制剂处方工艺变更研究及资料要求

1、药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会制剂处方工艺变更研究及资料要求制剂处方工艺变更研究及资料要求苏苏 敏敏第三军医大学药学院第三军医大学药学院 药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会内容内容一、制剂处方工艺变更研究及资料要求二、药品包装材料或容器变更的研究思路三、变更化学药品储存条件与有效期的要求四、药品规格的变更研究思路药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会变更的基本概念变更的基本概念 变更是指

2、对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化，变更是上市后的变化 变更内容涉及产品处方、工艺、质量标准、包装、储存条件、说明书等变化 变更有利于产品的质量控制药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会处方工艺变更的意义和目的处方工艺变更的意义和目的 处方和工艺的再优化 提高药物的质量与稳定性 工艺的简单并更加易于质量控制药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会变更申请的技术分类变更申请的技术分类 i类变更 属于微小变更，

3、对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响 ii类变更 属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响 iii类变更 属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会处方工艺变更的技术要求处方工艺变更的技术要求 已上市化学药品变更研究的技术指导原则 化学药物制剂研究基本技术指导原则 化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物稳定性研究技术指导原则 药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研

4、讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会制剂处方及工艺变更研究总体思路制剂处方及工艺变更研究总体思路（一）制剂处方变更情况 1、变更辅料来源、型号、级别、规格 填充剂乳糖、淀粉来源变更 粘合剂羟丙甲纤维素型号变更 崩解剂羧甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素来源变更药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会变更前提条件变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。 辅料的功能特性一致药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析

5、研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会2、变更辅料种类 用同样功能特性的辅料代替另外一种辅料 植物源性或合成辅料代替动物源性辅料 玉米淀粉代替小麦淀粉 药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 一种型号辅料代替另外同一型号辅料 如定量吸入气雾剂中将cfc变更为hfa，需要对处方、工艺、质量研究、稳定性、容器相容性等进行全面的研究药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会变更的前提条件变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保

6、持一致 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会3、变更辅料用量 颗粒剂中增加或减少蔗糖的用量 增加分散片或颗粒剂中矫味剂 增加片剂中崩解剂的用量 增加片剂润滑剂或助流剂的用量药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会变更的前提条件 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格 药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及

7、案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会处方变更总体研究思路处方变更总体研究思路1、研究工作宜根据以下方面综合进行 变更的具体情况 变更对药品的影响程度 制剂的特性等 药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会2、研究工作中重点关注 辅料的性质 变更涉及的辅料是否为影响药物溶出行为、释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度的“关键性”辅料。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度 药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 制剂的特性 对于不同特性制剂，处方中已

8、有药用要求的辅料变更可能对质量、疗效和安全性造成的影响是不同的 对口服固体制剂为例，缓释/控释等特殊释放制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，这些制剂处方中辅料变更对产品的影响可能较普通制剂大，需考虑进行全面的研究工作药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会制剂生产工艺变更总体研究思路制剂生产工艺变更总体研究思路 制剂生产工艺变更制剂生产工艺变更 变更制剂生产设备 变更制剂生产工艺 变更制剂生产过程质量控制方法及限度 生产工艺的变更通常与处方变更紧密关联药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要

9、求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会1 1、生产工艺和过程变更、生产工艺和过程变更增加生产过程质量控制方法或严格控制限度片剂、胶囊、栓剂印记变更普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂的形状、尺寸变更 “i 类变更”药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 前提条件前提条件 药品生产工艺没有改变。 除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格 药物的溶出或释放行为没有变化 药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会研究验证工作 说明变更的原因及具体变更情况

10、（生产设备，生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。 对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂外观 对至少一批样品变更前后药物溶出释放行为进行比较研究药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会2 2、生产设备变更、生产设备变更 无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备 非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备替代另一种设备 改变半固体制剂生产中混合设备类型“ii“ii类变更类变更”药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例

11、分析研讨会 前提条件l 药品生产工艺没有根本性改变 l 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致 l 变更后药品质量没有变化或更加严格药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会研究验证工作1） 说明变更的原因及具体变更情况。2） 对变更后生产工艺和设备进行验证研究。对于无菌制剂，工艺验证研究还包括对无菌生产、灭菌过程的验证研究。 3） 对变更前后样品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致4） 样品检验 5） 对至少1-3批样

