抗拴治疗理论与实践

1、 贺玉泉贺玉泉提纲提纲凝血机制的新认识抗栓治疗药物FibrinPlateletsRBCs血栓的构成血栓的构成RBCs, red blood cells.典型血管的剪切率典型血管的剪切率血管类型血管类型剪切率剪切率 ( (s s-1-1) )静脉静脉20 -20020 -200大动脉大动脉300 - 800300 - 800小动脉小动脉500 - 1,600500 - 1,600狭窄冠状动脉狭窄冠状动脉800 - 10,000800 - 10,000动脉血栓形成动脉血栓形成高流速、高度依赖血小板动脉 预防和治疗动脉系统血栓预防和治疗动脉系统血栓 抗血小板抗血小板+ +抗凝治疗抗凝治疗静脉血栓形成

2、静脉血栓形成 低流速低流速 对血小板依赖程度很低对血小板依赖程度很低静脉预防和治疗静脉系统血栓预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主抗凝治疗为主 动脉系统血栓形成高度依赖血小板抗血小板+抗凝治疗 心腔内血栓形成对血小板依赖介入动静脉之间高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗 静脉系统血栓形成对血小板依赖较低抗凝治疗为主 复杂的、高度调节的生理过程复杂的、高度调节的生理过程 保持血管中的血液呈液体状态保持血管中的血液呈液体状态 防止管壁损伤导致血液丢失防止管壁损伤导致血液丢失10Dailey, John F, Daileys Notes on Blood; 4th Edition: pp 98-

3、130血管收缩 初级止血 凝血 纤维蛋白溶解11血栓的形成血栓的形成 血管收缩血管收缩 12单纯血小板活化的局限性单纯血小板活化的局限性 -凝血系统活化有利于持久性血栓的形成凝血系统活化有利于持久性血栓的形成XIaIXaVIIa - IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa 内源性凝血系统内源性凝血系统 外源性凝血系统外源性凝血系统对经典的凝血瀑布的质疑对经典的凝血瀑布的质疑XIIaXIaIXaVIIa - IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa血小板血小板激活激活凝血机制的新认识凝血机制的新认识 -凝血酶与血小板活化凝血酶与血小板活化 内

4、源性凝血系统内源性凝血系统 外源性凝血系统外源性凝血系统单纯凝血系统活化的局限性单纯凝血系统活化的局限性 -血小板提供凝血平台血小板提供凝血平台内皮损伤诱发血栓形成示意图内皮损伤诱发血栓形成示意图Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-42835 X 109XIaIXaVIIa - IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa 接触性途径接触性途径 （接触性血栓（接触性血栓 ）组织因子途径组织因子途径 （自身性血栓）（自身性血栓）新的血栓分类新的血栓分类XIIa血小板血小板激

5、活激活19生理性抗凝物质生理性抗凝物质 ATIII (抗凝血酶抗凝血酶III) 抑制抑制 IIa, Xa活性活性 TFPI（组织因子途径抑制剂）（组织因子途径抑制剂） 抑制抑制VIIa-TF活性，抑制活性，抑制Xa生成生成 蛋白蛋白C 、蛋白、蛋白 S 抑制抑制a和和 a因子的活性因子的活性 肝素：增强肝素：增强ATIII作用作用20纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解纤维蛋白溶酶原纤维蛋白溶酶原纤维蛋白溶酶纤维蛋白溶酶纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白溶解产物纤维蛋白溶解产物 tPA 尿激酶尿激酶 PA Dailey, John F, Daileys Notes on Blood; 4th Edition: pp

6、 98-130血管收缩 初级止血 凝血 纤维蛋白溶解21 血血栓栓形形成成 血血栓栓溶溶解解 凝凝血血 抗抗凝凝 纤纤溶溶 抗抗纤纤溶溶体体内内促促栓栓、抗抗栓栓平平衡衡 提纲提纲凝血机制的新认识抗栓治疗药物XIaIXaVIIa - IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa 接触性途径接触性途径 （接触性血栓（接触性血栓 ）组织因子途径组织因子途径 （自身性血栓）（自身性血栓）新的血栓分类及抗凝治疗新的血栓分类及抗凝治疗XIIa血小板血小板激活激活AT阿司匹林阿司匹林氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格雷替格瑞洛替格瑞洛GP IIb/IIIa抑制剂抑制剂TRA治疗治疗ATA

7、CSACS的口服抗血小板药物发展历程的口服抗血小板药物发展历程ESC Guidelines UA/NSTEMI 2007:C,D替格瑞洛替格瑞洛普拉格雷普拉格雷阿司匹林阿司匹林噻氯匹定噻氯匹定氯吡格雷氯吡格雷FDAFDA批准的批准的口服抗血小板药物口服抗血小板药物 1988年FDA批准 抗血小板基石，剂量过大可能增加出血风险 1991年FDA批准 第一个噻吩并吡啶类不可逆P2Y12受体拮抗剂 副作用明显：尤其中性粒细胞减少、血栓性 血小板减少性紫癜 1998年FDA批准 P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 2001年中国上市，ACS常用药物之一 2009年FDA批准 P2Y12受体拮抗剂，不可逆

