关于新型口服抗凝药这篇文章全说清楚了

1、关于新型口服抗凝药，这篇文章全说清楚了！本文将对 NOACs 的适用范围、抗凝效果的评估、拮抗 剂的作用机理等 3 个方面进行归纳总结，值得收藏！作者丨 一条锦鲤来源丨医学界心血管频道非维生素 K 拮抗的口服 抗凝药（ NOACs ）包括直接抑制 II 因子的达比加群和抑制 Xa 的沙班（ -Xaban ）类药物（如利伐沙班） 。尽管在现阶段 的临床研究中 NOACs 还在没有拮抗剂的状态下 “裸奔”，使 用 NOACs 发生大出血的风险也并不大于使用维生素K 拮抗剂（ VKAs ，华法林），但当使用 NOACs 的患者出现了危及 生命的出血或者需要行急诊手术时，能迅速逆转抗凝作用的 NOAC

2、s 的则更能保证患者的生命安全。 1NOACs 的使用指征 目前 NOACs 用于非瓣膜性房颤 /房扑下的卒中预防、静脉血 栓治疗、 髋 /膝关节置换术后静脉血栓的预防、 全身情况较差 病人的静脉血栓预防等 4 种情况。图 1： NOACs 适应证 NOACs 有 3 个固有属性与严重出血或施行急诊手术相关： 起效快： NOACs 的抗凝峰值在口服药物后 1-3 小时，因此发 生出血或施行急诊手术时间与末次服用的时间间隔非常重 要。半衰期短：与华法林相比， NOACs 药物半衰期更短 （分 别为 36-42 小时以及 10-14 小时），在不使用拮抗剂情况下， 针对服用 NOACs 后出现出血

3、的支持治疗时间要短于华法 林。手术方面，在服用 NOACs 后 8-12 小时即可进行急诊手术。经肾排泄：所有 NOACs 的排泄都在一定程度上依赖肾 脏，评估肾清除率对于大出血及需要行急诊手术的患者尤为 重要，有效循环血量减少以及手术打击都可能造成急性肾损 伤，此时 NOACs 的清除率会相应下降。因此，当我们在处 理使用 NOACs 发生出血或需要实施急诊手术的患者时，需 要格外注意：确定使用的具体药物、剂量以及该患者存在 的需要抗凝治疗的适应证；确定距离上一次服药的时间； 评估出血的严重性或急诊手术的紧迫性；计算肌酐清除 率以评估肾功能。 2NOACs 抗凝效果的评估使用 NOACs 时

4、 不常规监测凝血功能，然而评估凝血功能在一定程度上可以 反映发生严重出血的风险，帮助确定急诊手术施行时机、确 定发生急性肾损伤患者血液中 NOACs 的累积量。图 2：现 阶段评估 NOACs 抗凝效果的试验汇总达比加群低剂量使用 时以浓度依赖性延长部分凝血活酶时间（aPTT），血药浓度增加到一定水平后 aPTT 则进入平台，且结果的敏感性与试 剂盒选择有关。相比之下，凝血酶时间（ TT）对于达比加群 的定性更有意义，在仅有少量达比加群存在时， TT 也有显 著的延长。同时，稀释的PT、蛇静脉酶凝结显色分析可以实 现达比加群定量试验，两种试验都可以在血药浓度 050 ng/ml 范围内准确测定

5、出达比加群浓度。有研究表明使用旋 转弹性测量法进行的粘弹性试验与血中达比加群水平也有 相关性， 或成另一潜在的定量试验方法。 沙班类药物对于 TT影响要远大于aPTT,与达比加群相同，沙班类药物对于TT延长的程度也与试剂盒的选择相关，且每种药物对于 PT 延 长的程度不同， 其中以阿哌沙班最弱而利伐沙班最强。 因而， TT 只能定性检测利伐沙班，而对其他的沙班类药物无显著 意义。沙班类药物的血药浓度与抗凝效能的关系可以用特异 性药物标定的抗 Xa 因子试验量化（比如低分子肝素） ，但目 前还没有广泛应用于临床。 3 特异性拮抗剂及作用机理目前， 有 3 种 NOAC 的拮抗剂处于研发状态， 分

6、别是： 已经在多 国上市的达比加群的特异性拮抗剂idarucizumab :在药监局审核中的抗 Xa （沙班类药物）的拮抗剂 Andexanet : 仍处于 III 期评估但声称能拮抗所有 NOACs 的 ciraparantag。 鉴于抗 Xa 拮抗剂尚未上市，凝血酶原复合物现在还用于处 理使用沙班类药物并出现致命出血病人的抢救。图3：拮抗剂的特异性作用机理详见下图 Idarucizumab 是达比加群的人 源单克隆抗体，其对达比加群的亲和力是凝血酶的350 倍，在肾功能正常人群中的半衰期约为 45 分钟。在包含 18-80 岁肾功能正常或轻微受损志愿者的 II 期临床研究中， idaruc

7、izumab 可以清除血中的达比加群并迅速逆转达比加群 的抗凝作用。现 idarucizumab 已投入多国市场。 Andexanet 是一种重组的 Xa 因子，丙氨酸替代了 Xa 因子原本的丝氨酸 活性位点以消除其催化活性，敲除的y -羧基谷氨酸膜结合功能区可以防止其参与凝血酶原酶复合物的形成。 Andexanet和 Xa 因子与沙班类药物的亲和力相似。同时 Andexanet 也可以逆转低分子肝素和普通肝素的抗凝作用。因 Andexanet 与 Xa 相似度高，还可以竞争性与组织因子通路抑制物 （TFPI ）结合，形成没有生物学作用的复合物，从而降低血 液中 TFPI 活性。没有 TFPI