12、品进行3-6个月加速试验及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较 药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会生产过程变更（生产过程变更（iiii类变更）类变更） 具体变更情况口服固体制剂 物料混合过程的混合时间及速度等变更半固体制剂 混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速度等生产过程的变更、水相与油相混合过程的变更无菌制剂 （1）取消生产中间过程的滤过环节， 只采用最终灭菌处理 （2）变更无菌生产过程的滤过参数 （包括流速、压力、时间、或体积，但滤 过材料或孔径不变）等 前提条件和验证研究工作 同生产设备ii类变更药剂学教研室药

13、剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 对于变更生产设备，导致对于缓释或控释片剂、胶囊的形状、尺寸发生变更，这类变更属于ii类变更 变更的前提条件 变更前后药物溶出释放行为一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致 除药品外形外，变更后的药品质量没有变化或更加严格药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 研究验证工作 说明变更的原因及具体变更情况，详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况 对变更前后样品进行比较研究 对连续生产的三批样品按照现行质量标准进行检验，标

14、准修订仅限于制剂的外观药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会2 2、生产工艺变更（、生产工艺变更（iiiiii类变更）类变更） 具体变更情况 药品生产过程或生产工艺发生重大变化的 口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒，或相反；方法从烘箱干燥变为流化床干燥，或相反 可能影响制剂控释或缓释特性的变更 可能影响制剂（如吸入剂、喷雾剂）体内吸收的变更，或影响制剂其他特性（如药物粒度）的变更药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 研究验证工作 1）说明药品生产变更的原因及详

15、细变更情况。进行详细的工艺研究证明工艺变更的合理性，详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况 2）对变更后生产工艺进行验证 无菌制剂注意对无菌生产、灭菌过程进行验证。 3）根据药品生产变更的具体情况、剂型特性和药物性质，对变更前后药品进行比较性研究，重点证明生产工艺变更并未引起药品溶出/释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会4）对三批样品按现行质量标准进行检验 5）对变更后至少1-3批样品进行3-6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。注

16、意考察杂质的毒性6）对于治疗窗窄的药物或水难溶性药物的普通口服固体制剂和缓释/控释制剂，此类变更对药品质量、安全性、有效性均可能产生较显著的影响，一般需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会3 3、变更的风险认识、变更的风险认识 处方或工艺的变更可能带来的风险 对于缓释制剂，变更阻滞剂的种类和用量，可能导致药物释放行为的变化，进而影响疗效的变化 对于生产工艺的变化，如将湿法制粒变更为粉末直接压片工艺，对产品质量以及疗效均产生影响药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨

17、会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 湿法制粒v 高速搅拌制粒：干粉的混合 粘合剂加入 制备软材 挤压过筛 干燥（箱式或流化床干燥） 整粒 干燥后的颗粒与崩解剂，润滑剂等辅料混合均匀 压片v 流化床制粒：流化床内干粉的混合 粘合剂的加入 流化造粒 流化床内的气流干燥干燥后的颗粒与崩解剂，润滑剂等辅料混合均匀 压片药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 直接压片 药物与辅料混合均匀，加入崩解剂、润滑剂等辅料，压片得到 处方和生产工艺的重大变更，需要进行详细的处方筛选、工艺研究验证、质量研究、稳定性研究和相应的临床研究药剂学教

18、研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会4 4、变更过程中口服制剂生物利用度、变更过程中口服制剂生物利用度 基本原则：处方与工艺的变更一般需要进行相应的临床研究（生物等效性）药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 普通口服固体制剂 原料药属于高溶解性，低通透性 体内吸收主要限速步骤 药物渗透过程 药物溶出过程 溶出比较试验 首选标准中溶出度检查条件 标准中未收载产品申请上市时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析

19、研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会原料药属于低溶解性，高通透性的 体内吸收主要限速步骤 药物溶出过程 溶出比较试验 不同ph介质进行溶出比较 可选择水、0.1m盐酸溶液及ph4.5-7.5缓冲液 胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液 一般不使用含有机溶剂的介质 有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂 原料药和处方中辅料属于ph非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行 药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 缓释、控释制剂 标准中规定的释放度检查方法 至少三种不同介质（水、0.1m 盐酸溶液、

