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1、医疗保健产品生产和检测用隔离系统的设计和验证PDA 技术报告34号2001年9/10月 1.0 引言1.1 前言近年来，隔离技术迅速出现，作为一种可供选择的人造环境广泛应用于多种医疗保健产品的生产和检测。隔离系统的性能特征使其可以很理想的用于无菌产品的制备，以及活性物质的隔离。其它的应用还有临床准备、无菌散装药品/生物制剂、无菌细胞毒素物质的制备，以及无菌检测。该技术目前没有权威的应用和验证指导，而且关于“隔离系统”和“阻隔器”的概念严重混淆，这是PDA发布此文件的根本动机。本文件是由美国PDA、日本PDA、A3P、注射药物协会、和德国代表组成的国际委员会制定的。本文件可用作指导原则；并不作为

2、强制或暗示的标准。1.2 范围本技术报告给出了在医疗保健产品制造工业的生产、开发、检测中广泛应用隔离技术的基本要求。本技术报告不仅包括产品的无菌保证，也包括了危险物料的隔离。术语表（附录A）是本技术报告的一个重要组成部分。医疗保健行业目前没有一整套关于隔离技术的定义。委员会认为，为了阐述有用的技术信息， 我们必须保证读者在应用该技术报告时没有概念的混淆。委员会也承认在世界的一些地区，在临床制药设备中经过处理的环境条件都叫做“隔离系统”，这些装置与本文定义的隔离系统有着共同的基本特征，然而，它们与现在医疗保健工业中使用的、用于无菌产品的生产和检测的隔离系统有着显著区别。本技术报告不适用于不符合本

3、文规定和解释的基本标准的设备。1.3 关键定义建立清晰的划分标准来区分是否是隔离系统对于理解本文至关重要。PDA建议以下关于隔离系统的定义应被全世界医疗保健行业采纳：隔离系统是密封的或者有微生物过滤系统（高效过滤系统HEPA）提供空气并且可以自净化（1）。当密闭时，仅使用已净化过的内部表面或使用快速传递通道进行物料传递。当打开时，仅允许物料通过特定的并已经过设计和验证的开口进行进出传递，以排出污染的传递。它可被用于无菌操作时隔离活性混合物的或者同时用于灭菌处理和隔离。与上面定义的“隔离系统”对照，PDA建议给“barrier systems阻隔系统”如下定义： 阻隔系统是指一个开放的系统，能够

4、与周围环境置换污染物，并且不能达到隔离系统可能达到的自净能力。隔离系统，无论是以密闭或是开放的方式操作，都有着超越阻隔系统的优点：隔离系统能够用可重现的且经过验证的方法自净，能够阻止空气进入时从周围环境带入污染，并且能够防止人员污染进入隔离系统。相反，阻隔系统是一个开放环境，能够与周围环境交换未经过滤的空气，只能靠人工消毒，而且是与穿工作服的人直接接触。1.4 目的医疗保健产品生产领域使用隔离系统在近十五年来已越来越多。事实上，隔离系统如今已清晰的代表着医疗保健产品生产技术的快速进步。尽管这种工业的快速成长令人欣慰，但很少有技术指导标准来指导该领域的工作者。通常认为，在“隔离器时代”开始之初，

5、隔离系统可能被认为与小的洁净室没什么区别。但经验告诉科学家和工程人员，隔离系统的功能要求事实上与传统意义的可容纳人进入的洁净室相比有着显著区别。虽然传统意义的洁净室与隔离系统有着许多共同之处，但还有许多重要的区别，本文主要来讨论这些不同。2.0 隔离系统的类型2.1 密闭隔离系统2.2 密闭操作的隔离系统并不与临近环境进行未过滤空气和污染物的交换。它能够在人员不直接接触关键区域的条件下操作，这种内外环境的隔离能力是其它技术所无法达到的。由于其有效隔离的性能，密闭隔离系统很理想的适合于无菌产品和/或毒性物质的制备。有两种类型的密闭隔离系统：用于无菌产品和用于有污染产品。用于无菌产品的密闭隔离器目

6、的是防止外界污染进入隔离系统的内部关键部位。用于有污染产品的隔离系统的目的是防止在内部处理的毒性物质逸出到人员所处的外界环境。2.1.1 应用于无菌操作的密闭隔离系统 这种类型的隔离系统一般都在正压下操作，且在使用前要用经过验证的净化程序处理。用于无菌材料处理的隔离系统遵循以下原则： ·不能与周围环境交换空气，除非空气经过高效除菌过滤系统过滤；·必须经过可重现的且经过证明的净化方法净化。·所有的在密闭隔离系统中进行的工作或物料处理，必须远程完成；人员或者人的身体某一部分在整个操作过程中不得直接进入隔离系统。·所有进入隔离系统的物料必须经过净化或灭菌，并且

7、要通过净化和灭菌系统或快速传递通道进入。2.1.2 用于污染物的密闭隔离系统 这种类型的隔离系统一般都在负压下操作，且在打开前要清理所有存在潜在危险的物料。用于污染物处理的隔离系统遵循以下原则： · 不能与周围环境交换空气，除非空气经过能够阻截所处理物料的过滤系统过滤；·所有的在密闭隔离系统中进行的工作或物料处理，必须远程完成；人员或者人的身体某一部分在整个操作过程中不得直接进入隔离系统。·所有隔离系统内的物料必须经过能阻止危险物料逸出的方式清理或阻隔。·必须经过可重现的且经过证明的清洁方法清洁。2.1.3 用于无菌且有污染的密闭隔离系统这种类型的隔离系

