滋养细胞肿瘤的治疗进展

1、滋养细胞肿瘤又称滋养细胞疾病，是指胚胎的滋养滋养细胞肿瘤又称滋养细胞疾病，是指胚胎的滋养细胞发生恶变而形成的肿瘤，简称细胞发生恶变而形成的肿瘤，简称gttgtt。包括：。包括： 葡萄胎葡萄胎 侵蚀性葡萄胎侵蚀性葡萄胎 绒毛膜癌绒毛膜癌 胎盘部位滋养细胞肿瘤胎盘部位滋养细胞肿瘤组织来源组织来源 源于受精卵发育至囊胚期细胞分化形成的滋养层，源于受精卵发育至囊胚期细胞分化形成的滋养层，属胚外层细胞，而其它肿瘤多来自胚外，中和内胚层。属胚外层细胞，而其它肿瘤多来自胚外，中和内胚层。细胞成分细胞成分 具有男性成分，属半异体细胞，在体内生长具有同具有男性成分，属半异体细胞，在体内生长具有同种异体移植的性能

2、。种异体移植的性能。免疫源性免疫源性 异体细胞进入应具有较强抗源性，但滋养细胞不受异体细胞进入应具有较强抗源性，但滋养细胞不受母体排斥。母体排斥。 滋养细胞肿瘤别于其他肿瘤的特点滋养细胞肿瘤别于其他肿瘤的特点临床特点临床特点 生长极快，具有较强的亲血管性生物特性，早期生长极快，具有较强的亲血管性生物特性，早期 可发生血行转移，病情进展快。可发生血行转移，病情进展快。病程清楚病程清楚 几平均继发于妊娠后，发病时间可追朔。几平均继发于妊娠后，发病时间可追朔。病理特点病理特点 镜下见大量的细胞分裂相，肿瘤细胞增殖周期短。镜下见大量的细胞分裂相，肿瘤细胞增殖周期短。产生激素产生激素 特异而敏感的标记物

3、特异而敏感的标记物hcghcg化疗敏感化疗敏感 为妇科肿瘤中对化疗最敏感者为妇科肿瘤中对化疗最敏感者 葡萄胎发病的影响因素：饮食中胡萝卜素及动物脂肪的缺乏饮食中胡萝卜素及动物脂肪的缺乏妊妇年龄过大妊妇年龄过大葡萄胎妊娠史葡萄胎妊娠史自然流产史自然流产史 1 1、葡萄胎组织的清除：、葡萄胎组织的清除： 一经确诊，应及时清除。对一经确诊，应及时清除。对124040岁岁 37%37% 50 50岁岁 56%56%血血hcg10hcg106 6iu/l iu/l 杂合子葡萄胎或非整倍体葡萄胎杂合子葡萄胎或非整倍体葡萄胎子宫体积明显大于停经月份子宫体积明显大于停经月份黄体化囊肿（黄体化囊肿（66cmcm

4、）病理以小葡萄为主，滋养细胞增生活跃病理以小葡萄为主，滋养细胞增生活跃重复性葡萄胎重复性葡萄胎葡萄胎恶变及恶变高危因素：葡萄胎恶变及恶变高危因素：预防性化疗病死率预防性化疗病死率3%-10%3%-10%葡萄胎恶变率为葡萄胎恶变率为5%-25%5%-25%主张对有恶变倾向及高危者化疗主张对有恶变倾向及高危者化疗不将预防性化疗作为常规不将预防性化疗作为常规 预防性化疗预防性化疗对葡萄胎患者是否进行预防性化疗仍有不同的观点。有恶变高对葡萄胎患者是否进行预防性化疗仍有不同的观点。有恶变高危因素的患者预防性化疗是必要的。危因素的患者预防性化疗是必要的。kim ds (1986)kim ds (1986)

5、随机研究结果表明，对有高危因素的患者进行预随机研究结果表明，对有高危因素的患者进行预防性化疗，恶变率从防性化疗，恶变率从47%47%降至降至14%14%。 berkowitzberkowitz的资料（的资料（19871987）认为对高危因素的患者予以预防性化）认为对高危因素的患者予以预防性化 疗，恶变率从疗，恶变率从39.8%39.8%降至降至11%11%。 预防性化疗及方案的选择问题预防性化疗及方案的选择问题一般采用单一药物化疗一个疗程即可：一般采用单一药物化疗一个疗程即可：5-5-fu 28mg/kg d1-d8 8hfu 28mg/kg d1-d8 8hksm 500ug/d d1-d5

