方积乾卫生统计学2观察性研究的设计与实施1

1、郭艳郭艳中山大学公共卫生学院中山大学公共卫生学院2015.12.2311/14/20211l 不对研究对象施加任何干预措施的情况下，不对研究对象施加任何干预措施的情况下，通过观察或访问的方法，客观地记录被研通过观察或访问的方法，客观地记录被研 究事物的状况。究事物的状况。 也称非实验研究也称非实验研究 (non- experimental study)l 描述疾病或治疗模式的现状描述疾病或治疗模式的现状 评估某种暴露对健康的影响评估某种暴露对健康的影响 监测某种转归（如药物不良反应）监测某种转归（如药物不良反应） 探索病因和预防措施探索病因和预防措施11/14/20212l描述性研究（描述性研

2、究（descriptive study） 最常见：横断面研究最常见：横断面研究 l分析性研究（分析性研究（analytical study） 病例病例-对照研究（对照研究（case-control study） - 回顾性回顾性 队列研究（队列研究（cohort study） - 前瞻性前瞻性 11/14/2021311/14/20214（一）单纯随机抽样调查资料的分析（一）单纯随机抽样调查资料的分析例例16-1 从某中学从某中学5400名学生中抽取名学生中抽取270人作为样本人作为样本进行近视眼情况调查，以估计该中学学生的平均视进行近视眼情况调查，以估计该中学学生的平均视力及患近视眼学生的比

3、例。力及患近视眼学生的比例。1均数的区间估计均数的区间估计2概率的区间估计概率的区间估计11/14/20215表表 16-1 单纯随机抽样标准误及区间估计计算公式单纯随机抽样标准误及区间估计计算公式 总体总体 类型类型 总体均数总体均数 标准误标准误 区间估计区间估计 总体概率总体概率 标准误标准误 区间估计区间估计 无限无限 总体总体 nssx xnstx1, 2/ 11nppsp)( pszp2/ 有限有限 总体总体 nsnnnsx1 xnstx1, 2/ 111nppnnnsp)( pszp2/ 注：注： 有限总体校正因子有限总体校正因子 1nnn n 较大时，可用较大时，可用2/z代替

4、代替1, 2/nt 11/14/20216等比例分配等比例分配 (proportional allocation) 大层多抽，小层少抽；大层多抽，小层少抽； 各层抽取的比例与该层在总体中所占比例相同各层抽取的比例与该层在总体中所占比例相同 nnnnii 非等比例分配非等比例分配 (non- proportional allocation) 各层抽取相同数目的个体各层抽取相同数目的个体 最优分配分层随机抽样（最优分配分层随机抽样（optimum allocation） 大层多抽，小层少抽；大层多抽，小层少抽； 变异大多抽，变异小少抽变异大多抽，变异小少抽 分层抽样资料分析方法：加权平均！分层抽样

5、资料分析方法：加权平均！ 11/14/2021711/14/20218l成组设计成组设计：比较两组的暴露史：比较两组的暴露史 病例组病例组 对照组对照组 分层成组设计分层成组设计： 病例组病例组 层层1 层层2 层层k 对照组对照组 层层1 层层2 层层kl匹配设计匹配设计 病例病例: 对照对照 = 1 : 1 ; 病例病例: 对照对照 = 1 : ml病例与对照在非处理因素方面具有可比性病例与对照在非处理因素方面具有可比性11/14/2021911/14/202110 （一）成组设计病例（一）成组设计病例-对照研究资料的分析对照研究资料的分析 例例16-7 食管癌与饮酒的病例食管癌与饮酒的病

6、例-对照研究对照研究 每日饮酒量每日饮酒量(g/天天) 组别组别 80+ 0-79 合计合计 病例组病例组 96 (a) 104 (b) 200 (a+b) 对照组对照组 109 (c) 666 (d) 775 (c+d) 合计合计 205 (a+c) 770 (b+d) 975 (1) 优势比的估计优势比的估计 64510910466696. bcador 暴露，暴露，2水平水平11/14/202111（2）优势比的假设检验优势比的假设检验 0h：or1， 1h：or 1 检验统计量 14.110770205775200)10910466696)(1975( )()()()(1(222dcd

