胃癌化疗新进展

1、近一个世纪来胃癌的发病率有所下降 ,但仍是恶性肿瘤的主要致死原因 ,在我国已占恶性肿瘤死亡的首位。总体来说胃癌的预后仍不尽人意，针对目前胃癌的这种情况，综合治疗显得非常重要。目前各个学科、各个领域都在提倡综合治疗，综合治疗的理念已经深入的开展，而且在广大肿瘤医生和病人中已经得到广泛的认可。一、胃癌的流行病学世界上胃癌的发病率呈逐渐上升的趋势，尤其在发展中国家胃癌的发病率非常高，尤其在东亚和我国。 2002 年的 WHO 统计，全球当年胃癌的病例数将近 10 万人，而东亚占 56% ，而在这 56% 中中国占了 41% ，等于世界 40% 的胃癌在中国。从人群角度来说的发病率，我国排在第五位，每

2、 10 万人口中男性 40 人，女性 20 人。 胃癌防治的现状不容乐观，因为大多数病人在发现时已经是局部进展或转移，这部分病人占胃癌总数的 60% 80% ，这是一个很大的难题。就目前的统计来看，胃癌发现时， 1 期和 2 期大约 30% ，而大部分病人是在 4 期和 3 期，这部分病人的 5 年生存率仅有 15% 20% 左右。在日本、韩国早期胃癌发病率相对来多些， 5 年生存率在 60% 70% 以上。 针对目前胃癌的这种情况，综合治疗显得非常重要。目前各个学科、各个领域都在提倡综合治疗，综合治疗的理念已经深入的开展，而且在广大肿瘤医生和病人中已经得到广泛的认可。 什么是综合治疗？综合治

3、疗是多种治疗手段的有机结合，并不是一个简单的叠加。目前综合治疗的手段包括 手术、放疗、化疗、微创、靶向、支持 治疗。在综合治疗中多学科的合作日益在加强，而且已经有许多学科的协作团队。 二、胃癌目前研究进展 （一）新辅助化疗 1. 新辅助化疗的优缺点 在乳腺癌的病人中已经得到广泛的使用，但在胃癌中新辅助化疗开展的并不是特别多，但近年来已经逐渐的开展。它 有助于了解肿瘤对化疗的敏感性，为术后化疗提供依据；有可能防止耐药细胞株的形成；能使肿瘤缩小，便于手术；提高根治切除率 , 降低复发率；能防止新转移灶的形成和刺激免疫活性。但也存在一定的缺点，如有可能延误手术时机，有可能增加手术粘连，化疗后抵抗力下

4、降，有可能增加术后感染机会。 采用新辅助化疗有可能延误手术时机，这种说法正确么：窗体顶端A. 错误B. 正确窗体底端A. 错误B. 正确正确答案：B解析：新辅助化疗虽然有一定的优势，但同时也存在有可能延误手术时机，有可能增加手术粘连，化疗后抵抗力下降，有可能增加术后感染机会等缺点。2. 新辅助化疗的试验研究 （ 1 ） MAGIC 临床试验 在胃癌新辅助化疗做的最多的一个临床试验是国外的 MAGIC 临床试验。它的研究设计很科学，将病人随机分成两个组，一组是术前先做 ECF 方的化疗，然后再做手术，术后再做 ECF 方的治疗。而对照组是单纯的手术，各有 250 个病人和 240 个病人。 CS

5、C 组 : 88 % 患者完成术前化疗； 55 患者完成术后化疗； 40 患者都完成了 6 个治疗周期。下表是 试验得出的一些数据。   CSC S p 手术率 85 % 92 %   根治性手术率 79 % 69% 0.02 肿瘤直径 3.1 cm 5.0 cm <0.001 T1-2 51 % 36 % 0.01 N0/N1 80% 71 %   生存期 24 20 0.009 5 年生存率 36% 32%   新辅助化疗组的生存期明显优于单纯手术组，而且有统计学的差别， p 值 0.009 。 （ 2 ） FNCLCC ACCOR07-FEC

6、D9703 试验 研究对象为胃癌、贲门癌、低位食管腺癌患者，化疗 2-3 周期，然后手术，再化疗 2-3 周期，化疗方案采用 DDP+5-FU 。两组一共 225 例， 2007 年 ASCO 报告结果： R0 切除率 84% 73% P=0.04 5 年无复发生存率 34% 21%  P=0.003 5 年总生存率 38% 24% P=0.02 （ 3 ）我国的情况 目前我国还缺乏大规模研究结果，北京协作组 做了一些临床试验，由草酸铂 +CF+5-FU ，已经做了 100 多例的病人，初步有效率 58% 。我院 2005 年开始一直进行中，已积累一定的病例 , 未进行系统总结， 有