6、 2hksm 500ug/d d1-d5 2hmtx 1.0-1.5mg/d d1,3,5,7 immtx 1.0-1.5mg/d d1,3,5,7 imc f 0.1-0.15g.kg d2,4,6,8 imc f 0.1-0.15g.kg d2,4,6,8 im 药物选择药物选择血血/ /尿尿hcghcg持续阳性化疗至持续阳性化疗至hcghcg转阴转阴 葡萄胎排出葡萄胎排出22个月，个月，hcghcg（+ +），应按侵葡处理），应按侵葡处理葡萄胎清宫葡萄胎清宫 多主张清宫多主张清宫1 1项即可项即可 多次清宫可造成宫内膜基底层损伤多次清宫可造成宫内膜基底层损伤 缺损，破坏子宫免疫防御机制缺

7、损，破坏子宫免疫防御机制 葡萄胎组织易穿透基底膜屏障进入血循环葡萄胎组织易穿透基底膜屏障进入血循环 葡萄胎恶变的早期诊断：葡萄胎恶变的早期诊断： 清宫后血清宫后血hcghcg检测检测 超声检查：超声检查：cdfi pdcdfi pd 盆腔动脉造影术：盆腔动脉造影术： hcg测定 生物测定（定性）生物测定（定性） 免疫测定（未定性）免疫测定（未定性） 放免测定（定量）放免测定（定量） 酶标及荧光法酶标及荧光法 正常妇女与绝经妇女正常妇女与绝经妇女hcghcg变化变化 类类 别别 例例 数数 hcghcg（iu/liu/l） -hcg-hcg（iu/liu/l）正常月经妇女正常月经妇女 212 5

8、0(99.5%) 15(99.5%)212 50(99.5%) 15(99.5%)正常绝经妇女正常绝经妇女 100 50(81.0%) 15(86.0%100 50(81.0%) 2.52.5mmmm 血管增多，紊乱血管增多，紊乱 动静脉瘘动静脉瘘 肿瘤着色区（造影剂呈团样潴留）肿瘤着色区（造影剂呈团样潴留） 多血管中心出现无血管区多血管中心出现无血管区 卵巢动静脉扩张卵巢动静脉扩张 彩色多普勒超声技术彩色多普勒超声技术 用于诊断、治疗、随访用于诊断、治疗、随访 i i型：游散型型：游散型 子宫肌层未见明显局灶性病变子宫肌层未见明显局灶性病变 肌层疏松，回声肌层疏松，回声 血流增加明显血流增加

9、明显 血管扩张血管扩张 型：血窦型型：血窦型 子宫肌层内不均质包块，含囊，条状子宫肌层内不均质包块，含囊，条状 无回声区，区内被血流充填无回声区，区内被血流充填 型：水泡型型：水泡型 子宫肌层内局灶子宫肌层内局灶/ /蜂窝状无回声区蜂窝状无回声区 区内无血流着色，但周边血流丰富区内无血流着色，但周边血流丰富 型：实质型型：实质型 子宫骨层内境界清晰子宫骨层内境界清晰/ /回不均匀回不均匀 实性光团，无液性暗区，肿块内实性光团，无液性暗区，肿块内 血流稀少，但周边血流丰富血流稀少，但周边血流丰富 一、恶性滋养细胞肿瘤的临床分期及预后评分标准一、恶性滋养细胞肿瘤的临床分期及预后评分标准 宋鸿钊教授

10、提出的滋养细胞肿瘤临床分期宋鸿钊教授提出的滋养细胞肿瘤临床分期 期别期别 定义定义i i 病变局限于子宫病变局限于子宫 病变超出子宫但局限于生殖器官病变超出子宫但局限于生殖器官 a a 转移至宫旁组织或附件转移至宫旁组织或附件 b b 转移至阴道转移至阴道 病变转移至肺伴或不伴有生殖道转移病变转移至肺伴或不伴有生殖道转移 a a 转移瘤直径小于转移瘤直径小于3 3厘米或片状阴阴影不超过一侧肺之半厘米或片状阴阴影不超过一侧肺之半 b b 肺转移灶超过上述范围肺转移灶超过上述范围 病变转移至脑肝肠肾等其他器官病变转移至脑肝肠肾等其他器官妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤figofigo临床分期临床分