8、统要同时遵循以上2.1.1和2.1.2的要求。这种类型的隔离系统一般都在正压下操作，但要有附加的安全措施比如负压气闸等。也要考虑增加另外的人员防护装备。2.2 开放式隔离系统开放式隔离系统不同于密闭隔离系统，其设计允许在操作过程中进行连续或半连续的物料进出，同时维持内部环境的保护状态。开放式隔离系统并不与临近环境进行未过滤空气和污染物的交叉。开放式隔离系统在密闭时进行灭菌净化，而在生产中打开。开放式隔离系统通常用于药品成品的除菌过滤。2.2.1 用于无菌操作的开放式隔离系统除了在生产过程中时打开状态以外，开放式隔离系统满足上面所提到的密闭隔离系统的同样一般原则。此外，还要有一系列的设计以确保在

9、阻止外界污染进入的前提下成功地进行容器中的物料进出转运。2.2.2 用于无菌且有污染的开放式隔离系统 这类隔离系统与同时具备开放隔离系统（参见2.2.1），和阻隔式隔离系统的基本特征（参见2.1.1）。对于这类系统，通常要一并设计一个清洁程序，以保证在移出隔离系统前，把密闭容器外部的所有毒性污染物去除。其设计通常也要防止空气的进入以保证内部环境的无菌状态。 下面的图表提供了关于隔离系统、阻隔系统以及洁净室的概况，描述了它们的操作特性和应用。需注意在图标边缘的系统本质上是等同的并且能担负对物料和人员的最低保护。3.0 隔离系统的设计及其一般结构 隔离系统可以用满足其功能要求的任何合适材料来制造，

10、且材料本身要足够的结实以防止产生影响隔离系统完整性的刺破和损害。总的来说，隔离系统根据其整体结构分为“硬舱体”和“软舱体”两种。用于隔离污染物的隔离系统一般采用硬舱体结构，以便于承受更强烈的表面清洁操作。3.1 结构材料3.1.1 聚氯乙烯（PVC） PVC薄膜是目前最常见的构建软舱体的材料。软舱体隔离系统已成功应用于无菌检测和生产。PVC隔离系统舱体通常用外部金属（通常为不锈钢）框架支撑。PVC材料要足够的厚以防止刺破。PVC隔离系统可能会因为暴露于紫外线或诸如溶剂类的化学物质而破坏。PVC材料通常较难发生反应，所以能够反复暴露于隔离系统或内容物通常所用的消毒/清洁剂。如果到达很好的清洁要求

11、，光滑的壁面和底板连接和密封就十分必要。当需要有较高清洁要求时，可以考虑使用带有斜度的光滑不锈钢底板。3.1.2 不绣钢 不锈钢材料通常可同时用作硬舱体隔离器和软舱体隔离器的底板。不锈钢也同时是硬舱体隔离器的常用壁面和顶部材料。300系列不锈钢较常被使用，通常为304或316不锈钢。考虑焊接因素，或者期望延长暴露于卤盐或其它腐蚀性物质的时间，一般考虑使用低碳钢（304L,316L）。对于高清洁要求的应用，表面处理至关重要。对于大多数无菌操作的应用，一般的“抛光”处理就可以了；但对于高清洁要求，就要考虑进行高标准的抛光处理，包括电子抛光（RA 5-7 微米）。3.1.3 透明材料 许多隔离系统都

12、有硬质的窗口，可用于轻松的观察隔离系统内部的过程。这些窗口的最常用材料是聚碳酸酯(例如莱克桑)、丙烯酸塑料或调节玻璃。在应用窗口时要格外重视窗口与隔离系统框架的安装。窗口的安装或构建可以时永久性的也可以时半永久性的固定于适当位置，或者可以设计成很容易打开的形式，以便于系统的维护或更换。窗口的可清洁性和密封性要重点考虑，并且垫圈材料要充分考虑其与清洁剂以及消毒/灭菌化学物质的兼容性。 窗口必须提供不失真的隔离器内部视野，并且要提供合适的光线以保证安全有效的工作条件。最好把光源安装在隔离器外部，以避免其暴露于清洁和消毒剂。 许多成功的小型硬舱体隔离系统的设计采用塑料舱体，通常为丙烯酸，并用胶粘合。

13、在这种设计中，隔离系统的构建完全没有框架结构。这种结构的对于大型的有复杂空气处理要求的隔离系统不大可能实现，然而对于小型系统和阻隔应用非常有用。无框架的设计有着内部操作高度可见的优点，并且相对造价低廉。3.1.4 其它材料 任何结实、易清洁、能耐受清洁剂和消毒剂的材料都可以被用于构建隔离系统。隔离系统装配有手套、半身服、门垫圈、滤器垫圈及其它构件，所有这些材料都应与隔离系统中内要处理的和/或清洁和灭菌使用的物质相兼容。所使用的材料要满足以下功能要求：·与生产用物料、灭菌和清洁剂的化学兼容性·结构的完整性·可清洁（达到要求的程度）3.2 操作分界面隔离系统的设计是要

14、阻止密闭工作环境和人员所处的周围环境的污染交叉。因此，隔离系统内的物料操作必须通过手套、工作服或者自动操作设备完成。因此，执行隔离分界功能的装置的设计，无论对于将这些设备整合入隔离系统，还是对于避免可能对产品质量带来影响的风险以及操作者安全都至关重要。以下指导原则应在设计时考虑： ·隔离系统操作中尽可能使用自动操作以减少人员操作面，包括清洁。 ·若人员操作面不可避免，要经过人体工程学的系统评估并仔细执行。 ·设备的设计和定位要使问题处理和例行的维护保养能够不破坏隔离系统内部环境，必要时连为一体。3.2.1 手套/套袖最常见的执行隔离系统内部操作的装置是手套/套袖装