7、成功的病例，也有失败的案例。 个案介绍：青年女性 , 22 岁，以进食梗阻为主要临床表现，检查发现 CEA 、 CA125 明显升高，确诊时已发生广泛转移，肝脏、卵巢、腹膜、腹腔、锁骨上淋巴结都已发现转移。病理诊断为印戒细胞癌，免疫组化： Her-1 （局灶 + ）， Her-2 （ - ） ,VEGF （ + ），确诊时无法手术治疗。 治疗方案：先用 DCF 化疗 两个周期 有效， 2 周期大 PR ， 4 周期继续 PR ， 6 周期 达到了 SD ，以后用力比泰单药 2 周期， SD 。化疗后症状改善较明显，血液肿瘤指标已降至正常，身体状况良好。化疗副作用：骨髓 - 级，胃肠道反应级。

8、周期 方案制定 治疗方案 开始时间 副反应 疗效评价 1 我科 多西他赛 60mg ，静滴， D1 、 8 DDP60mg ，静滴， D1 5-Fu500mg ，滴斗入， D1 、 2 5-Fu2000mg ，泵入， 48h DDP60mg ，腹腔注入， D8 5-Fu750mg ，腹腔注入， D8 2007-12-21 骨髓 4 胃肠 2   2 我科 多西他赛 60mg ，静滴， D1 、 8 5-Fu500mg ，滴斗入， D1 、 2 5-Fu2000mg ，泵入， 48h DDP60mg ，腹腔注入， D1 、 8 2008-01-16 骨髓 4 胃肠 2 PR 3-6 我

9、科 多西他赛 120mg ，静滴， D1 5-Fu500mg ，滴斗入， D1 、 2 5-Fu2000mg ，泵入， 48h DDP40mg ，静滴， D1-3 CF300mg ，静滴， D1 、 2 2008-02-15 2008-03-07 2008-03-28 2008-04-17 骨髓 2-3 胃肠 0-1   PR   SD 7-8 我科 注射用培美曲塞二钠 1000mg 静滴， D1 2008-05-16 2008-06-10 骨髓 0 胃肠 0 SD 这是化疗方案，选用的是 DCF 方案，是多西他塞、顺铂和 5-FU 。值得一说的是前 2 个周期把顺铂用在腹

10、腔化疗，以后的 4 个周期是用静脉的。 化疗前满肝的转移灶，化疗 2 个周期后，病灶缩小非常明显， 4 个、 8 个周期后肝上病灶基本上消失   膀胱后有一病灶，化疗后消失。但是在第 4 个周期时发现膀胱右侧有一软组织影，很光滑，而且最后有所增大，是不是病灶还有待于进一步的探讨 这时我们面临着矛盾的选择，一个这时候要不要手术？第二个 继续化疗还是 休息？已经做了 8 个周期，而且病人在 DCF 方案毒性较大， 6 个周期下来后换了方案维持两个周期。我们经过多学科的协作、多学科的会诊讨论，加上征求病人的意见，病人提出手术，因为她是个大学生，有要求进一步治疗的愿望。因此给患者施行手术，手

11、术证实 胃窦小弯侧印戎细胞癌，肿瘤大小为 6 × 3x1cm ，肿瘤侵及胃壁深肌层。自取上、下切缘均未见肿瘤。大弯检出淋巴结见转移癌（ 9/9 ）。小弯侧未见淋巴结。大网膜上见癌组织。送检（盆腔肿物）纤维脂肪组织中见癌组织。 2008 年 9 月术后 6 周，无不适主诉， KPS 评分 100 分，查体无阳性体征。 病人后来继续做了几次化疗，一直在观察中。 小结 虽然胃癌的有效率很低，但是通过新辅助化疗还是有很多病人能够获益的，新辅助化疗疗效是非常肯定的。但是需要讨论的几个问题：第一，手术的时机来如何确定？是做 4 个周期然后进行手术，还是做 6 个周期甚至做更多的周期？现在没有达成

12、共识。第二， 胃外病灶缓解情况。 胃外的病灶，比刚才那个病人肝转移，他来时没有病灶，但肝转移会不会再出来，且肝转移是不是真的一个 CR ？这是值得争议的。另外腹膜后的淋巴结以及腹膜上的一些病变，是手术切不下来，这些情况的缓解情况，也值得讨论。 第三， 做手术是选择根治性手术还是姑息性手术，也需要进行探讨。 （二）术后辅助同步放化疗 这个在我国做的非常少，在美国做的相对多一些。但是也受到许许多多的争议。 01 年发表在新英格兰杂志的一个大型临床试验，就是所谓的 SWOG9008 ，或 INT0116 。选择胃癌根治性切除术后的 600 多例病人，一组作为观察，一组做 5-FU 和 LV 的化疗，

