中国协和医科大学药理学系叶菜英

1、北京北京 髄質髄質球状帯球状帯束状帯束状帯网网状帯状帯 肾上腺糖皮质激素糖皮质激素1。生理效应 2。不良反应 3。药理作用 4。 体内过程 5。用药和疗程 6。临床应用7。药物相互作用糖糖皮质激素皮质激素 临床常用的皮质激素即指糖皮质激素。作用广泛而复杂，且随剂量的不同而异。 生理情况：影响物质代谢过程 糖、脂肪、蛋白质及水与电解质代谢 超生理剂量：具有抗炎、抗内毒素、 抗免疫和抗休克、以及影响血液系统、 神经系统等作用糖皮质激素生理效应糖皮质激素生理效应 糖代谢糖代谢：1。升高血糖 促进糖原异生。 2。减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程 3。减少组织对葡萄糖的利用。蛋白质代谢蛋白质代谢：促进蛋

2、白质分解抑制其合成。脂肪代谢脂肪代谢： 促进脂肪分解，抑制其合成。水与电解质代谢水与电解质代谢：具有较弱的盐皮质激素的 作用糖皮质激素糖皮质激素药理作用药理作用 1 1、抗炎作用、抗炎作用： 2 2、免疫抑制作用、免疫抑制作用 3、抗毒作用、抗毒作用 4 4、抗休克作用、抗休克作用 5 5，其它作用，其它作用 （1 1）对血液和造血系统的作用）对血液和造血系统的作用 （2 2）对中枢神经系统的作用）对中枢神经系统的作用1.1.糖皮质激素糖皮质激素抗炎作用： 糖皮质激素具有强大的抗炎作用，能够对各种 原因引起的炎症起抗炎作用。 减轻炎症早期的渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润和吞噬反应，从而改

3、善红、肿、热、痛等炎性症状。 能抑制炎症后期毛细血管增生和纤维母细胞增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连和瘢痕形成，减轻炎症的后遗症。 必须注意：糖皮质激素虽可抑制炎症，减轻症状，但同时也可以降低机体的防御功能，可致感染扩散，阻碍伤口愈合。抗炎作用可能与如下一些因素有关（抗炎作用可能与如下一些因素有关（1 1） 1、稳定溶酶体膜 2、增加肥大细胞颗粒的稳定性3、使血管对儿茶酚胺敏感性增高4 4、抑制白细胞和巨噬细胞移行血管外减少炎症浸 润性组织反应5，对纤维母细胞DNA的合成有直接抑制作用抑制肉芽组织反应。抗炎作用可能与如下一些因素有关（抗炎作用可能与如下一些因素有关（1 1）：）： 1、稳定溶酶

4、体膜 减少溶酶体内水解酶的释放。 糖皮质激素（GCS）可通过增加脂皮素（Lipocortin-1）的合成和释放而抑制脂质介质LTs,PGs,及PAF的生成（抑制PLA2） GCS可诱导出血管紧张素转化酶（ACE）从而降解缓激肽产生抗炎作用。抗炎作用可能与如下一些因素有关（抗炎作用可能与如下一些因素有关（2 2）：）： 2、增加肥大细胞颗粒的稳定性，减少组胺的释放，从而减轻血管紧张和降低毛细血管通透性（图示）。 3、使血管对儿茶酚胺敏感性增高，收缩血管，减轻局部充血，减少体液外渗、抗炎作用可能与如下一些因素有关（抗炎作用可能与如下一些因素有关（3 3） 4 4、抑制白细胞和巨噬细胞移行血管外减少

5、炎症浸 润性组织反应 GCS能通过与GR结合nGRE相互作用，抑制与慢性炎症有关的一些细胞因子，如白介素（ILs）、肿瘤坏死因子（TNF）、巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）等的转录。从而抑制细胞因子介导的炎症。 GCS也可抑制巨噬细胞中的一氧化氮合成酶（NOS）而发挥抗炎作用。 5，对纤维母细胞DNA的合成有直接抑制作用抑制肉芽组织反应。2.糖皮质激素免疫抑制作用免疫抑制作用(1) 免疫反应是一个及其复杂的过程，糖皮质激素对免疫反应的许多环节都有抑制作用 机体受抗原刺激后，可产生一系列反应： 抗原被巨噬细胞吞噬并在胞内将其降解、消化，最后形成超抗原或RNA抗原复合体。糖皮质激素免疫抑制作用免

