多基因标记*肿瘤大小5cm，肿瘤周围血管侵犯广泛，阳性淋巴结4个ER与PR缺失ER与PR中度/高表达2

7、007 St. Gallen全球专家团的结论许多患者属于不确定是否应接受化疗的类型，高危的内分泌敏感性患者同样可考虑化疗 内分泌治疗高度敏感内分泌治疗敏感性不确定内分泌治疗不敏感HER2阴性内分泌治疗(根据危险度考虑增加化疗)内分泌治疗(根据危险度考虑增加化疗)化疗HER2阳性内分泌治疗+曲妥珠单抗+化疗内分泌治疗+曲妥珠单抗+化疗内分泌治疗+曲妥珠单抗+化疗Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.2009年 St. Gallen全球专家共识对ER+/HER2-患者化疗适应证的推荐Goldhirsch A, et al. Ann On

8、col 2009; 20(8):1319-1329.相对适合化疗中立相对不适合化疗ER低水平高水平分级321增殖高中低淋巴结41-30肿瘤大小5cm2.1-5cm2cmPVI有-无多基因测定高评分中评分低评分“肿瘤2cm；分级2-3级；有瘤周脉管肿瘤侵犯；ER和PR缺失；Her-2基因过度表达；扩增或年龄35岁1-3个阳性未见Her-2过度表达和扩增且ER和(或)PR表达高度Her-2过度表达或扩增或ER和PR缺失4个阳性a: 组织学分级/核分级b: 瘤周脉管侵犯存在争议，它只影响腋淋巴结阴性的患者的危险度分级；但并不影响淋巴结阳性者的分级c: Her-2 的测定必须是经由严格质量把关的免疫组

9、化或FISH法、CISH法。乳腺癌的分子学内生亚型Albain KS, et al. Presented at 2013 St. Gallen.干细胞 (MaSC)双效能前体肌上皮前体Luminal前体晚期luminal前体分化的肌上皮细胞分化的Luminal细胞BRCA1突变HER2扩增Claudin-低基底样HER2扩增Luminal BLuminal A基底样间质Luminal正常乳房发育乳腺癌亚型标记乳腺癌亚型内生亚型分类可以预测乳腺癌患者预后Nielsen TO, et al. Clin Cancer Res 2010; 16:5222-5232.1.00.80.60.40.20.0

10、0.051015年1.00.80.60.40.20.00.051015年RFSDSSLumA 111/372LumB 150/329HER2 30/64Basal 4/5LumA 84/372LumB 126/328HER2 26/63Basal 3/5P=2.35e-07P=5.65e-102011年 St. Gallen全球专家共识根据不同的乳腺癌亚型推荐不同的治疗方法Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.亚型治疗类型注意Luminal A仅内分泌治疗很少需要化疗 (如淋巴结数量多或存在其他危险因素)Luminal B(HER2

11、-)化疗+内分泌治疗使用化疗及化疗的类型依赖于内分泌表达水平，危险度评估与患者意愿Luminal B (HER2+)化疗+抗HER2内分泌治疗没有数据支持在该组患者中不使用化疗HER2过表达(非luminal)化疗+抗HER2极低危患者可不接受治疗，而只需观察三阴性 (导管)化疗“特殊组织学类型”A.内分泌敏感型B.内分泌不敏感型内分泌治疗化疗髓状与顶浆分泌腺癌可能不需要任何辅助化疗(如淋巴结阴性)ER+典型 Luminal A vs. Luminal B肿瘤间的基因表达差异观察到1,539个基因 (Luminal A肿瘤中 348个上调和1,191个下调)的差异化表达 (阳性发现错误率 20

12、%因此，新提出的基于IHC的 Luminal A 定义为 ER+ 和/或 PR+HER2-Ki6720%基于IHC的 Luminal B 定义为ER+ 和/或 PR+/HER2-/Ki6714%/PR14%或ER+ 和/或 PR+/HER2+然而，上述定义 1) 没有完全概况内在亚型；2) 在技术上面临挑战 (即 Ki-67和PgR精确评分)，因此，需要建立评分标准并加以控制2013 St Gallen：乳腺癌分子分型定义的更新Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2013; 24:2206-2223.2011 St Gallen 2013 St Gallen：Lumi

13、nal A型乳腺癌的治疗化疗推荐更为明确Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747. Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2013; 24:2206-2223.2011 St. Gallen2013 St. GallenHER2+或TNBC高21基因RS评分70基因高复发风险组织学3级Ki-67高表达低HR状态3个N+主张化疗2013 ESMO：对乳腺癌分子分型的推荐Senkus E, et al. Ann Oncol 2013; 24(Suppl 6):vi7-vi23.2015 St. Gallen全球专家共