20、ph4.5或ph6.8的缓冲液） 有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂。 肠溶制剂 标准中规定的释放度检查方法 0.1m盐酸溶液（2h）ph4.5至7.5缓冲液 除标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药物释放情况 如，转篮法.转速可选择50、100、150r/min药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 相似因子f2的计算 f2=50log1+（1/n）t=1n（rt-tt）2-0.5100 n:取样时间点（n3） rt:变更前制剂药物溶出/释放平均百分数 tt:变更后制剂药物溶出/释放平均百分数 当f2值在

21、50-100范围，可以认为两条溶出/释放曲线相似药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 免除生物等效性试验的条件（fda基本要求） 快速溶出 保证体内溶出不会成为吸收的限速步骤 高溶解性- 保证药物的溶解性不会限制药物溶出,进而影响体内药物吸收 高渗透性 保证药物在一定的转运时间内在小肠内可以被完全吸收药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会三、相关变更的技术要求以及资料要求三、相关变更的技术要求以及资料要求 片剂的处方和工艺变更 片剂的处方变更主要包括： 崩解剂用

22、量的变化：淀粉6%(w/w),其他为2%(w/w) 润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙0.5%(w/w),其他2%(w/w) 片剂填充剂：10%(w/w) 粘合剂用量变化：制粒溶液组成不变，用量变更10%(w/w)药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 验证和技术资料要求 说明变更具体情况，对新处方进行相应研究，包括处方的筛选优化，辅料与主药可能的相互作用 处方变更可能引起的制备工艺的变化，过程控制参数的调整，主要中间体的质量控制的变化 在质量研究中，对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有

23、关的重要理化参数或指标保持一致药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性析杂质的毒性 需要进行处方变更前后产品的加速和长期留样对比稳需要进行处方变更前后产品的加速和长期留样对比稳定性实验，以说明处方变更后对产品的稳定性的影响稳定性实验，以说明处方变更后对产品的稳定性的影响稳定性定性药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 口服固体制剂工艺变更 粉碎工艺的变化 混合工

24、艺的变化 制粒工艺的变更 压片工艺的变化 包衣工艺的变化 药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 对于口服固体制剂的工艺变化 首先应说明工艺变更的理由，阐述工艺变更前后对产品质量造成可能的影响 证明工艺变化对制剂中间体的质量要求（原辅料的粒度、颗粒流动性）、片剂溶出度、有关杂质的变化、产品质量重现性等的影响药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 在工艺研究中需要证明新工艺对产品质量的影响，证明变更工艺后对产品的质量不会降低（对于片剂，其溶出度、有关物质、含量均匀性

25、等） 在工艺验证中，应针对变更工艺的具体情况，提供工艺优化参数、过程控制参数药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 在质量研究中，对变更前后的产品进行质量对比研究，重点考察溶出释放度，有关物质，含量等的变化情况 在稳定性实验中，对变更前后的产品进行对比研究，实验数据证明，工艺的变更不影响产品的稳定性药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会注射剂处方工艺变更的技术要求注射剂处方工艺变更研究的目的-用研究和验证结果说明拟进行的处方工艺变更对产 品的质量、无菌保证水平、安

26、全性和有效性不产生 负面的影响 分析评估拟进行的处方工艺的变更可能对产品质量、无菌保证水平、安全性和有效性产生的影响药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 针对这种变更（包括关联变更）可能产生的影响进行相应 的研究和验证-对产品质量的影响 -变更前后质量对比研究（内容、方法、针对性）-对无菌保证水平的影响 -比较无菌保证水平并进行无菌工艺验证-对产品安全性、有效性的影响 -进行局部安全性研究、进行临床研究药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会全面评估处方工艺变更对

27、产品质量、无菌保证水平、安全性和有效性可能产生的影响，并针对这种变更可能产生的影响进行研究与验证，确保变更后产品的质量、无菌保证水平、安全性和有效性不降低将针对变更进行的相关研究过程及结果（结论）作为申报资料进行申报药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会注射剂处方变更研究的技术要求注射剂处方变更研究的技术要求处方变更包括：变更辅料种类变更辅料用量变更辅料来源、型号或级别变更原料药来源药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会（一）辅料种类变更注射剂中的辅料可分为以下几