8、 调节 VIIa- 组织因子复合物，凝 血酶原片段 1.2，凝血酶 -抗凝血酶复合物， D-D 二聚体会有 一过性的上升，因沙班类药物与 TFPI 竞争性与 Andexanet 结合，上述一过性升高的程度会减轻。据报道， Ciraparantag（PER977; Perosphere）是一种分子量小的带正电 荷颗粒，可以以氢键和电荷间作用的方式与所有的 NOACs 以及肝素结合。同时可以与钙离子螯合剂结合，比如枸橼酸 钠。其逆转抗凝作用仅可通过测定全血凝血时间实现，这一 检测需要即时微流体装置支持。Perosphere已经研发出相应的装置，但尚未通过监管部门审核。其他的逆转抗凝策略： 凝血酶原

9、复合物（PCC）是最常用的促凝剂，离体和体内实 验均证明其对于 NOACs 的抗凝效果有逆转作用。多项研究 表明包含 3 或 4种因子的 PCC 可以在一定程度内缩短 PT 至 正常或接近正常水平。有限的临床数据提示，对于使用沙班 类药物发生严重出血的病人， 可以使用包含 4 种因子的 PCC 以 25-50 IU/kg 的剂量逆转出血。在 PCC 无效的情况下，推 荐使用 factor eight inhibitor bypassing activity （ FEIBA ）和重 组凝血因子 VIIa （ rFVIIa ）。 FEIBA 是一种包含 II 、IX 、X、 激活的VII因子以及C

10、、S蛋白和TFPI的凝血酶原复合物； rFVIIa 是一种可以与组织因子在受损血管位置结合并诱导凝 血酶生成的重组 VII 因子。两种制剂在血友病和对 VIII 、 IX 因子有自身抗体的患者中均已被批准使用，同时超适应症可 也用在 NOACs 导致的威胁生命出血情况下。 4 解决方案多 数发生抗凝剂相关出血的病人都可以采用支持治疗方法，如 扩容、必要时输注浓缩红细胞、暂时停用抗凝药物等。实验 室检查应该包括血常规、 PT、aPTT、肌酐、肌酐清除率，在 条件允许情况下可加测 NOAC 药物浓度， 医生需要考虑末剂 使用时间是否在过去的 24 小时内。末次使用 NOACs 时间非 常重要，因为

11、拮抗剂很少会用于肾功能健或会轻度受损且末 次时间 >24 小时的患者中。末次使用在 2-4 小时内且过量使 用抗凝剂的患者可应用活性炭处理，以减少药物吸收并降低 血药浓度。除此之外，联合用药也会影响治疗，如长期使用 氯吡格雷、普拉格雷等抗血小板药物的病人需要同时输注血 小板。图 4：根据患者出血量的不同可以采取不同的临床策 略必须紧急应用拮抗剂指征包括：当病人出血伴有血流动 力学不稳定或重要部位（如颅内、眼内、心包）出血时； 当病人需要施行不能推迟的急诊手术时。当得到凝血相关检 查结果后应立即使用拮抗剂，以免延误病情。图 5：其他应 用 NOAC 拮抗剂的指征见下表在使用达比加群的患者中

12、， 急 诊手术可在使用 idarucizumab 后即刻进行。拮抗剂能效可以通过 aPTT 评估，条件允许下可以采用稀释的凝血酶时间蛇 静脉酶凝结显色分析定量评估。若患者用药后再发生出血， 可以加顿 idarucizumab ；若实验室检查提示达比加群浓度仍 较高，可考虑 idarucizumab 加顿。使用达比加群并伴随急性 肾损伤的患者可以考虑采用透析。 但因 apixaban， edoxaban 和 rivaroxaban 的蛋白结合性， 透析法并不适用。 氨甲环酸是 一种抗纤溶药物， 可以抑制血凝块溶解， 被广泛应用于创伤、 心脏大手术以及骨科手术后。现阶段尚无氨甲环酸可用于 NOAC

13、s 相关出血的证据，但低剂量使用时，其副反应较少。 一旦出现抗凝药物相关性大出血，医生则需要重新评估患者 的抗凝治疗。有证据显示再评估可以减少中风的发生和再次 发生大出血的死亡率，且重新开始抗凝的时机应根据病人发 生再出血的风险而个体化确定。多数发生胃肠出血的患者常 在出血后的 1-2 周继续抗凝治疗，发生颅内出血的患者在出 血后的 3-4 周继续抗凝治疗。 5 总 结 NOACs 因不需监控凝 血功能且可以固定剂量服药，在便利性上胜于以华法林为代 表的 VKAs 。在中风、房颤微小血栓生成、以及深静脉血栓 预防方面都不逊色于 VKAs ，且颅内出血风险要低于 VKAs ， 但发生严重出血的可能性依然存在。在使用 NOACs 的患者 发生严重出血或者需要施行急诊手术时， idarucizumab 和 andexanet 分别可以迅速逆转达比加群和沙班类药物的抗凝 作用。在andexanet正式通过