14、识Ki67作为区分Luminal A/B型的指标56.8%的专家同意区别标准应为：Ki67%14%Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.投票 (%)YNALuminal-A与B型(HER2-)的差异 来自ER/PR和Ki67？78.022.00.0 Ki67的使用需要本地实验室数值的支持72.313.513.5 如果使用，判定Luminal B型的Ki67最小数值是？ 1-13%2.3 14-19%13.6 20-29%36.4 =30%6.8 不应使用Ki67进行区分20.5 放弃20.52015 St. Gallen全球专家

15、共识三阴性乳腺癌可进一步分为7个亚型基底样1型基底样2型免疫调节型间充质样型间充质干细胞样型腔面AR型不稳定型Masuda H, et al. Clin Cancer Res 2013; 19:5533-5540.主要内容早期乳腺癌辅助化疗的演变与指南推荐回顾规范化辅助化疗，从分子分型开始辅助化疗方案的选择基于既往循证医学证据 ： 辅助化疗4*AC6*CMF，6周期含蒽环类的三药联用方案更佳 (IA)紫杉类药物的使用可以增强化疗的疗效但同时会增加非心脏毒性 (IA)序贯蒽环类和紫杉类的效果更好 (IB)对某些患者(例如有心脏并发症风险的患者)含紫杉类的非蒽环类药物治疗方案(如四TC)可以替代4

16、个周期的含蒽环类化疗 (IA)辅助化疗的适应证 三阴性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌 高危Luminal型HER2阴性乳腺癌Senkus E, et al. Ann Oncol 2013; 24(Suppl 6):vi7-vi23.2015 St. Gallen：投票结果化疗采用细胞毒性辅助化疗时相对适应症所考虑的因素包括：投票 (%)YNA组织学3级肿瘤 97.42.60.0任何阳性淋巴结 38.761.30.04个或以上阳性淋巴结 95.14.90.0Ki-67值较高 75.08.316.7年龄 35岁 41.758.30.0广泛淋巴血管侵犯 67.632.40.0激素受体染色较低 81.11

17、8.90.0Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.Luminal型肿瘤 行为模式和预后不同对治疗的敏感程度不同Luminal亚型(A或B)是否能指导选用何种化疗方案？正常乳腺HER2+基底样Luminal BLuminal AEBCTCG 2011荟萃分析ER+，他莫昔芬+化疗复发风险更低EBCTCG. Lancet 2011; 378:771-784.00510 年年102030405000510 年年1020304050所有患者接受化疗所有患者接受化疗淋巴结阴性，淋巴结阴性，ER+ (n=1662)10.6%24.6%18.

18、0%22.9%34.9%48.1%36.1%所有患者接受化疗所有患者接受化疗淋巴结阳性，淋巴结阳性，ER+ (n=3772)复发复发 (%)RR=0.74 (95%CI=0.60-0.92)Log-rank 2p=0.00510年绝对获益年绝对获益 6.6% (SE 2.1)RR=0.66 (95%CI=0.60-0.74)Log-rank 2p 5 cm23.7弃权 (例如，如果您对前一个问题投了否定票)63.2对于高风险患者，是否应增用化疗？ 根据LVI28.666.74.8 根据累及1-3个淋巴结34.965.10.0 根据累及4个或以上淋巴结91.16.72.22015 St. Gal

19、len：投票结果化疗Luminal B (HER2-)Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.投票 (%)YNA在ICH Luminal B型肿瘤中应推荐化疗用于： 所有患者 22.078.00.0 仅对于有其他风险增加指征的患者 87.57.55.0Luminal B型以及以下情况的患者，可省去化疗 Oncotype Dx评分较低 94.90.05.1 Oncotype Dx评分中等 36.443.220.5 MammaPrint低风险 72.116.311.6 PAM50 ROR评分较低 82.57.510.0 EndoPre

20、dict低风险 69.610.917.4如给予化疗，是否应该包括： 蒽环类83.313.92.8 紫杉类76.920.52.6化疗周期是否必须为6个周期(如6周期FEC或AC)21.675.72.7是否有优选密集剂量联合G-CSF的高危人群57.140.02.9HER2+肿瘤化疗+1年曲妥珠单抗=金标准NSABP B-31H 52NCCTG 9831H 52H52FinHerH 9H 9PACS 04H 52无治疗HERA标准化疗H 1年H 2年无治疗BCIRG 006H 52H 52阿霉素环磷酰胺紫杉醇多西他赛卡铂表阿霉素长春瑞滨氟尿嘧啶H 曲妥珠单抗BCIRG 006：相比AC-T，AC-