15、置。隔离系统内的手套/套袖装置分为两大类：·单件类型：手套和套袖是一个不可拆分的整体。该类型有多种长度以适用于部分或全部胳膊长度范围的操作。·两件类型：手套和套袖相对独立，通过一些密封系统实现连接。与单件型一样，两件型也有许多长度规格。最重要的是，两件型能够实现相对简单的手套更换。一些隔离系统生产者表示两件型手套的更换可能能够实现不对隔离系统内部环境造成威胁。然而，在无菌生产操作过程中更换手套必须慎重考虑。手套的材料通常要兼顾触感要求和抗撕扯、穿孔的牢固性要求。设计者要考虑所要使用手套进行的工作的类型以及在操作过程中使用手套的频率。通常所用的手套材料包括氯丁（二烯）橡胶和海

16、帕伦。一些使用者通常选用双层手套的形式以降低撕破或泄漏对隔离器内部环境造成的威胁。在这种情况下，通常是采用在隔离系统手套的外面或里面增加无菌乳胶手套。无菌乳胶手套的更换可以作为操作条件的保证。另外一个在选择手套材质必须考虑的因素是化学耐受性。手套能否对灭菌剂、清洁剂和所操作物料有足够的耐受性至关重要。在手套的外面或里面增加额外的一层保护可增加关键操作时对于工作者的保护。外层手套可能很难与隔离器永久安装的手套相匹配，并且会减少触感，使得精细操作困难增加。但其可以起到比较好的保护作用。外层手套必要时可以通过额外放在隔离器内部的手套进行更换。内层手套更容易与操作者的手相匹配且不影响操作，但由于其胳膊

17、仍然暴露于隔离器手套，安全性要低一些。可以通过仔细选择手套的材料来减少手套带来的影响。手套接触生产和清洁操作时的物料的种类和接触量影响手套的寿命。许多溶剂（包括所有的灭菌剂）及其挥发气能够对手套造成化学侵袭。手套应该在其失去完整性之前定期更换。手套应该在其使用前和使用中经常检验。如果可能的话，应该使用工具代替手工来接触污染物、设备和表面。总的来说，尽可能要避免人的操作。3.2.2 全身服和半身服 一些隔离系统的安装要求使用全身服或半身服，以增加在隔离器内部比只安装手套/套袖形式更大的操作范围和移动空间。最常见的是在水平或低角度平台上安装半身服，并与隔离系统连为整体。半身服覆盖操作者的躯干，头上

18、戴一个头盔，装有不影响视线的透明面罩。半身服有足够的材料柔性，能满足操作者180°转动，或通过腰部活动实现一边到另一边的更大范围的活动，并且有足够的向前活动的空间，可以使操作者在隔离器内够到大约一米的距离。半身服通常配备同样类型的手套，同前面章节描述两件型的手套/套袖。前面说描述的选择手套的注意事项在这里同样适用。半身服通常是双层结构，这样经过调节的空气（通常来自周围环境）可以直接进入半身服夹层来满足操作者需要，而不会影响隔离系统内部环境。设计必须考虑合理的温度的控制以使操作者舒适。考虑操作者舒适和安全的因素，空气可经过过滤。半身服同样有通常的特征，包括软塑料材料手套固有的缺点，尽管

19、通常都有更加牢固的结构。操作者可以佩戴传统的防护装备，如呼吸器、独立的呼吸装置或其它设备。由于操作者可以方便进出半身服，所以这些额外的保护可以在关键步骤时再增加。全身服设计也是可能的，用管道装置给操作者供给空气。但全身服应用于隔离系统在医药保健工业中并不广泛。3.2.3 空气处理系统 隔离系统可设计成乱流或单向流空气系统。单向流可以是垂直的也可以是水平的。隔离系统的空气供给系统至少要配备高效过滤系统（HEPA）。隔离系统也可以用更高规格的深层过滤器（如ULPA）或除菌过滤级别的滤膜。增加额外的空气过滤器可能在某些情况下有用，但由于滤器本身会在隔离系统灭菌过程中吸收一些气体，所以在灭菌过程中增加

20、额外滤器的影响必须考虑到。 为便于通风，要提供独立的通风系统以便安全迅速的将灭菌剂排出。该系统必须被证明对隔离系统的完整性没有影响。设计者必须考虑空气处理系统如何灭菌和灭菌到什么程度。 如果隔离系统是用于处理粉末、活性药物、气雾剂，则必须考虑防止这些物质通过未经保护的回流进入管道系统。而且，系统的设计必须保证在线清洗(CIP)不会对滤器造成损害。在隔离系统的阻隔污染物应用中，通常考虑在不释放活性物质的情况下更换滤器。 “袋子进/袋子出”过滤系统的设计能够成功达到这个目的。4.0 隔离系统的性能规范4.1 空气供给规范 用于无菌产品制备用的隔离系统，应能阻止微生物和超标微粒污染。工程上对于隔离系

21、统的性能规范与应用于传统的人员进入的洁净室的规范有很大不同。大家都普遍接受人员是洁净室最大的微生物污染源的观点。Ljungqvist 和 Reinmuller的成果（工业上称为L-R法）已经提供了具体的保持洁净室无菌环境的最佳空气通风的工程方法（见附录B）。而且，L-R的风险评估方法已给质量控制科学家和工程师提供了预测一个运行中的洁净室是否达到规定的无菌要求的标准。传统的洁净室的设计通常在关键区域有相对很高的单位时间换气次数，而且设计的空气速率相对很高。关键区域一般都采用单向流的方式，且在靠近打开的无菌产品和容器的地方通常要求尘埃粒子百级（ISO 5级）。这些设计特征和相关要求被传统的洁净室采

22、纳，作为一种减少靠近产品和关键表面的穿洁净服人员的污染的主要方法。世界医药健康工业中隔离系统的生产者和使用者采纳这些标准的可能并不是隔离系统本身的特定要求，而是为了方便。事实上，隔离系统通常体积要比多数传统意义的洁净室小得多，而且不容纳操作者，所以其通风的要求有很大不同。最重要的单一功能对于空气过滤系统来说只是阻隔污染。由于没有人员出现，空气速率和换气速率与传统洁净室相比可以大大降低，因为没有人员的出现实质上减少了微生物污染的可能。隔离器的生产者和使用者可以不必局限于传统洁净室空气出来系统的设计规范。使用者只需证明其选择的运行条件满足特定的应用要求。应用于只是用作阻隔污染物用的空气系统的设计要