7、bcababcadn 注：注：检验统计量分子上检验统计量分子上:（n-1)， 而以前所学而以前所学pearson 2 统计量的分子上：统计量的分子上：n n 较大时，两者等价较大时，两者等价11/14/202112 woolf 法法 dcbaorvar1111 )(ln lnor： )(ln.ln orvaror961 or： )(ln.orvareor961 例例 16-7 030707701205177512001.ln）（orvar or： )95. 7 ,00. 4(64. 5 0307. 096. 1)(ln96. 1 eeororvar 11/14/202113 miettinen

8、 法法 or： 296. 11 or 例例 16-7 64. 5,14.1102 or or： )79. 7 ,08. 4(64. 5 14.11096. 1196. 112 or 11/14/202114例例16-8 食管癌与饮酒关系病例食管癌与饮酒关系病例-对照研究对照研究 年龄组年龄组（岁）（岁） 2544 4554 5564 65+ 合计合计 病病 对对 病病 对对 病病 对对 病病 对对 病病 对对 每日饮酒量每日饮酒量 (g/天天) 例例 照照 例例 照照 例例 照照 例例 照照 例例 照照 80+ 5 35 25 29 42 27 24 18 96 109 079 5 270 2

9、1 138 34 139 44 119 104 666 hor 7.71 5.67 6.36 3.61 5.64 hhha dn 4.2857 16.1972 24.1240 13.9317 58.5386 hhhb ch 0.5556 2.8592 3.7934 3.8634 11.0716 th 1.2698 11.6620 21.6694 13.9317 48.5329 vh 1.0768 6.8576 10.6701 7.4392 26.0437 （1）公共优势比公共优势比 1158.53865.2911.0716hhhhhhhhhha dnorb cn 对象分层对象分层11/14/2

10、02115（2）对公共优势比对公共优势比 or 的的假设检验假设检验 0h：or1， 1h：or 1 检验检验统计量统计量 hhhhhhhhhmhvta12112)( th：对应于：对应于 ah的的理论频数理论频数 vh：对应于：对应于 ah的方差的方差 10103hhhhhhhn n m mvnn 例例 16-8 222()9648.532986.5126.0437hhmhhatv（） 11/14/202116（3）公共优势比公共优势比 or 的的 95%置信区间置信区间 miettinen 法估计：法估计： 21.961mhor 例例 16-8 or： 21.961mhor =51.869

11、6. 1129. 5= (3.72 , 7.51) 11/14/202117例例 16-9 食管癌与饮酒关系食管癌与饮酒关系病例病例-对照对照研究研究 每日饮酒量每日饮酒量(g/天天) 0-39 40-79 80-119 120+ 合计合计 xk 0 1 2 3 病例数病例数ka(tk) 29(85.13) 75(72.82) 51(28.31) 45(13.74) 200(1n) 对照数对照数kb 386 280 87 22 775(n0) 合计人数合计人数km 415 355 138 67 975(n) 优势比优势比or 1.0 3.57 7.80 27.23 h0:不存在剂量不存在剂量-

12、反应线性关系反应线性关系； h1:存在剂量存在剂量-反应线性关系反应线性关系 检验统计量检验统计量 2320221000() ()() kkkkkkkkkkkkkxatnnn n nm xm x=152.99 df=1 暴露分暴露分多个水平多个水平11/14/202118（二）匹配设计资料的分析（二）匹配设计资料的分析 *例例 16-10 子宫内膜癌与服用雌激素关系子宫内膜癌与服用雌激素关系的的病例病例-对照研对照研究究 正常正常 (对照对照) 服用雌激素服用雌激素 未未服服 合计合计 服用雌激素服用雌激素 27 对对 29 对对 56 对对 子宫内膜癌子宫内膜癌 (病例病例) 未未服服 3

13、对对 4 对对 7 对对 合合 计计 30 对对 33 对对 63 对对 11/14/202119例例 16-11 子宫内膜癌与服用雌激素关系的子宫内膜癌与服用雌激素关系的 1:4 病例病例-对照研究对照研究 正常正常 (对照对照) 服用服用雌激素雌激素 未服未服 合计合计 1 2 3 4 0 服用雌激素服用雌激素 17 组组 16 组组 15 组组 5 组组 3 组组 56 组组 子宫内膜癌子宫内膜癌 (病例病例) 未服未服 4 组组 1 组组 1 组组 1 组组 0 组组 7 组组 63 组组 病例病例：63 名（其中名（其中 56 名服用名服用雌激素雌激素） ；） ； 对照：对照：634