13、加放疗再加化疗。但是这个试验也受到了抨击，美国人提出质疑，手术是不是手术做的不彻底，是不是做的 DR 根治。放疗是不是弥补了手术的缺陷，使生存期延长，这有待于讨论。目前我国并没有广泛的使用这种辅助的放化疗。 （三）术后的辅助化疗 术后的辅助化疗 目前无肯定结论，多次 meta 分析提示 <5% 小幅度提高，化疗方案无统一规范，晚期化疗方案可以考虑在辅助化疗中应用。 （四）晚期胃癌的化疗现状 1. 晚期胃癌全身化疗治疗的临床价值 （ 1 ）晚期胃癌的界定 一般 TNM 分期中 T4 或 N3 或 M1 中的任一项；行姑息切除、改道手术、探查术根治；根治术后复发转移又不能再手术切除者，都可

14、界定为晚期的胃癌。 晚期胃癌，能不能从化疗中获益呢？这是争论多年来一直争论的一个焦点。近年通过大量的 meta 分析，大量的临床试验来证实 进展期胃癌的 5 年生存率不超过 10 ，化疗是姑息的 , 但比最佳支持治疗更好 。 通过化疗能延长生存期，提高生活质量。 （ 2 ） 新药新方案 TAXOL/TAXOTERE TCF( 多西紫杉醇、顺铂、 5FU) 是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择。泰索帝联合 CF 是进展期胃癌的一项新的参考治疗方案，在这项大型 III 期试验中 , 泰索帝在各项参数中都证明其更为有效，尽管观察到有毒性反应 , 但 QoL 能保持更长的时间。 CPT-11 V30

15、6 研究转移性胃癌的一线治疗，总结得出以下结论：第一，伊立替康 /5FU/FA 被证实比顺铂 /5FU 具有更佳的安全性，包括血液学、肾脏和神经毒性低，胃炎发生少，但腹泻发生多，化疗相关的不良反应、死亡更少；因治疗相关的不良反应退出者少；第二， TTP 已经达到了非劣效性的主要终点（ TTP 是一项测定有效性和安全性的复合指标，它有助于评价受益 / 风险平衡） OXA 有个临床试验用草酸铂 +5-FU+ 亚叶酸钙（ FOLFOX 方案，或称 FLO 方案），来对比 5-FU+LV+ 顺铂（ FLP 方案）。总缓解率草酸铂这组是 34% ，而顺铂组是 27% ，有统计学差异。 PPT 没有看到差

16、别， TTF 有统计学差异，证实草酸铂是有优势的。 XELODA 英国的 REAL2 研究，采用的是 2×2 临床设计，具体药物如右图。最后得出的结论是：开普拓可以替换 5-FU ；草酸铂也可以替换顺铂；另外 ECF 基础上的 3 药联合方案，卡培他滨可以替代 5-FU ，而奥沙利铂也可以替代顺铂。而 EOX 方案略比 ECF 方案强些，包括了近期的有效率、 PFS 、总的生存，而且使用口服的希罗达会更方便。 S1 S1 是一个很经典的成分，利用 UFT 的基础上，再加两个东西，一个能够抑制这降解，另外一个保护肠粘膜，即减轻副作用，又增加疗效。 其他 : GEMZAR, ALIMTA

17、 培美曲塞 培美曲塞单药治疗进展期胃癌 期临床试验：培美曲塞单药 500mg/m2 , 21 天为 1 周期。 36 例可评价病例，有效率 21% ( 95% CI: 8% 32% ) ，中位 TTP4.6 个月，中位生存期 7.8 个月， 30 例在治疗中补充了叶酸 , 6 例没有补充叶酸，治疗有效病人均在补充叶酸组 , 而且补充叶酸组的毒副反应发生率也显著降低。 培美曲塞联合顺铂；培美曲塞 500mg/m2, 联合顺铂 75mg/m2 第 1 天给药， 21 天为 1 周期， 期胃癌 50 例可评价患者获得 PR 26%(13/50) (95%CI:14.6% 40.3% ) ， NC 30% (15/50) ，中位进展时间 2.8 个月，中位生存时间 6.6 个月 培美曲塞联合奥沙利铂：培美曲塞 500mg/m2 ，奥沙利铂 120mg/m2 ，第 1 天给药， 21 天为 1 周期，结果显示毒性反应可以耐受，提示该方案治疗进展期胃癌有效。 小 结 多种方案如 DCF 、 OF 、 OX 、 IF 、 ECF 、 EOX 、 S1 、 CS 均显示出较好的近期疗效，这也说明了在晚期胃癌中，目前尚没有标准的方案，有待于大规模 RCT 研究结果。 目