11、期 期别期别 定义定义i 病变局限于子宫病变局限于子宫ia 无高危因素无高危因素ib 一个高危因素一个高危因素ic 两个高危因素两个高危因素 病变超出子宫但局限于生殖器官（宫旁、阴道）病变超出子宫但局限于生殖器官（宫旁、阴道） a 无高危因素无高危因素 b 一个高危因素一个高危因素 c 两个高危因素两个高危因素 病变转移至肺伴或不伴有生殖道转移病变转移至肺伴或不伴有生殖道转移 a 无高危因素无高危因素 b 一个高危因素一个高危因素 c 两个高危因素两个高危因素 病变转移至脑肝肠肾等其他器官病变转移至脑肝肠肾等其他器官 a 无高危因素无高危因素 b 一个高危因素一个高危因素 c 两个高危因素两个

12、高危因素 *高危因素高危因素 1 hcg105miu/ml 2 妊娠终止至化疗开始的间隔大于妊娠终止至化疗开始的间隔大于6个月个月滋养细胞肿瘤预后评分标准（滋养细胞肿瘤预后评分标准（whowho） 预后因素预后因素年龄（岁）年龄（岁） 39末次妊娠末次妊娠 葡萄胎葡萄胎 流产流产 足月产足月产妊娠终止至化疗开始的间隔（月）妊娠终止至化疗开始的间隔（月） 12hcg(iu/l) 103 104 105abo血型血型 0或或a b或或ab 肿瘤最大直和径（肿瘤最大直和径（cm） 5转移部位转移部位 脾、肾脾、肾 胃肠道、肝胃肠道、肝 脑脑转移瘤数目转移瘤数目 1-3 4-8 8曾否化疗曾否化疗 单

13、药化疗单药化疗 多药化疗多药化疗 *总计分总计分 0-4低危；低危； 5-7中危；中危；8高危高危 计分计分 0 1 2 4二、化疗二、化疗 合理联合用药合理联合用药 提高癌细胞敏感性提高癌细胞敏感性 推迟耐药性发生推迟耐药性发生 减轻药物毒性叠加减轻药物毒性叠加化疗常用的药物化疗常用的药物 多途径给药多途径给药静脉给药静脉给药 肺部受药量最大肺部受药量最大肺转移肺转移口服给药口服给药 肠吸收肠吸收 门门vv下腔下腔vv右心右心肺肺 消化道消化道/ /肝转移肝转移动脉插管动脉插管 肝肝a a，颈，颈a a，子宫，子宫a a，肝，脑，阴道转移，肝，脑，阴道转移鞘内给药鞘内给药 脑，脊髓转移脑，脊

14、髓转移治疗剂量与中毒剂量接近，用量必须达到最大耐受治疗剂量与中毒剂量接近，用量必须达到最大耐受量，一，二程尤为重要量，一，二程尤为重要 体重体重70kg 70kg 耐受能力较差，不宜加量耐受能力较差，不宜加量 体重体重40kg 40kg 规定范围的高限规定范围的高限 化疗药物剂量化疗药物剂量5-fu5-fu静滴静滴 6-8h 6-8h 付反应轻付反应轻mtx mtx 静滴静滴 20mgx5d 20mgx5d 付反应不重付反应不重mtx mtx 静滴静滴 5mg/24h 5mg/24h 可致死可致死ksm ksm 静滴静滴 4h4h为宜为宜 给药速度给药速度个体化治疗个体化治疗 gttgtt病人

15、分层个体化方案病人分层个体化方案 i期期 首选首选 单药化疗或子宫切除加辅助化疗单药化疗或子宫切除加辅助化疗 耐药耐药 联合化疗联合化疗 子宫切除加辅助化疗子宫切除加辅助化疗 局部病灶切除局部病灶切除 盆腔动脉插管化疗盆腔动脉插管化疗和和期期 低危低危 首选首选 单药化疗单药化疗 耐药耐药 联合化疗联合化疗 高危高危 首选首选 联合化疗联合化疗 耐药耐药 二线联合化疗二线联合化疗期期 首选首选 联合化疗联合化疗 脑转移：全脑放疗、开颅手术脑转移：全脑放疗、开颅手术 肝转移：病灶切除肝转移：病灶切除 耐药耐药 二线联合化疗二线联合化疗 肝动脉插管化疗肝动脉插管化疗三、耐药病人的处理三、耐药病人的