14、 = 252 名名 匹配组：匹配组：63 个个 暴露分暴露分2个水平个水平;1:4小组中服用小组中服用人数不同人数不同11/14/20212011/14/202121 暴露暴露exposure暴露人群暴露人群 cohort危险因素危险因素risk factor暴露结局暴露结局outcome对照人群对照人群 cohort危险因素危险因素risk factor对照结局对照结局outcome11/14/202122 例例16-15 为研究鼻咽癌与为研究鼻咽癌与eb病毒关系，某市进行病毒关系，某市进行 了了eb病毒抽样调查，共检查病毒抽样调查，共检查25-70岁居民岁居民41471人，人， 其中其中3

15、8550人人eb病毒抗体阴性，病毒抗体阴性，2921人阳性。以人阳性。以 eb病毒抗体阴性和阳性者形成两个组，进行了为病毒抗体阴性和阳性者形成两个组，进行了为 期期12年的队列研究。年的队列研究。 随访人群随访人群 发病数发病数 暴露人年数暴露人年数 人年发病率（人年发病率（/10 万）万） 抗体阳性抗体阳性 57 20477 278.36 抗体阴性抗体阴性 54 437579 12.34 合计合计 111 458056 24.23 56.2234.1236.278 rr人年资料人年资料暴露组暴露组11/14/202123随访人群随访人群 发病人数发病人数 观察人年数观察人年数 暴露组暴露组

16、1d 1t 非暴露组非暴露组 0d 0t 合计合计 d t 0h：rr=1， 1h：rr1 mantel-haenszel2统计量统计量 221110()mhd tt dt dt 0h成立时，近似地服从自由度为成立时，近似地服从自由度为 1 的的2分布分布 人年人年 资料：资料：221110()mhd tt dt dt=2(5745805620477 111)20477 111 437579=571.25 拒绝零假设，可以认为，拒绝零假设，可以认为，rr 1 11/14/202124rr 的（的（1-）置信区间：）置信区间： 22/1mhzrr ar 的（的（1-）置信区间：）置信区间： 22

17、/1mhzar 相对危险度相对危险度rr=风险之比风险之比 归因危险度归因危险度ar=风险之差风险之差rr 的的 95%置信区间：置信区间： 4757196111562222./ mhzrr ar 的的 95%置信区间：置信区间： )47.57196. 11(02.266122/ mhzar 11/14/202125随访人群随访人群 发病人数发病人数 未发病人数未发病人数 总人数总人数 暴露组暴露组 a c a+c 非暴露组非暴露组 b d b+d 频率资料：频率资料：22(1)()()()()()mhnadbcab ac cd bd11/14/202126 例例16-16 按年龄分层的人时资

18、料按年龄分层的人时资料 hhhhhhhhhhttbttarr1110=28 46149/64399785 19898/6871222 18250/6439995 48814/68712=3.36 按年龄分层按年龄分层 50 50 未按年龄分层未按年龄分层 危险因素危险因素 危险因素危险因素 危险因素危险因素 指标指标 有有(1) 无无(0) 小计小计 有有 无无 小计小计 有有 无无 小计小计 发病人数发病人数 28(a) 22(b) 50(m) 785 95 880 813 122 935 观察人年数观察人年数 18250(t1) 46149(t0) 64399(t) 48814 19898

19、 68712 67064 66047 133111 rr 3.22 3.38 6.56 （1）rr 的估计的估计每层有一个每层有一个四格表四格表11/14/202127 h0：rr=1 h1：rr1mantel-haenszel 2 统计量统计量 按年龄分层按年龄分层 50 50 未按年龄分层未按年龄分层 危险因素危险因素 危险因素危险因素 危险因素危险因素 指标指标 有有(1) 无无(0) 小计小计 有有 无无 小计小计 有有 无无 小计小计 发病人数发病人数 28(a) 22(b) 50(m1) 785 95 880 813 122 935 观察人年数观察人年数 18250(t1) 461

20、49(t0) 64399(t) 48814 19898 68712 67064 66047 133111 rr 3.22 3.38 6.56 （2）rr 的检验的检验64.156)68712198984881488064399461491825050()6871248814880643991825050()78528( 22212011211112 hhhhhhhhhhhhhhmhtttmttma 理论频数理论频数理论频数理论频数实际频数实际频数28 （3）rr 的的95%置信区间置信区间 （miettinen法）法） 64.15696. 11136. 322/mhzrr=（2.74，4.10