23、有不同的考虑。主要要关注阻隔系统的人员保护。所以HVAC的设计通常采用内部负压。而且，特殊的应用（如，处理放射性材料）时要求用最小的进口速率，如果手套损坏的话。生物安全柜的设计要求也同样可应用。在不要求无菌的阻隔应用时，隔离系统内部的分级通常不作要求。当无菌也作为考虑条件时，也要考虑与前面所述的普通无菌隔离系统一样的要求。4.1.1 换气速率 隔离系统的换气速率应该具体问题具体分析。隔离系统并不需要遵循最少每小时20次的传统洁净室的换气次数。总的来说，气流体积必须足够维持一般的单向流（当过程要求时），并可在打开的隔离系统中确保合适的压力。无论目的是避免隔离系统污染（无菌应用）或将物质阻隔在里面

24、（阻隔应用），似乎使用更小的换气次数并简化隔离系统的设计和操作，可以达到更高的稳定性。4.1.2 空气速率 单向流隔离系统内的空气速率制药足以维持连续的内部气流就可以。根据隔离器的应用目的，如果需要单向流的话，可以是垂直的也可以时水平的。4.1.3 空气微粒标准当隔离器的内部环境有要求时，通常用两种不同的方法来检验这些条件：静态和动态。在静态测试中，隔离系统时清空的并且没有内部操作。这个检测用来确认空气处理系统能够控制隔离系统尘粒污染的最低能力。动态检测中，隔离系统装满物品且在进行通常操作活动的条件下进行评估。以下的建议标准试用于操作中总微粒水平要满足百级（ISO 5级）要求的隔离系统。4.1

25、.3.1 静态测试隔离系统内接近于设备表面和底板的微粒含量，每立方米中0.5微米及以上的微粒数不能超过350（ISO 4级；以前的FS209 10级）。每一个隔离器的取样点都要用格子图标出。隔离系统内每0.5平方米的底板面积至少一个取样点。所有单向流隔离系统的取样点不少于三个。注：控制微粒与无菌检测或非无菌操作关系不大，然而，确认空气过滤效率（通常专业术语叫“验证”）非常重要，而且应该被确认并定期再评估。4.1.3.2 动态测试当隔离系统内有设备运行，包括使用手套或半身服，平均微粒数每立方米中，0.5微米及以上的微粒不能数超过3500（ISO 5级）。该测试的格子图也要象上面一样给出。动态检测

26、不能用于处理粉末物质的操作。对于质量控制分析（包括无菌检测）和其它非无菌应用，隔离系统的动态测试不作要求。在设备运行和通常的生产和检验操作中，产尘是不可避免的。推荐在操作过程中进行风险分析来确定背景尘粒数量。这个风险分析也应该包括关于所产生尘粒是否持续满足最终产品质量要求。用户尘粒控制标准应由每一用户来确定，而且要在持续进行的质量评估程序中来考虑。4.1.4 再循环速率 一般的洁净室是根据20%新风/80%回风的标准要求设计的。但隔离系统没有这样的标准要求，因为没有必要为保护操作者而排出二氧化碳。但在许多情况下，要使用较高的新风比例。也常用单通道气流供给方式，隔离系统的设计和操作也可以通入惰性

27、气体，来保护对氧气和湿度敏感的产品。4.1.5 温度和湿度 因为无需考虑人员的舒适度，温度和湿度的标准只是根据操作的要求而定。唯一的考虑因素是为生产物料的处理提供合适的环境。隔离系统可以到达很低的湿度。对于在很低湿度下运行，以及可能产生易燃易爆气体的隔离系统，要考虑提供良好的接地保护。4.1.6 灭菌剂的通风处理 研究表明，最重要的快速排出隔离系统灭菌用的气体的方法是引入新鲜空气来快速稀释。高速率的再循环并不能排出这些气体，除非循环空气中包含能使灭菌剂很容易分解或排出的催化剂或净化剂。每小时几百次的通气速率效果很好。因此，能提供一个独立的用于灭菌后通风的空气净化系统就更好了。快速通风对于在进入

28、隔离系统前刚灭菌处理过的化合物或药品，通常是一个问题。通风不能对隔离系统内的环境微生物质量造成威胁。4.2 泄露检测单独的或是连成网络隔离系统都不能与周围环境交换空气，除非通过除菌过滤装置或特定的经过设计的可以阻止污染进入（对于阻隔用途的隔离系统则为阻止污染物排出）的出口。无论是用于无菌操作、污染物阻隔还是用于无菌阻隔。隔离系统可以是没有直接通向周围环境的开口的密闭类型，也可以是有直接开口的开放式类型。在灭菌过程或是用于阻隔毒性材料，对于操作者和环境的安全来说，泄露在隔离系统操作中是关键注意事项。无菌隔离系统通常采用气体/蒸汽灭菌，而灭菌剂一般都有关于人员接触限度要求。即使隔离系统将开放式操作

29、，在灭菌过程中也要有效防止泄露，以满足职业安全和健康要求。美国手套箱协会建立了关于应用于阻隔的隔离系统的泄露速率的接受标准。建议整体的泄露速率每小时不超过隔离系统内部体积的0.5%。对于更为关键的应用，可能标准限度还要更低。对于大多的制药用隔离系统，这些参数可以很容易达到并且留有显著的安全余量，因为这些限度标准最初是为更危险物料而设定的。导致可测量出泄露的“小洞”可能通过微生物/微粒的进出来观察并不显著。周围环境的空气换气速率和消毒剂暴露水平在确定隔离系统泄露速率时都要考虑。应该承认，所有的系统都会泄露；我们的目标是将泄露最小化以使其对于操作过程的影响减少。如果泄露的方向是指向污染更严重的环境