16、处理 耐药机制耐药机制肿瘤细胞对药物的敏感性不全相同，用药后，敏感细胞被消肿瘤细胞对药物的敏感性不全相同，用药后，敏感细胞被消灭，不敏感细胞继续生长灭，不敏感细胞继续生长机体代谢发生障碍，药物在体内不能正常代谢或受破坏机体代谢发生障碍，药物在体内不能正常代谢或受破坏瘤细胞受药物影响发生内在的生化和生理变化，细胞渗透性瘤细胞受药物影响发生内在的生化和生理变化，细胞渗透性逆转障碍逆转障碍肿瘤细胞染色体变异，获得性耐药肿瘤细胞染色体变异，获得性耐药 合理，规范，足量，化疗合理，规范，足量，化疗联合用药，多途径给药联合用药，多途径给药严格掌握药物剂量与配伍严格掌握药物剂量与配伍避免和推迟耐药产生时间避

17、免和推迟耐药产生时间 耐药的预防耐药的预防5-fu5-fu静推毒性大，疗效差静推毒性大，疗效差ksmksm静滴，疗效主要与血有效浓度维特时间有关。静滴，疗效主要与血有效浓度维特时间有关。使用抗癌药同时预防使用升血药不宜使用抗癌药同时预防使用升血药不宜 mtxmtx使用同时服磺胺嘧唑使用同时服磺胺嘧唑化疗中血清化疗中血清hcghcg下降不显著或平台状或上升下降不显著或平台状或上升影像学提示病灶不缩小或增大或新增病灶影像学提示病灶不缩小或增大或新增病灶化疗化疗2-32-3个疗程后，个疗程后，hcghcg下降下降20%25002500mlml保持尿液碱性保持尿液碱性ph6.5ph6.5每日检测血象每

18、日检测血象 注意事项注意事项用后常有发热，一般用后常有发热，一般38-3938-39间间用药用药2-3h2-3h达高峰后渐降至正常达高峰后渐降至正常3939注意补液酌情使用，安痛定或消炎痛注意补液酌情使用，安痛定或消炎痛用顺铂前，尿量用顺铂前，尿量100ml/h100ml/h需静注速尿需静注速尿2020mgmg 博莱霉素可用平阳霉素替代博莱霉素可用平阳霉素替代5% gs 500ml林格氏液 500ml5% ng 500ml15% kcl 10ml25%mgso4 4ml 顺铂使用前需给大量液体水化与疗效，毒性密切相关与疗效，毒性密切相关肿瘤细胞倍增周期肿瘤细胞倍增周期4 4d d8-10d8-

19、10d至少至少3 3个周期个周期1 1周期后来被杀死癌细胞可在周期后来被杀死癌细胞可在2 2，3 3周期杀灭周期杀灭 疗程长短5-fu5-fu和和ksmksm副作用较轻，血象恢复快副作用较轻，血象恢复快间隔间隔2 2w w6mp6mp和和mtxmtx副作用较重，间隔副作用较重，间隔3 3w w 疗程间隔疗程间隔至少一个方案应用至少一个方案应用2 2个疗程，个疗程，hcghcg，x x拍片、超声拍片、超声如连续如连续2-32-3个疗程后末继续好转个疗程后末继续好转 换药的指标换药的指标暂时停药暂时停药白细胞白细胞 2000/2000/l l血小板血小板 544次次/24/24h h发热发热 38

20、38严重口腔溃疡严重口腔溃疡严重过敏反应严重过敏反应 停药指征停药指征为达根治，减少复发，必须彻底治愈为达根治，减少复发，必须彻底治愈临床无症状临床无症状肺转移灶消炎肺转移灶消炎 后巩固后巩固1-21-2个疗程个疗程hcghcg测定持续正常测定持续正常 hcghcg重复阳性多在停止治疗重复阳性多在停止治疗3m3m内内肺部复发多在停止治疗后肺部复发多在停止治疗后9m9m内内第一次随诊，出院后第一次随诊，出院后3 3m m第二次随诊，出院后第二次随诊，出院后9 9m m以后每年一次，持续至以后每年一次，持续至3 3年年每年一次，持续至每年一次，持续至5 5年年 随访标准随访标准动脉造影动脉造影 盆