8、结合 快速起效，更强血小板抑制 2011年FDA批准 P2Y12受体拮抗剂，与血小板可逆性结合 快速起效，更强血小板抑制，主要出血 与氯吡格雷相当ACCF/AHA 2013 STEMI指南推荐阿司指南推荐阿司匹林仍然是双抗治匹林仍然是双抗治疗疗的基的基础础26ACCF/AHA 2013 STEMI指南依旧推荐PCI术后的双抗治疗是在使用阿司匹林的基础上选用一种P2Y12抑制剂2013年STEMI指南2009年STEMI指南J. Am. Coll. Cardiol. 2009;54;2205-2241Circulation. 2012 Dec 17. Epub ahead of print阿司匹

9、林外的抗血小板治疗目前未获准常规用于稳定性心绞痛National Clinical Guideline Centre (NCGC) stable angina 2011英国稳定性心绞痛指南（NCGC）2011中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 Patients with eventsFrom Kaplan-Meier analysisPrasugrel(%)Clopidogrel(%)Relative Risk Reduction (%)a (95% CI)p-valueUA/NSTEMIN=5044N=5030 CV death, nonfatal MI,

10、or nonfatal stroke9.311.218.0 (7.3, 27.4)0.002CV death1.81.82.1 (-30.9, 26.8)0.885Nonfatal MI7.19.223.9 (12.7, 33.7) 0.001Nonfatal Stroke0.80.82.1 (-51.3, 36.7)0.922STEMIN=1769N=1765 CV death, nonfatal MI, or nonfatal stroke9.812.220.7 (3.2, 35.1)0.019CV death2.43.326.2 (-9.4, 50.3)0.129Nonfatal MI6

11、.78.825.4 (5.2, 41.2)0.016Nonfatal Stroke1.21.1-9.7 (-104.0, 41.0)0.77TRITONTIMI 38TRITONTIMI 38研究的疗效终点研究的疗效终点Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007; 357: 2001-15.普拉格雷组与氯吡格雷组相比，显著降低心血管死亡、心肌梗死和非致死性脑卒中的复合终点；但心血管死亡率和非致死性卒中两组间无明显差异。CV-1303-Br-0102 有效期至2014年3月 Endpoint普拉格雷普拉格雷氯氯吡格雷吡格雷Hazard ratio (95% CI)

12、P valueN (%)Non CABG-related TIMI Major bleeding146 (2.4)111 (1.8)1.32 (1.03-1.68)0.03Life-threatening85 (1.4)56 (0.9)1.52 (1.08-2.13)0.01Fatala21 (0.4)5 (0.1)4.19 (1.58-11.11)0.002Nonfatal64 (1.1)51 (0.9)1.25 (0.87-1.81)0.23Intracranial19 (0.3)17 (0.3)1.12 (0.58-2.15)0.74Major or Minor TIMI bleedin

13、g303 (5.0)231 (3.8)1.31. (1.11-1.56)0.002Bleeding requiring transfusion244 (4.0)182 (3.0)1.34 (1.11-1.63)0.001CABG-related TIMI Major bleeding24 (13.4)6 (3.2)4.73 (1.90-11.82)0.001Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007; 357: 2001-15.TRITONTIMI 38TRITONTIMI 38研究的安全性终点研究的安全性终点普拉格雷显著增加出血风险CV-1303-Br-010

14、2 有效期至2014年3月 N Engl J Med 2009;361:1045-57PLATOPLATO研究的疗效终点研究的疗效终点替格瑞洛显著降低心血管死亡和心肌梗死的发生率CV-1303-Br-0102 有效期至2014年3月 替格瑞洛大出血风险与氯吡格雷相当PLATO研究的安全性终点NSNSNSNSNS0K-M 评估率评估率 (每年每年%)PLATO 严重严重出血出血12345678910121113TIMI 严重严重出血出血红细胞输注红细胞输注 *PLATO危及生命危及生命/致死性出血致死性出血致死性出血致死性出血11.611.27.97.78.98.95.85.80.30.3替格瑞

15、洛替格瑞洛氯吡格雷氯吡格雷N Engl J Med 2009;361:1045-57CV-1303-Br-0102 有效期至2014年3月 NSTE-ACSSTEMI保守介入保守介入替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷循证医学证据汇总如出如出现现胃胃肠肠道出血可道出血可联联合合PPI， ，但不宜替但不宜替换为氯换为氯吡格雷吡格雷抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识指出：对于阿司匹林导致的消化道溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗，建议阿司匹林联合质子泵抑制剂（PPI）中华内科杂志.2009.48(7):607 香豆素类：华法林 凝血因子间接抑制剂 肝素类 凝血因子直接抑制剂抗凝抗凝药药