30、，与其它情况相比就显得不是很关键。但是，在关键的暴露阶段，还是要建立基于安全要求和人员存在考虑的可接受的泄露速率指标。 隔离系统的防泄漏性能可通过下面两段描述的相互补充的方法来证明。4.2.1 压损测试通过压损测试，可以检测隔离系统的防泄漏性能。美国手套箱协会给出了一个合适的压损测试标准（见附录C）。该标准规定每小时的泄露速率不超过隔离系统内部体积的0.5%。压降测试通常时很短的测试，一般可以在隔离系统最初开始灭菌前进行。对于负压隔离系统，也可以进行类似的测试，特定时间间隔内压力的上升可以反映泄露的程度。4.2.2 示踪气体检测测试在这个测试中，在隔离系统内部释放示踪气体，在隔离系统外部进行该

31、气体的检测。一个廉价而高效的测试类型是使用氨气来作为示踪气体，市场可购的检测试纸在少量氨气存在情况下就可变色。这些试纸可以分布于垫圈和密封处周围等微小泄露处。任何的颜色变化都表面泄露测试失败。其它定量的方法采用其它气体，并配有便携分析仪器。发现泄露的部分应被密封，并再次检测以确保泄露已被最小化。 显然，上面描述的整体性测试不能用于开放式的隔离系统。开放式隔离系统的测试要在其密封后进行。在负压的用于阻隔应用的隔离系统，这类检测也是在正压下进行。上面描述的两种类型的测试只是举例，如果其适用性能证明，则可以采用其它方法。 隔离系统泄露的重要性要根据隔离系统应用的用途来加以考虑。如果隔离系统在操作验证

32、（相对于通常的防污染配置）过程中发现其压损测试和示踪气体测试不能满足防漏要求，这并不表面其功能上就不符合泄露要求。空气正压系统已经被几十年的经验证实，在通常的洁净区内它能提供一个非常有效的与周围低洁净环境的隔离。如果泄露带来的风险被用户认可和接受的话，那么隔离系统的在一定程度上的泄露时可以接受的。进行关键控制点风险分析（HACCP）能够帮助用户评估其隔离系统泄露的重要性。HACCP被广泛用于评估潜在微生物污染源和建立合适的控制参数。开放式隔离系统在操作中的完整性，可采用Ljungqvist 和 Reinmuller描述的在传统单向流环境中评价污染风险的方法（L-R法，见附录B）。关于隔离系统的

33、开口的一个重要考虑是，增加一个缓冲通道，通过穿过开口的气流来提供更好的动态控制以阻止泄露。持续监控仓内的正压也很关键，并且安装当正压低于既定的相关设定值时的报警系统。进一步可在开口处安装风速仪以确保外排气流始终符合既定的运行范围。用这些或其它类似的控制，隔离系统中的较大开口能够成功将外界环境污染进入的几率降到最低。在阻隔应用中，也可以采用类似的方法保证工作者安全，唯一的不同是此时污染物时出现在隔离系统里面，要保护的是工作者而不是里面要操作的物料。阻隔应用中通常使用相反的压力模式，将内部的压力变得比外界环境更低。危险且要求无菌的产品，要求就更复杂。通常这种隔离系统的设计和普通的无菌隔离系统一样，

34、只是为操作者增加额外的人员保护装备，以减少他们暴露于生产的物料。在这些情形下，泄露的重要性就增加了，必须有更高的限度标准、更经常的检测以及更多的维护保养，以确保工作者的安全。4.3 人体工程学隔离系统、隔离系统内部的系统以及人员之间的接触面在隔离系统的设计、工程化、制造、运行及保养过程中是重要的注意点。关键操作的便利性必须在项目的概念性设计阶段之初就予以考虑。工作者的安全和舒适对于许多过程的执行都很重要。应开发关于这些要求的具体的功能性标准。当人体工程学要求不能被清晰的评估，应考虑模拟和/或制造一个同样大小的模型。电脑辅助设计(CAD)对于人体工程学评价很有用。此外，使用及其自动化或机器人技术

35、，能够在许多情况下减少隔离系统内部的人员操作。 在隔离系统人体工程学设计和优化时应该考虑所有的操作模式。在隔离系统中有两种操作模式：常规和非常规。常规模式操作比如用于例行的药品生产和检测用的隔离系统的生产（检测）操作、灭菌操作、清洁和维护保养操作。非常规的模式也要考虑，比如物料溅出、设备故障、手套破损和以及这些事件的解决，当然，在非常规状态下的操作者安全也要考虑。4.4 快速传递通道(RTPs)快速传递通道系统可以用于连接一个便携的隔离器到固定的隔离系统上，或者用于连接传递通道以及垃圾收集通道到隔离系统上。市场上有许多的RTPs可以买到，使用者要去确认所选装置的功能可靠性以及与周围环境的密封性

36、。RTPs是高精度装置，其生产和控制要符合合适的机械规范。这些RTPs通常采用聚合物的密封和垫圈，这些密封件的机械标准也非常关键。RTP 供应商应能够对其设计提供合适的机械标准，以及质量控制和验证数据或性能测试数据。RTP供应商的审计对于确认其生产和质量控制程序的合规性非常有用。密封圈被认为是隔离系统的一个潜在污染源，因为密封圈周围可能有不能接触到灭菌气体的小部分区域。而且，一半的密封圈在使用中是直接暴露于一般环境的。RTPs的灭菌无论是干热还是通过高强度脉冲光都可以实现，而且消除了密封圈的污染问题。当RTPs系统的灭菌不能进行，就要开发和应用密封圈的人工消毒方法。然而，需要特别注意的是，在试