21、） 注：频数资料的分层分析注：频数资料的分层分析 第第 h 层四格表一般形式层四格表一般形式 危险因素危险因素 发病与否发病与否 有有 无无 小计小计 发病发病 ah bh m1h 未发病未发病 ch dh m0h 小计小计 n1h n0h nh hhhhhhhhhhnnbnnarr1110 hhhhhhhhhhhhhhhmhnnmmnnncbda1201011221)( 11/14/202129例例 16-17 某冶炼厂工人的砷暴露年份与呼吸系统肿瘤死亡关系的资料某冶炼厂工人的砷暴露年份与呼吸系统肿瘤死亡关系的资料 砷暴露年份砷暴露年份 指标指标 0 1 1 5 5 15 15 合计合计 呼

22、吸系统肿瘤的死亡数呼吸系统肿瘤的死亡数 51 17 13 34 115 观察人年数观察人年数 56105 7696 7223 11616 82640 线性趋势线性趋势检验（检验（trend 2 test） 0h：事件的发生率与剂量不相关，事件的发生率与剂量不相关， 1h：事件的发生率与剂量相关事件的发生率与剂量相关 暴露不是有或无，暴露不是有或无，而是有几个剂量而是有几个剂量11/14/202130暴露因素水平暴露因素水平 e0 e1 ek 取取 值值 x0 x1 xk 合计合计 出现结局事件的人数出现结局事件的人数 d0 d1 dk d 观察人年数观察人年数 t0 t1 tk t 线性趋势检

23、验（线性趋势检验（trend 2 test） 0h：事件的发生率与剂量不相关，事件的发生率与剂量不相关， 1h：事件的发生率与剂量相关事件的发生率与剂量相关 222002200(1)()()() kkkkkkkikkkkkkkkx t dttx dtd td tx tx t 2)1( 本例本例， 50.30)5699014113282640(82525115)5699082640/115145(82639826402222 p0.01，拒绝，拒绝 h0，可以认为砷暴露年限与呼吸系统肿瘤死亡率存在，可以认为砷暴露年限与呼吸系统肿瘤死亡率存在 剂量剂量-反应关系。反应关系。 311.观察性研究观察

24、性研究(observational study)：不对研究对象施加任何干预措施的情况下，通过不对研究对象施加任何干预措施的情况下，通过观察或访问的方法，客观地记录被研究事物的状况。观察或访问的方法，客观地记录被研究事物的状况。也称非实验研究（也称非实验研究（non- experimental study）2. 最常见的观察性研究：最常见的观察性研究： 描述性：横断面研究描述性：横断面研究 分析性：病例分析性：病例-对照研究对照研究 队列研究队列研究11/14/2021323. 横断面研究，常通过抽样调查，估计当前总体中横断面研究，常通过抽样调查，估计当前总体中 某个量的平均值，或某个事件出现的

25、概率；某个量的平均值，或某个事件出现的概率；l 常用抽样方法包括：单纯随机抽样、分层随机抽样常用抽样方法包括：单纯随机抽样、分层随机抽样 和多阶段整群抽样；和多阶段整群抽样；l 对于有限总体，估计总体参数时，必须考虑校正对于有限总体，估计总体参数时，必须考虑校正 因子因子 ； l 分层抽样时，参数估计必须加权平均分层抽样时，参数估计必须加权平均1nnn 11/14/2021334. 病例病例-对照研究有两种设计：对照研究有两种设计： 组与组病例组与组病例-对照对照 和个体匹配病例和个体匹配病例-对照；对照；l 组与组病例组与组病例-对照，若暴露只分为有或无，不考虑对照，若暴露只分为有或无，不考

26、虑 其他影响因素时，数据归结为单个四个表；其他影响因素时，数据归结为单个四个表； 可以计算：优势比的点估计、区间估计和假设检验可以计算：优势比的点估计、区间估计和假设检验l 组与组病例组与组病例-对照，若暴露只分为有或无，按照某个对照，若暴露只分为有或无，按照某个重要因素分层时，可归结为多个四个表；可以计算：重要因素分层时，可归结为多个四个表；可以计算：公共优势比的点估计、区间估计和假设检验公共优势比的点估计、区间估计和假设检验l 组与组病例组与组病例-对照，暴露分为对照，暴露分为c个水平时，可归结为个水平时，可归结为一个一个2c 列联表；可以分析暴露的剂量列联表；可以分析暴露的剂量-反应关系反应关系