16、物的分物的分类类抗凝药物的发展历程单靶点、单靶点、 直接、有效、安全、方便直接、有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1 ratio）依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT40年代华法林进入临床1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑

17、制剂Xa+IIa（1：1 ratio）依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT 1920s，美国中西部家养牛群因食入变质甜苜 蓿而出血，KP Link 从中提取出香豆素 1941年人工合成华法林，作为杀鼠剂上市 1954年华法林被批准用于临床华华法林抗凝机制法林抗凝机制（抑制肝脏合成II、VII、IX、蛋白C、蛋白S）内源性凝血途径 外源性凝血途径XIIaIXaIIaXaXIaVa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白蛋白C/蛋白S华法林Dunn CJ, et al.Drugs.2000(60) 1:203-237华法林有效（

18、当INR 最佳时）口服无肝素诱导血小板减少症风险给药初始阶段一过性高凝倾向，需合用其他速效抗凝药需进行抗凝功能监测起效缓慢药代学不明确，治疗窗狭窄与食物和药物相互作用多出血并发症优点 不足 香豆素类：华法林 凝血因子间接抑制剂 肝素类- 依依赖赖体内的抗凝血体内的抗凝血酶酶， ，间间接起抗凝作用接起抗凝作用- 大多有大多有诱发诱发HIT的的风险风险- 随着分子量的减小，随着分子量的减小，单单一因子靶向性（抗一因子靶向性（抗Xa）增）增强强抗凝抗凝药药物的分物的分类类2002年磺达肝癸钠进入临床1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血

19、酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1 ratio）依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT磺达肝癸钠作用机制与其它肝素比较ACCP7.Chest 2004;126:188-203;WALENGA JM,et al. Turk J Haematol 2002;19:137-150;JEFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceuti

20、cal Design.2008;14:1152-1175比伐芦定比伐芦定比伐芦定为比伐芦定为 20 20 个氨基酸的肽类药物，是凝血酶的直接抑制剂：个氨基酸的肽类药物，是凝血酶的直接抑制剂：能能与游离或血栓中的凝血酶催化位点、外围位点特与游离或血栓中的凝血酶催化位点、外围位点特异性结合异性结合比伐芦定与凝血酶的结合过程是可控可逆的比伐芦定与凝血酶的结合过程是可控可逆的 抗凝抗凝效果可预测效果可预测，而且而且耐受性极佳耐受性极佳比伐芦定血浓度与比伐芦定血浓度与 APTTAPTT、PTPT和和 ACT ACT 正相关，相关正相关，相关系数（系数（r r）分别为）分别为 0.770.77、0.730

21、.73和和 0.80.8（P P0.001) 0.001) 442013 ACCF/AHA STEMI指南进一步指出：无论PCI之前是否使用过肝素，使用比伐芦定都为最优先级别推荐（IB）46低分子肝素通过与抗凝血酶结合低分子肝素通过与抗凝血酶结合使凝血因子使凝血因子XaXa和凝血因子和凝血因子IIaIIa失活而起到抗凝作用失活而起到抗凝作用低分子肝素低分子肝素普通肝素普通肝素使凝血因子使凝血因子IIaIIa失活至少失活至少需要需要1818个糖单位个糖单位, ,抗抗Xa/Xa/抗抗IIaIIa比比=1:1=1:1ATIIIATIIIIIaXaATIIIIIaXa使使XaXa失活的活性更失活的活性

22、更强，而且对凝血因子强，而且对凝血因子IIaIIa的作用较小的作用较小, ,依诺依诺肝素抗肝素抗Xa/Xa/抗抗IIaIIa比比= =3 34:14:1 香豆素香豆素类类： ：华华法林法林 凝血因子凝血因子间间接抑制接抑制剂剂 肝素肝素类类 凝血因子直接抑制凝血因子直接抑制剂剂与凝血因子与凝血因子间间接抑制接抑制剂剂（肝素（肝素类类）相比）相比- - 不不依依赖赖体内的抗凝血体内的抗凝血酶酶- - 无无诱发诱发HITHIT的的风险风险- - 单单一因子一因子靶向性靶向性抗凝活性抗凝活性凝血凝血酶酶直接抑制直接抑制剂剂因子因子XaXa直接抑制直接抑制剂剂2004年口服凝血年口服凝血酶酶抑制抑制剂进剂进入入临临床床1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂II,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖ATXa+IIa（1：1 ratio）依赖ATXa因子抑制因子抑制剂剂纤维纤维蛋白原