37、剂使用中密封圈不能触碰。避免接触密封圈降低了污染物的机械转移，阻止了与进入或拿出隔离系统的物料接触时造成的密封圈表面损坏。RTPs密封圈的内径尺寸应能保证最大的物品在传递过程中不接触RTP而轻松穿过。阻隔用途的隔离系统也要仔细考虑上面提到的注意事项。在阻隔应用的隔离系统，人员应避免与密封圈表面的接触，除非已经过清洁除去了可能存在的任何污染物痕迹。5.0 安装要求5.1 隔离系统房间的级别 并不需要对隔离系统或隔离系统网络的安装房间作尘埃粒子洁净级别的要求。不考虑特殊用途，设计合理的隔离系统不允许与周围环境污染物的交叉。因此，相对于隔离系统或隔离系统网络内部的环境质量来说，外界环境的质量时一个很

38、小的考虑因素。安装房间应限制进入，并且清洁和良好的管理。读者可能会遇到有些常规的权威机构可能不同意这种观点，并且要求无菌生产隔离系统应安装在十万级（ISO 8级）环境中。然而，一般都认可无菌检测隔离系统不需要放置在标准分类的洁净环境中（USP 28 <1208>）。5.2 温度和湿度控制 安装房间的温度和湿度应保证工作者的舒适度。温度和湿度可能对于一些灭菌操作比较重要。湿度控制在50%±10%、温度控制在20-22摄氏度已证明比较合适。5.3 工艺用公用工程 隔离系统并没有对制药级别的公用工程增加新的或额外的要求，因为这些标准已被无菌制造工业广泛接收。公用工程的连接的设计

39、和执行不能对隔离系统带来污染风险。压缩空气和惰性气体的使用点要安装过滤器，而且其连接，包括阀门和控制装置，都不能存在不能合理消毒的死角。非常重要的是，隔离系统的所有连接口都应无泄露并且所有的密封圈和垫圈都要经常检测其密封性和磨损程度。用于清洁管路安装的六管尺寸规则可能不适合于隔离系统。一些隔离系统使用的气体或蒸汽的消毒方法不能穿透六管尺寸，除非有某些方法能使气体分布更为容易。如果不能证明有合适的自动气体/蒸汽穿透，就要应用周期性的定点消毒。 真空系统也可能接入某些隔离系统，用来清洁或是其它用途。如果有真空系统接入，则必须考虑在电源或是系统故障发生时防止回流。6.0 用户要求细则(URS)一般的

40、用户要求细则(URS)是大多数隔离系统安装通用的。这些一般的URS，与具体项目的URS一起，构成了开发验证测试中的功能测试的基础。具体项目的URS是隔离系统及相关设备必须满足的单独指定的操作条件，以可靠的生产特定的产品。建议所有的URS,包括一般的和特定的，都应在设计的早期明确定义并文件化。这些URS应考虑作为受控文件并象其它CGMP文件一样的方式进行审批，本技术报告所指的是一般的URS，因为很难预想所有的隔离的系统特定URS。6.1一般用户要求细则6.1.1 无菌保证 隔离系统被用于无菌产品生产和检测是因为其被认为可增加产品或工艺的无菌保证。因此，无菌保证通常是隔离系统首要的一般URS.隔离

41、系统通过把环境微生物排除在外而保证产品和工艺的无菌。这种隔离是通过工程和结构的控制而得到一个没有可检测微生物的环境*，特别是现行的微生物检测手段还有局限性。隔离系统通过“隔离”关键区域和人员操作，用除菌过滤系统通入空气，以及对隔离系统、工艺设备和出入隔离系统或隔离系统网络的物料进行清洁和灭菌，能维持一个没有可检测微生物的环境。显然，流通的产品以及产品的容器和包装的无菌，对于无菌保证也很重要。附录D给出了关于隔离技术的无菌保证的进一步讨论。 * 需注意的是，目前，来源于环境的微生物的恢复和后续生长，是检测无菌环境是否不存在风险的唯一可用的方法。微生物如果没有繁殖能力，就不能入侵环境或是产生感染。

42、因此，不可培养或者不可检测的生物体就不是实际所关注的。 6.1.1.1 产品原料、成分、容器和设备的灭菌 对于药品生产传递系统或装置的无菌要求与传统洁净室的无菌要求是一样的。液体产品通常用滤器来除菌。蒸汽、干热、射线和气体灭菌广泛用于将要带入隔离系统的产品、成分和其它与产品接触的物品的准备。读者可以查阅这些灭菌方法开发、验证和使用的工业指导原则。6.1.1.2 产品传递管道的灭菌 产品传递管道和所有与产品接触的设备一样，都要象其它无菌工艺一样按10-6 的无菌保证系数（PNSU）来灭菌。隔离系统内设备和管路的在线灭菌通常用湿热灭菌，而且必须考虑热量分布和冷凝水的收集。用户必须保证在线灭菌管道和

43、设备，以及系统产生的热量无论如何不会影响隔离系统的密封件的完整性。6.1.1.3 隔离系统和不与产品接触的设备的净化 消除可检测微生物是关键的URS。然而，对于不与产品接触的隔离系统和设备的净化有着现实的局限性，这与产品所接触设备无关。隔离系统及其内容物的净化时按照常规的程序基础进行。一般来说，管路和空气过滤系统也包括在这常规的程序中。隔离系统一般都处于操作模式，除非按指令到了再净化的时候或是维护保养操作导致隔离系统无菌环境破坏。因此，在操作模式下，隔离系统比净化过程时更依赖于空气过滤系统以及用于维持低污染风险条件的密封件的完整性（特别是手套、套袖或其它用于无菌操作的组件）。 下面的因素应被考