6、疫抑制作用 (2) 此种超抗原由巨噬细胞提供T细胞和B细胞“识别”，借此传达其免疫信息。 经“识别”抗原后的T细胞和B细胞分别增殖分化成免疫母细胞，再分别转变为致敏（免疫）小淋巴细胞或浆细胞。后者产生各类型的抗体。 当抗原再次出现而与致敏小淋巴细胞结合时发生细胞性免疫反应，产生淋巴因子以发挥作用。而抗原与抗体接触，则在补体的参与下发生体液性免疫（图303）。3.糖皮质激素抗毒作用抗毒作用 提高机体对细菌内毒素的耐受力，但不能保护机体受细菌外毒素的损害。 在感染性毒血症中本激素有解热和改善中毒症状的作用（此作用与它能够稳定溶酶体膜有关），也因它能减少内热原的释放并降低体温调节中枢对热原的敏感性。

7、4.糖皮质激素抗休克作用抗休克作用 超大剂量的该类药物已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗，其机理可能与下列因素有关： （1）扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩 （2）降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，解除血管痉挛，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状况。 （3）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成，防止心输出量降低和内脏血管收缩等循环障碍。5.5.糖皮质激素其它作用糖皮质激素其它作用 （1 1）对血液和造血系统的作用）对血液和造血系统的作用 能刺激骨髓造血，使红细胞、血红蛋白量增加。大剂量使血小板增多，提高纤维蛋白浓度，缩短凝血时间。 使中性白细胞增多，但降低其游走和吞噬作用及

8、消化、糖酵解功能，从而减弱对炎症区域的浸润和吞噬活动。 对淋巴组织的影响呈双相性： 肾上腺皮质功能减退者，淋巴组织增生，淋巴细胞增多，而对肾上腺皮质功能亢进者，则淋巴组织萎缩，淋巴细胞减少。5.5.糖皮质激素其它作用糖皮质激素其它作用（2）对中枢神经系统的作用）对中枢神经系统的作用u 能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常.u 大剂量对儿童可引起惊厥。1、转运转运： 氢化可的松入血后大部分与血浆蛋白结合（与球蛋白结合77，与白蛋白结合15）结合型无活性。转运至全身，游离出来发挥作用，正常血游离型仅占5，可的松和强的松需在肝内分别转化为氢化可的松和强的松龙才生效。

9、可的松可的松 泼尼松泼尼松在肝脏转化为在肝脏转化为氢化可的松氢化可的松泼尼松龙泼尼松龙（C环环C11）生物效应生物效应体内过程体内过程 N1ZnZnDNA结合结合GCS结合结合C2HSP90蛋白质蛋白质改变细胞功能改变细胞功能皮质激素受体功能区示意图皮质激素受体功能区示意图作用机制作用机制 与与GCs受体（受体（GCR）结合后发挥作用结合后发挥作用 激素结合区：与激素结合区：与GCs特异结合特异结合DNA结合区：与特异结合区：与特异DNA相互作用相互作用Tau 1区区/功能区：影响转录性基因活化、功能区：影响转录性基因活化、 介导激素介导激素-受体进入核内受体进入核内NC 细胞浆细胞浆SGRS

10、GRnGRE GRE基因基因mRNA转录转录HSP70HSP90GR IPS蛋白质蛋白质改变细胞功能改变细胞功能SGRIPHSP70HSP90CBGSCBG糖皮质激素作用机制糖皮质激素作用机制GCGC-R 结合结合HSP90等蛋白脱离等蛋白脱离GCGC-R 复合物（复合物（活化的活化的GC-R）（1）GCR的活化：的活化： GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。与特异性与特异性 DNA位点（位点（promoter)结合结合(glucocorticoidresponseelement,GRE;negativegluc