21、腔盆腔a a显影，病灶定位显影，病灶定位动脉栓塞动脉栓塞 选择性注入栓塞物质选择性注入栓塞物质 阻断肿瘤血运阻断肿瘤血运 控制肿瘤破裂出血控制肿瘤破裂出血 缓释抗癌的药物缓释抗癌的药物动脉灌注动脉灌注 直接进入肿瘤，局部高浓度直接进入肿瘤，局部高浓度 介入治疗介入治疗适用于高危，耐药绒癌病例适用于高危，耐药绒癌病例反应率达反应率达100%100%，如接受过放疗，如接受过放疗/ /手术，反应率仅为手术，反应率仅为55%55% 动脉灌注化疗动脉灌注化疗vcrvcr、5-fu5-fu、ksmksm及及at1258at1258联合化疗方案联合化疗方案时时 间间 药物名称药物名称 药物剂量药物剂量 给药

22、方法给药方法 第第1天天 vcr 2mg 溶于溶于30ml生理盐水，静推生理盐水，静推 第第1-5天天 at1258 0.5mg.kg.d1 同上同上 ksm 5g.kg.d1 溶于溶于500ml5%葡萄糖液，静滴葡萄糖液，静滴3h 5-fu 26mg.kg.d1 溶于溶于500ml葡萄糖液，动滴葡萄糖液，动滴8h注：各疗程间隔为注：各疗程间隔为3 3周周 ema/coema/co联合化疗方案联合化疗方案 注：疗程第注：疗程第3-73-7天停用化疗药物。各疗程间隔时间为天停用化疗药物。各疗程间隔时间为1 1周周 vcrvcr加加5-fu5-fu联合化疗方案联合化疗方案 时时 间间 药物名称药物

23、名称 药物剂量药物剂量 给药方法给药方法 第第1天天 vcr 2mg 溶于溶于30ml生理盐水，静推生理盐水，静推 5-fu 28mg/kg 溶于溶于500ml5%葡萄糖淮，动滴葡萄糖淮，动滴8h 第第2-8天天 5-fu 28mg/kg注：各疗程间隔时间为注：各疗程间隔时间为2 2周周 发热，低热多发热，低热多38 1-3d7d7d需手术治疗需手术治疗新鲜血栓溶栓治疗，首选尿激酶、小剂量肝素，阿司匹林新鲜血栓溶栓治疗，首选尿激酶、小剂量肝素，阿司匹林 介入并发症介入并发症栓塞范围大，导致区域性神经营养及供血障碍栓塞范围大，导致区域性神经营养及供血障碍下肢麻木、感觉异常，广泛肌麻痹下肢麻木、感

24、觉异常，广泛肌麻痹 神经系统并发症神经系统并发症对化疗高度敏感对化疗高度敏感有理想的肿瘤标记物有理想的肿瘤标记物危险因素可被判定危险因素可被判定治疗效果最好治疗效果最好手术仍是重要治疗措施之一手术仍是重要治疗措施之一 手术在滋养细胞肿瘤治疗中的地位手术在滋养细胞肿瘤治疗中的地位终止葡萄胎妊娠终止葡萄胎妊娠去除顽固耐药病灶去除顽固耐药病灶减少化疗所需时间及总量减少化疗所需时间及总量有效控制出血有效控制出血缓解呼吸泌尿或胃肠梗阻缓解呼吸泌尿或胃肠梗阻治疗局部感染治疗局部感染取得组织标本，获病理诊断取得组织标本，获病理诊断 手术目的手术目的刮宫术刮宫术阴道转移结节剜出缝合术阴道转移结节剜出缝合术子宫修补术子宫修补术子宫切除术子宫切除术肺叶切除术肺叶切除术开颅术开颅术卵巢黄素囊肿蒂扭转处理卵巢黄素囊肿蒂扭转处理肠切除肠切除输尿管移植术输尿管移植术动脉插管栓塞术动脉插管栓塞术 手术种类手术种类肺转移肺转移 绒癌中约绒癌中约80%80%，侵区中约，侵区中约60%60% 胸片，胸部胸片，胸部ctct确诊确诊 5-fu5-fu，ksmksm双腔化疗双腔化疗 血胸放水后，腔内血胸放水后，腔内5-5-fu 1000mg/40mlfu 1000mg/40ml 肺出血窒