44、虑：·气体、蒸汽净化过程只是在某个时间点进行。所以不能保证在整个既定的净化周期内都能达到等同于杀灭标准微生物指示剂的无菌保证系数（PNSU），即使这个周期相当短。 · 许多隔离系统包括有可移动部分和保护区域，这些在净化过程中很难处理。可以考虑用部分移动的方式来使其与气体或蒸汽接触，但由于其在气体/蒸汽处理周期内的一定比例时间内是闭塞的，故很难或根本不可能去真正证明其仍能充分净化。而且，污染物从这些很难接触到位置污染到产品的几率也很小。更重要的是，由于隔离系统是一个没有有机物存在的干燥环境，有活力的细胞在隔离系统内的生存能力是很有限的，而且即使可能存活繁殖也是不可能的，因为没

45、有生长所需的营养。 ·气体/蒸汽的接触时间和浓度通常是要在抗微生物效果和材料兼容性之间权衡。过长的暴露时间可能会带来对过程更显著的危害，因为会增加软部件的脆性并降低其使用寿命。 然而，隔离系统能够用可定量的气体/蒸汽净化剂处理及过程的高度可重现性，代表了隔离技术与比传统洁净室相比最重要的一个优点。对于洁净室来说，不可能在真正很好的控制条件下使用高浓度的除孢子剂来处理，并且确保这种物质的均一分布。与即使很小的传统洁净室相比，隔离系统可以提供更小的密闭空间，在这里可以达到并维持比洁净室更高的净化剂浓度。 6.1.1.4 有包装物品或装有无菌物的容器的表面净化 在许多隔离系统装置中，带包装

46、的无菌物料需要传入隔离系统或隔离系统网络内部。带包装物料可能一天一次传入，或在生产运行中采用半连续或连续的方式转移和移动。一般来说，用射线或其它方式灭菌的物品通常采用软塑料外包，并通过一个隔离系统、气体管道或紫外线系统进行外包装净化。许多情况下，保装都有两层甚至三层。紫外线或气体灭菌的其它容器还有：装有无菌活性药品成分的金属容器或袋子，塑料盒或塑料管，玻璃瓶或玻璃管，环境监测设备以及质量控制检测物品。 净化操作的目的是消除可能存在于带包装物料最外层或容器表面的微生物。包装和容器通常不与产品接触，因此不需灭菌。可以应用6.1.1.5所描述的定量净化方式进行隔离系统内这些物品的净化。 对于隔离系统

47、或隔离系统网络内有包装物品和容器的净化有另外两个关键的URS：1. 气体/蒸汽的残留浓度必须通过通风和排气降到安全的水平。这个安全水平必须根据每个隔离系统的内部环境来确定，但一般都要低至百万分之一的水平。大家都知道，气体/蒸汽的残留会影响用于环境监控检测用培养基的生长支持特性。产品物料净化剂残留水平也要考虑。2. 人员暴露于隔离系统净化用气体/蒸汽的安全限度一般都是在平均八小时内低于或等于1ppm。然而，这并不意味着的工艺用通气的URS需要这么低。在处理之后，接触产品物品上的气体/蒸汽残留水平低于或等于1ppm 可能会很好，但这就意味着对于隔离系统及外包装或包材表面要有更高水平的通风要求。这些

48、通风和排气的特定URS必须根据每个工艺自身来确定。6.1.1.5 净化方式已经用于隔离系统净化的气体/蒸汽包括过氧化氢、臭氧、过氧乙酸和二氧化氯。用户需要确认的是在整个净化过程中，是否能足够均匀地达到有效的杀灭浓度，以使所有表面都能达到类似的效果。为达到这个效果，可能有必要将净化剂循环。所有符合本技术报告推荐要求的方法都适用于隔离系统的净化。对于只容纳工艺设备的隔离系统来说，一般每立方米使用510个生物指示剂比较合适。生物指示剂应在隔离系统表面很好的布局，以确认气体分布的均一性。已知的对气体/蒸气的方法耐受的3-log还原生物指示剂经常被使用。来自净化产品供应商、科学期刊或由用户自己开发的数据

49、应能表明该所选的指示剂要比普通的生物指示剂耐受性要强，包括产孢子微生物。3-log还原法可用如下方法证明： 1，完全杀死（总杀灭分析方法）至少l03 的孢子/指示剂。必需连续三测试运行，从至少50个生物指示剂的获得数据。   注： 据统计，完全杀灭l03生物指示剂相当于5-log或更高. 参见ISO/DIS 14161 附录 A 图 4.2. Fraction Negative研究，用Holcomb, Spearman, Karber 程序, Stumbo Murphy Cochran方法, 或限定的Stumbo Murphy Cochran 方法, 或限定的 Spearm

50、an Karber 程序来进行3-log杀灭或更高的芽孢杀灭值的计算。必须采用AAMI 标准或 ISO/DIS 14161表述的适当数量的生物指示剂。3过量杀灭方法   任何过量杀灭方法或其改变都是可以接受的。对于隔离系统的净化，使用合适的生物指示剂，总杀灭分析达到105或更高就被认为是过量杀灭过程。这样的过程表明芽孢减少值大于7 log。4。生物负荷方法 隔离器用户也可以选择使用生物负荷评价方法作为一个净化过程中开发的基础。在这种情况下，用户将需要进行研究，确定其生物负荷对所要采用的方法的实际耐受性。对于隔离系统净化通常使用的药剂，产孢子的卫生物的耐受性是最强的

51、。典型的6log生物负荷的完全失活（总杀灭分析）的足以证明，该用于无菌操作的隔离系统中发生污染的风险很低。 6.1.2 清洁和清洁验证清洁一直是这些年来各种报纸、相关指导及工业报刊讨论的主题（7,8）。应用这些工业上开发的清洁原则于隔离系统是最直接的方式。隔离系统唯一不同的要求是关于其表面人工清洁的人体工程学要求。这是作为设计必须满足的一部分基本要求。隔离系统中应用CIP系统已被一些公司成功应用，使得清洁更为容易。在隔离系统用户中还有一个争论的焦点是隔离系统内不与产品接触的表面是否需要清洁验证。在没有达成共识前，要慎用比产品接触表面低的验证标准去对非药品接触表面进行清洁验证。 因为隔离系统的整