11、ocorticoidresponseelement,nGRE)进入细胞核内进入细胞核内基因转录增加或减少基因转录增加或减少mRNA水平改变水平改变生物学效应生物学效应改变相关蛋白的水平改变相关蛋白的水平转录中介因子转录中介因子(transcriptionalintermediaryfactors,TIF)共调因子共调因子(co-regulators)或相互作用相互作用促进靶基因表达促进靶基因表达抑制转录因子活性蛋白表达抑制转录因子活性蛋白表达(activatorprotein-1,AP-1)减少减少IL-2、IL-4、IL5等表达等表达抑制核因子抑制核因子-k kB(NF-k kB)表达表达减

12、少炎细胞因子、减少炎细胞因子、趋化因子、粘附趋化因子、粘附因子等表达因子等表达抗炎、抗免疫等效应抗炎、抗免疫等效应 抗炎作用机制：抗炎作用机制：（）（）调节细胞因子的产生调节细胞因子的产生： 致炎因子：白细胞介素致炎因子：白细胞介素 (interleukin, IL)-1-6、11-13, 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)等；等；抑制致炎因子的基因转录；抑制致炎因子的基因转录；抗炎因子：抗炎因子：IL-10和和IL-1受体拮抗剂受体拮抗剂 (IL-1 receptor antagonist); 促进抗炎因子的表达。促进抗炎因子的表达。（）（）抑制

13、抑制NOS的活性的活性：NO能增加炎性部位的渗能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。出、水肿形成及组织损伤等。 1. 1. 糖代谢：糖代谢：肝糖元肝糖元、肌糖原、肌糖原、血糖、血糖 促进糖元异生，促进糖元异生，使葡萄糖分解减慢使葡萄糖分解减慢 减少机体对葡萄糖的利用减少机体对葡萄糖的利用 加重、诱发糖尿病加重、诱发糖尿病2. 2. 蛋白质代谢：蛋白质代谢：促进分解，抑制合成促进分解，抑制合成 皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、 淋巴组织萎缩、伤口愈合慢淋巴组织萎缩、伤口愈合慢3. 3. 脂肪代谢：脂肪代谢： 促进分解，抑制合成促进分解，抑制合

14、成 使脂肪重新分布向心性肥胖使脂肪重新分布向心性肥胖 （胰岛素分泌胰岛素分泌 促进脂肪堆积促进脂肪堆积 四肢不敏感、面背部敏感）四肢不敏感、面背部敏感） 4. 4. 水盐代谢：水盐代谢：弱；弱；(1)(1)保钠排钾保钠排钾高血压、水肿高血压、水肿 (2)(2)排钙增加、肠钙吸收减少排钙增加、肠钙吸收减少骨质疏松骨质疏松生理效应生理效应(2)5.血液、造血系统血液、造血系统 * 刺激骨髓造血机能：红细胞、血红蛋白、血小板、刺激骨髓造血机能：红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞等增高中性粒细胞等增高 ； * 抑制淋巴细胞抑制淋巴细胞DNA合成合成淋巴细胞减少淋巴细胞减少 * 促进淋巴细胞与嗜酸及嗜

15、碱白细胞破坏。促进淋巴细胞与嗜酸及嗜碱白细胞破坏。6. 循环系统循环系统 * * 增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性 提高血管张力、维持血压提高血管张力、维持血压7. 应激反应应激反应 * * 各种刺激各种刺激ACTH和和GC 各种生理效应各种生理效应 抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低炎抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低炎症的血管反应性及细胞反应性症的血管反应性及细胞反应性. .抗炎症各个阶段的反应抗炎症各个阶段的反应早期：红肿热痛早期：红肿热痛晚期：肉芽组织，疤痕晚期：肉芽组织，疤痕 注意：在减轻症状的同时，也降低了注意：在减轻症状的同时，也降