21、TH的DFS绝对获益较TCH更大绝对获益：绝对获益：AC-TH vs. AC-T = 9%绝对获益：绝对获益：TCH vs. AC-T = 6%1.00.90.80.70.60.50.4012243648607284%81%75%AC-T (n=1073)TCH (n=1075)AC-TH (n=884)AC-TH vs. AC-T: HR=0.6495%CI=0.53-0.78P0.001TCH vs. AC-T: HR=0.7595%CI=0.63-0.90P=0.04无病生存概率无病生存概率 (%)时间时间 (月月)Slamon, et al. SABCS 2009.HER2+肿瘤我们是

22、否能避免使用蒽环类，从而减少心脏毒性？AC-TH和TCH组之间的差异小规模患者队列存在高风险(即4个淋巴结)33%临床事件AC-TAC-THTCH总体201146149远期乳腺癌复发1881241443或4级充血性心力衰竭7214急性白血病611BCIRG-006：ACx4Tx4ACx4Tx4+HHTx6+HHSlamon D et al. N Engl J Med.2011.DFS (%)ACTHTCH ACTn107410751073事件185214257时间 (年)2040608010001234650ACTHTCH ACTHR0.640.75 195% CI0.53-0.780.63-

23、0.90P值0.1-0.5cm 68(16.7) T1b:0.5-1.0cm 124(30.5) T1c:1.0-2.0cm 169(41.6) T2:2.0-3.0cm 36(8.9) 淋巴结状态N0 400(98.5)N1mic 6(1.5)1. Jones SE et al. Lancet Oncol 2013; 2. Tolaney SM et al. N Engl J Med 2015症状性CHF=0.5%60402000244872月40203年DFS：98.7%(95%CI: 97.6%-99.8%)DFS (%)3级心功能障碍=0.4%60402000122436月402060

24、402000122436月40202年DFS：97.8%(95%CI: 96.0%-98.8%)2年OS：99.2%(95%CI: 97.8%-99.7%)DFS (%)OS (%)HER2+肿瘤：结论化疗+曲妥珠单抗治疗是金标准低危患者 考虑无蒽环类方案+曲妥珠单抗高危患者，即 N+,Pt2 蒽环类含紫杉类化疗+曲妥珠单抗，如果： 无蒽环类禁忌症 无心脏毒性风险增加 (如老年患者）2015 St. Gallen：投票结果化疗HER2+Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.投票 (%)YNA 是否很大部分的1期HER2阳性患者需

25、要抗-HER2治疗T1a20.779.30.0T1b81.418.60.0T1c 100.00.00.0如给予抗-HER2治疗，则对于这些患者其化疗方案是否应包括蒽环类？57.942.10.0如给予抗-HER2治疗，紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗是否为一合理选择？86.52.710.8在术后辅助治疗设定下，对于需要抗-HER2治疗的累及4个淋巴结的T2肿瘤患者：治疗应包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗应包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗21.478.60.0 治疗应包括曲妥珠单抗和拉帕替尼 8.092.00.0任何适合化疗的I期HER2+患者，优选的方案：1cm1cm 蒽环类后序贯紫杉类和曲妥珠单抗27.050

26、.0 紫杉醇-曲妥珠单抗64.937.5 其他8.19.4 放弃03.02015 St. Gallen：投票结果化疗HER2+ (2期)Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.投票 (%)YNA对于需要抗-HER2治疗的2期患者，是否应总是给予化疗？97.03.00.0这些患者的化疗方案中是否应优先使用蒽环类？88.97.43.7这些患者的化疗方案是否应包括紫杉类? 97.22.80.0抗-HER2治疗是否应与紫杉类同时使用？ 97.32.70.0三阴性乳腺癌：荟萃分析：ER-/HER2-蒽环类基础上增加紫杉类可显著获益Ellis

27、 P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.紫杉类更好紫杉类更好对照组更好对照组更好HR (95%CI)HR (95%CI)小计小计TACT (仅仅N+)GEICAM 9906CALGB 9344BCIRG 0010.77(0.66-0.90)0.98(0.73-1.32)0.56(0.34-0.91)0.72(0.58-0.89)0.76(0.46-1.24)0.51.01.5ECOG1199 10年随访TNBC 从剂量密集方案中获益更多2014 SABCSSWOG S0221:不同剂量密集方案的比较LN+以及高风险的LN-的可手术乳腺癌N2716George