52、体体积要比其它生产用的房间要小得多，那么隔离系统的潜在污染风险也就更大。6.1.3 阻隔系统6.1.3.1 无菌操作和阻隔应用 要用相对的观点来分析同样的问题。·在无菌操作应用中，潜在的污染在隔离系统外面。·在阻隔应用中，潜在的污染在隔离系统里面。·在无菌的阻隔应用中，潜在的污染在隔离系统里面和外面同时存在。对于阻隔系统来说，主要的问题是保护工作者不受毒性或活性物料的影响。这是通过手套和半身服的使用、严格的泄露控制、严格的限度、密闭时隔离系统的清洁，以及维持内外不同的压差来实现的。可以通过使用自动化来减少对手套、半身服等软部件的依赖，这样可以增加工作者的安全。人体

53、工程学也很重要，必须要考虑各种使用者及其必须做的工作的要求。人只有在很舒适的状态下才能安全的工作。任何的问题解决和例行的维护保养能够不用接触内部环境是最好的。6.1.3.2 隔离系统的清洁 隔离系统的清洁应按照污染物泄露最小的程序进行。通常的程序为： ·确保所有生产物料和一次性物品都在密闭的容器内·清洁生产设备，确保所有部件都在容器内远程清洁· 在隔离系统保持密闭的情况下清洁隔离系统内表面和容器的外表面· 移出容器· 再一次内部清洁（如果必要的话）· 重新安装已清洁的设备和部件可以通过隔离系统的合理设计来增强其清洁效果。要考虑的一些方

54、面包括：清洁是由人工完成还是自动完成；非产品接触表面是否被清洁和清洁到什么程度；在清洁过程中滤器如何被保护；如何清洁非一次性物品；清洁非产品接触表面的必要性。在隔离系统可清洁性设计时，通常包括以下设计特点：·与清洁物品兼容的光滑的表面·所有的低点都由倾斜的底面形成排水沟·没有平的壁架和表面·少采用吸附性材料·滤器安装在有保护的位置·能很容易的够到要清洁的位置·能够在不用打开的情况下观察到内表面的清洁状态隔离系统用于阻隔用途时，关键工艺步骤与无菌隔离系统相比有很大不同。比如，在仅仅用于阻隔应用时，关键步骤是隔离系统的运行以及随

55、后的清洁，而无菌隔离系统更多的强调系统使用前的净化过程。下面给出了隔离系统使用、净化和清洁的关系:·阻隔系统：准备（预清洁），使用，清洁·无菌和阻隔系统：准备（预清洁），净化，使用，清洁·无菌系统：准备（预清洁），净化，使用，清洁根据应用的不同，清洁程序也根据系统的不同使用而不同。在无菌应用中，净化过程（清洁和排出微生物）要在使用前进行，而在阻隔应用时的清洁（防止活性物质的泄露）是在系统使用后进行的。6.1.3.3 压差 在环境间使用不同的压力差来维持隔离状态以阻止污染物的传递，是所有用于隔离人员和/或物料的系统的设计时很被认可的方法。开放式隔离系统应评估其能否在

56、整个特定的压差范围内保持有效的隔离。通常设计的隔离系统压差一般不超过100帕。过高的压差增加了制造和运行的成本，且并不能增加可测量的保护程度。隔离系统内外的压差应实时监控，并安装万一有系统故障时的能报警的装置。进行关键任务的系统应安装电池备份或紧急发电系统以维持压差。安装异常防护装置来降低万一电源失去时的物料泄露是很有好处的。阀和门在失压和/或停电时自动关闭是很有用的。6.1.3.4 无菌细胞毒素材料 隔离系统的一个更理想的应用是物料要求无菌，并且对操作者也有显著风险，如细胞毒素药物、激素和放射性物质。在这些情况下，必须有关于合适的设计和操作要求的标准来遵循。一般最常见的是在正压下运行（同普通

57、的无菌隔离系统），同时在操作中给操作者增加额外的保护。增加的保护可以采用增加人员保护设备、强化的手套等。这些系统的泄露问题与用于处理对操作者无毒的物料的隔离系统（见泄露检测部分）相比，要更加重要。 细胞毒性材料，即要求保护其不受污染，又对生产操作者有潜在危害，所以关于其防泄露的问题是最困难的。必须进行关于终端用户和隔离系统操作者的安全的风险评估，并且合适的防护装置必须到位以达到所有的安全目标。在多数的应用中，都会以绝对的无菌来保护患者的安全。必要时要增加操作者保护措施，如在关键步骤增加额外的人员防护装置；通过使用自动化减少必须的人员介入；适当的报警装置、故障保护、备用电源等。6.1.3.5 双

58、层隔离系统 对于无菌细胞毒性药物已有双层隔离系统的应用，但没有带来实际的好处。物料的传递仍然要进出内层空间，这样在一定程度上威胁了双层的作用。对于单层隔离系统，如果有合适的设计和维护，也能达到同样的对于产品和操作者的保护水平。6.1.4 环境控制 无菌隔离系统的内部环境必须实时进行适当的控制，以保证其环境没有可检测的微生物。下面是被证明有用的一般操作程序：6.1.4.1 无菌操作隔离技术会给人一种安全感，这会导致对于无菌操作过程中细节和注意事项的忽视。将关键区域与人员隔离是无菌操作的一大进步，能实现无菌保证，但是用户不能忽视在执行隔离系统内部操作时还会有很多情况（整个隔离系统内部应被认为是关键区域）。如果损坏的手套接触无菌表面的话，那么手套上的一个洞或一处撕裂都会对无菌造成威胁。因此，必须在整个时间段内运用良好的无菌技术。为达到最大限度的控制，建议手套的表面和所有操作装置的表面都应被认为是“非无菌”的，尽管它们在隔离器净化过程中已暴露于净化剂。在良好的无菌技术中，非无菌的表面不能直接