28、类：渗透压调节剂、ph值调节剂、增溶剂、助溶剂、支架剂抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等变更辅料种类包括：增加、替换或删除处方中一种或几种辅料 辅料种类的变更对药物质量、安全性和有效性通常会产生较大的影响，需要进行较为全面的研究工作药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会辅料选用的原则：（1）应采用符合注射用要求的辅料（2）在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应尽可能少（3）应尽可能采用常用的注射用辅料 使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货

29、协议等，有批准文号的还应提供批准文号，或进口注册证药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准的辅料： 可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准 应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据；必要时还应进行相关的安全性试验研究 新辅料、首次用于注射途径的辅料： 应按相关要求同时进行辅料注册，提供相应的试验和/或文献资料，以保证该辅料使用的安全性药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会辅料用量变更包括处方中

30、一种或几种辅料的用量增加或减少 如辅料用量增加，应关注用量是否在合理的用量范围 一般可结合已有制剂的人体用量情况进行判断，如超出常用范围，则应评估对产品安全性的影响 如辅料用量减少，则应关注其对产品质量、特别是产品的有效期等的影响药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会辅料用量增加和减少均可能影响药品的质量或安全性（吸收的影响）需要进行较为全面的研究工作，证明变更后的产品质量和安全有效性不低于原批准的要求药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会辅料来源、型号或级别变更

31、辅料来源的变更是指变更辅料的生产商 注射剂中所用辅料种类复杂，结构差别和质控差别较大，不同生产商的辅料的生产工艺、设备、质控方法、环境均可能不同，辅料质量可能存在差别 评估因生产商的不同是否导致辅料的型号、结构、纯度等质量的变化药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会不同型号、级别的注射剂辅料会有不同的理化性质，与此相对应的可能具有不同的质量和安全性辅料来源、型号或级别的变更仍可能需要进行全面的质量控制、安全性或有效性研究药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会原料药

32、来源变更首先应符合注射要求(注射用/非注射用) 不同生产商生产同一原料药的生产工艺、生产环境（温度和湿度）、生产设备、技术人员情况等可能不同，会对原料药的质量产生影响 一般要进行比较全面的质量控制验证工作，更要关注研究的针对性药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会注射剂处方变更可能涉及到多个变更，也可能存在由一个变更导致的关联变更企业要深入分析变更的程度，进行相应的研究工作，全面评估处方变更对药品质量的影响，评估对产品安全有效性的影响药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分

33、析研讨会注射剂工艺变更研究的技术要求注射剂工艺变更研究的技术要求 注射剂生产工艺一般包括：配制（浓配法、稀配法）、溶解、混合、除热原、滤过、灌装、灭菌或冻干等步骤注射剂生产工艺发生变更后，需根据生产工艺的变更是否涉及药品生产的关键环节或重要参数，评估变更对产品质量的影响，评估对产品安全有效性的影响药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会注射剂生产工艺变更一般包括：v变更生产设备v药品生产过程变更药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会变更生产设备变更生产设备1简单的设

34、备变更 如运送辅料的非自动或非机械性设备变更为自动或机械性设备2复杂的设备变更如：（1）不同操作原理的灭菌设备替代原灭菌设备 （2）在原无菌生产线中增加可以接触到无菌中间体溶液的新设备 （3）变更除菌过滤器的滤材种类或孔径 （4）使用不同容量的冻干设备替代原冻干设备，或增加不同容量的冻干设备，新的冻干设备与原冻干设备的操作参数和总生产时间不同等药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 上述第（1）（4）项涉及到无菌操作步骤，可能导致无菌保证水平的变化，需要进行相关研究，以保证生产设备的变更不影响产品的无菌质量要求，需进行验证的工作还包括对质量、稳定性、安全性等方面的影响药剂学教研室药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会药品生产过程变更药品生产过程变更1药品生产过程或生产工艺发生了重大变化如：（1）变更灭菌工艺 -除菌过滤改为最终灭菌 -残存概率改为过度杀灭 -冻干工艺改为无菌分装 （2）除菌工艺过程的变更 -增加除菌过滤步骤 -变更滤过参数（如流速、压力、时间