16、低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。 加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴球血中淋巴球；人淋巴细胞移行至组织人淋巴细胞移行至组织血中淋巴球血中淋巴球；3. 免疫抑制作用免疫抑制作用 巨嗜细胞的吞噬和处理巨嗜细胞的吞噬和处理 ，淋巴细胞的识别，淋巴细胞的识别 、 淋巴母细胞的增殖淋巴母细胞的增殖 ；治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病体器官移植的排斥反应

17、，也减轻一些自身免疫性疾病的症状；的症状；大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少；大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少；消除免疫反应所致的炎症反应。消除免疫反应所致的炎症反应。 3. 抗毒作用抗毒作用 提高机体对细菌内毒素的耐受力。稳提高机体对细菌内毒素的耐受力。稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放及抑制下定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放及抑制下丘脑体温调节中枢的反应性。丘脑体温调节中枢的反应性。4. 抗休克抗休克 是抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，是抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关：也与以下因素有关： 加强心肌收缩力，心输出量加强心肌收缩力，心输出量； 扩张痉挛血管，降低血管

18、对某些缩血管物质扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；的敏感性，改善微循环； 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardial depressant factor，MDF）的形成。的形成。 5.血液、造血系统血液、造血系统 刺激骨髓造血机能。刺激骨髓造血机能。 * 增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞 (功能功能低下）；大剂量增多血小板、纤维蛋白原，凝血低下）；大剂量增多血小板、纤维蛋白原，凝血时间缩短。时间缩短。 * 降低：淋巴细胞、单核细胞、降低：淋巴细胞、单核细胞、 嗜酸和嗜碱白细胞。嗜酸和嗜碱白细胞

19、。6. 中枢神经中枢神经 兴奋性提高，兴奋性提高， 可诱发精神失常，可诱发精神失常， 儿童致惊厥。儿童致惊厥。7. 其他作用其他作用 增加胃酸与胃蛋白酶分泌，增加胃酸与胃蛋白酶分泌， 提高食欲，促进消化；提高食欲，促进消化； 大剂量诱发或加重溃疡。大剂量诱发或加重溃疡。 临床应用临床应用 1.替代疗法替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象）危象） 、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。 应用应用 1.替代疗法替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺

20、危象）危象） 、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。 2.严重感染严重感染 原则上用于严重感染伴有败血症者（中毒性原则上用于严重感染伴有败血症者（中毒性菌痢菌痢），目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，），目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，利于病人度过缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，利于病人度过危险期。危险期。必须指出：必须指出：GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须须用足量的抗生素用足量的抗生素； 病毒感染一般不用，病毒感染一般不用，无抗病毒作用，用后感染

21、易扩散；无抗病毒作用，用后感染易扩散； 防止某些炎症的后遗症，防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响功能。避免粘连影响功能。 3.自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应。自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应。 风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状 过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等，缓解症过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等，缓解症状状4.抗休克抗休克 辅助治疗。感染中毒性休克为首选，过敏性休克辅助治疗。感染中毒性休克为首选，过敏性休克 为次选，心源性休克要结合病因，低血容量休克补液。为次选，心源性休克要结合病因，低血容量休克

22、补液。5.血液病血液病 急性淋巴细胞性白血病，再障，粒细胞减少，急性淋巴细胞性白血病，再障，粒细胞减少， 血小板减少症等。血小板减少症等。6.局部应用局部应用 皮肤，眼皮肤，眼, 呼吸道。呼吸道。 长期应用糖皮质激素后的不良反应长期应用糖皮质激素后的不良反应 不良反应不良反应 1.长期大量应用引起：长期大量应用引起： (1)类肾上腺皮质功能亢进综合征（类肾上腺皮质功能亢进综合征（柯兴征，柯兴征，cushing syndrome） (2)诱发或加重感染诱发或加重感染 (3)诱发或加重溃疡、穿孔诱发或加重溃疡、穿孔 (4)高血压、动脉粥样硬化高血压、动脉粥样硬化 (5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合慢，发育障骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合