28、 T. Budd, et al. J Clin Oncol , 2015. 33:58-642W AC2WP 方案OS 最优，TNBC获益最明显TNBC, 使用双周方案的DFS(p=0.077), OS( p=0.067)具有更优的趋势。三阴乳腺癌 临床上作为一个亚组进行管理(近期基因表达谱已发现7种不同的亚型)1蒽环序贯紫杉类=标准治疗 未经治疗的pT1a-b肿瘤患者的5年远期无复发生存率为90-94%考虑较温和的方案无需添加贝伐珠单抗至辅助化疗2中铂类治疗的价值？1. Chen X et al.Cancer Inform 2012.2. Cameron D et al. Lancet On

29、col 2013.BRCA突变型/TNBC患者的铂类敏感性新辅助试验：表明BRCA相关性乳腺癌患者对铂类敏感Byrski,JCO 2009;Silver JCO; Ryan JCO 2009.*70%的BCRA1相关性乳腺癌患者有三阴性表型试验人群方案NpCRByrski BRCA1+非铂类9014 (16%)BRCA1+CDDP 75mg/m2 X 41210 (83%)Silver 散发性 TNBCCDDP 75mg/m2 X 4264 (15%)BRCA1+*22 (100%)Ryan 散发性 TNBCCDDP 75mg/m2 X 4 + 贝伐珠单抗 15mg/kg q3wk X 351

30、8 (16%)新辅助试验GeparSixto:新辅助卡铂化疗用于TNBC亚组亚组分析的主要终点：比较pCR(ypT0 ypN0)卡铂 53.2% vs 36.9% p=0.005亚组分析的主要终点：BCRA改变和/或乳腺癌或卵巢癌家族史与pCR的相关性1.von Minchwitz G et al. ASCO 2014. Abstract 1005.2. von Minchwitz G et al. Lancet Oncol .2014;5;747-756确诊的T2-T4a-d或T1c伴N+ TNBC患者(N=315)1Her2+或TNBC主研究的亚组(N=595)2贝伐珠单抗 15mg/kg

31、 q3w+紫杉醇 80mg/m2 q1w+非聚乙二醇脂质体阿霉素20mg/m2 q1w贝伐珠单抗 15mg/kg q3w+紫杉醇 80mg/m2 q1w+非聚乙二醇脂质体阿霉素20mg/m2 q1w+卡铂AUC 1.5-2.0 q1w手术GeparSixto：pCR用于TNBC患者BRCA突变(OR 2.75)或家族性高风险(OR 2.29)均可预测卡铂治疗获益较大von Minchwitz G et al. ASCO 2014. Abstract 1005.CBDCA的pCR率增加无风险增加的患者 11%仅有家族史的患者 26%gBRCA/RAD改变的患者 23%pCR率 53.2% vs

32、36.9% p=0.005ypT0 ypN0BC/OC家族史gBRCA/RAD改变否(n=250)是(n=44)否(n=193)40.4%(69/171)45.5%(10/22)是(n=101)44.3%(35/79)63.6%(14/22)Tutt A, et al. 2014 SABCS S3-01.TNT：比较卡铂(C)与多西他赛(D)治疗转移性或复发局部晚期三阴性或BRCA1/2突变型乳腺癌的随机III期研究(CRUK/07/012)ER-, PgR-/未知 & HER2- 或 已知BRCA1/2转移性或复发的局部晚期排除标准包括：既往 12个月内接受辅助紫杉类治疗既往含铂治疗

33、针对MBC的非蒽环类治疗预先设定的亚组分析：BRCA1/2突变基底样亚组 (PAM50和IHC)HRD的生物标志物卡铂AUC 6 q3w*6多西他赛100mg/m2 q3w*6多西他赛100mg/m2 q3w*6卡铂AUC 6 q3w*6进展后如合适可交叉11个月中位随访：OR=31.4%(C) vs 35.6%(D) 绝对差异-4.2% p=0.44 客观缓解情况 BRCA1/2状态Tutt A, et al. 2014 SABCS S3-01.随机治疗与BCRA1/2状态交互检验：P=0.010102030405060708002040608010017/25(68.0%)6/18(33.

34、3%)36/128(28.1%)53/145(36.6%)第3或第6周期客观缓解率 (95%CI)卡铂多西他赛卡铂多西他赛BRCA1/2基因胚系突变(N=43)无BRCA1/2基因胚系突变(N=273)绝对差异(卡铂-多西他赛)34.7% (95%CI: 6.3-63.1)P=0.03绝对差异(卡铂-多西他赛)-8.5% (95%CI: -19.6-2.6)P=0.16第3或第6周期客观缓解率 (95%CI)PFS：BCRA1/2状态Tutt A, et al. 2014 SABCS S3-01.随机治疗与BCRA1/2状态交互检验 (限制平均生存)：P=0.031008060402000183691215随机化后时间 (月)无疾病进展率(%)卡铂+BRC