医本-抗菌药物

1、 有有14-16元大环内酯环结构的抗生素。元大环内酯环结构的抗生素。一一. . 分类：分类：v 天然大环内酯类：天然大环内酯类： 第一代，窄谱第一代，窄谱v 半合成大环内酯类：半合成大环内酯类： 第二代，广谱第二代，广谱 第一节第一节 大环内酯类大环内酯类(macrolides)抗生素抗生素 一代：一代：14元环：红霉素（元环：红霉素（ erythromycin ）。）。1952年年16元环：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素。元环：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素。 半合成大环内酯类：二代半合成大环内酯类：二代14元环：元环：克拉霉素克拉霉素、罗红霉素、地红霉素。、罗红霉素、地红霉素。15元环

2、：元环：阿奇霉素阿奇霉素（azithromycin）。）。16元环：罗他霉素、交沙霉素（元环：罗他霉素、交沙霉素（josamycin）。）。n对对G+菌、部份菌、部份G-菌、厌氧菌抗菌活性强。菌、厌氧菌抗菌活性强。n抑菌作用。抑菌作用。n对对产产-内酰胺酶的葡萄球菌和内酰胺酶的葡萄球菌和MRSA有一定的有一定的抗菌活性。抗菌活性。n对衣原体、支原体有良好的抗菌作用。对衣原体、支原体有良好的抗菌作用。n有抗生素后效应（有抗生素后效应（PAEPAE）。）。作用机制作用机制： 与核糖体与核糖体50s亚基不可逆结合，抑制转肽亚基不可逆结合，抑制转肽作用和阻断肽酰基作用和阻断肽酰基t-RNA移位，从而阻

3、碍了细移位，从而阻碍了细菌的蛋白质合成而起到菌的蛋白质合成而起到抑菌作用抑菌作用。使细菌处于。使细菌处于静止状态。静止状态。 高浓度可杀菌。（不良反应）高浓度可杀菌。（不良反应）抑菌药抑菌药大环内酯类大环内酯类林可霉素类林可霉素类抑抑制制细细菌菌蛋蛋白白质质合合成成大环内酯类抑制蛋白合成机制大环内酯类抑制蛋白合成机制n1. 1. 靶位结构改变靶位结构改变 主要机制主要机制 耐药基因表达甲基化酶耐药基因表达甲基化酶 核糖体核糖体5050S S亚基亚基的一个残基甲基化的一个残基甲基化 不能与作用位点结合。不能与作用位点结合。大环内酯类大环内酯类2. 产生灭活酶产生灭活酶 质粒介导质粒介导红霉素酯酶

4、，红霉素酯酶，2-磷酸转移酶，磷酸转移酶， 水解内酯环、或磷酸化反应。水解内酯环、或磷酸化反应。3. 主动外排机制增强主动外排机制增强 耐药基因编码能量依赖性耐药基因编码能量依赖性主动外排功能蛋白主动外排功能蛋白质，质，加强外排，使细胞内的药物浓度降低。加强外排，使细胞内的药物浓度降低。v 体内过程：体内过程： 胆汁浓度高，不易透过血脑屏障，胆汁浓度高，不易透过血脑屏障， 碱性环境抗菌活性强，碱性环境抗菌活性强， t1/2为为2hr，主要在肝代谢，肠肝循环。主要在肝代谢，肠肝循环。四四. 红霉素红霉素（erythromycin）琥乙红霉素、乳糖酸红霉素、硬脂酸红霉素琥乙红霉素、乳糖酸红霉素、硬

5、脂酸红霉素v 抗菌谱：抗菌谱： 对对G+菌作用强，菌作用强，金葡菌、肺炎球菌、链球菌、金葡菌、肺炎球菌、链球菌、白喉杆菌感染。白喉杆菌感染。 对部分对部分G-菌敏感，如菌敏感，如 脑膜炎球菌、百日咳杆脑膜炎球菌、百日咳杆菌、流感杆菌、布氏杆菌。菌、流感杆菌、布氏杆菌。 对肺炎支原体、沙眼衣原体、螺旋体有效。对肺炎支原体、沙眼衣原体、螺旋体有效。v不良反应：不良反应： 胃肠道反应，多见，如胃肠道反应，多见，如 恶心、呕吐等，恶心、呕吐等， 肝损害（转氨酶升高），肝损害（转氨酶升高）， 耳鸣，暂时性耳聋：少见。耳鸣，暂时性耳聋：少见。 少数过敏反应，如少数过敏反应，如 药热、皮疹。药热、皮疹。五五

6、. 半合成大环内酯类半合成大环内酯类特点：特点：对胃酸稳定，生物利用度高，对胃酸稳定，生物利用度高， 血药浓度高，血药浓度高，t1/2 延长，延长，68h， 对金葡菌、链球菌有明显对金葡菌、链球菌有明显PAE，常用制剂：常用制剂： 14元环：罗红霉素、克拉霉素元环：罗红霉素、克拉霉素 15元环：阿奇霉素（抑菌、元环：阿奇霉素（抑菌、杀菌杀菌） 16元环：罗他霉素元环：罗他霉素阿奇霉素（阿奇霉素（azithromycin）n广谱。广谱。n对对G-菌强、菌强、 G+菌、厌氧菌、支原体、衣原体、菌、厌氧菌、支原体、衣原体、螺旋体等均敏感。螺旋体等均敏感。n有较强的杀菌作用。有较强的杀菌作用。 PAE

7、效应强。效应强。作用特点：作用特点： 第二节第二节 林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素林可霉素林可霉素 (lincomycin) : 天然抗生素，口服不吸收。天然抗生素，口服不吸收。克林霉素（克林霉素（clindamycin）：）： 半合成，口服吸收好，半合成，口服吸收好， 作用强作用强4-8倍。倍。n对对G+菌敏感：球菌类，菌敏感：球菌类， 部分部分G- 球菌：脑膜炎球菌、淋球菌。球菌：脑膜炎球菌、淋球菌。n对厌氧菌作用强对厌氧菌作用强，n机制：与细菌核糖体机制：与细菌核糖体50S亚基结合，亚基结合， 抑制肽酰基转移酶活性。抑制肽酰基转移酶活性。n 不宜与大环内酯类合用？不宜与大环内酯类合用？

8、林可霉素，克林霉素：林可霉素，克林霉素：n金葡球菌感染引起的骨髓炎（骨分布高）金葡球菌感染引起的骨髓炎（骨分布高） 首选首选n呼吸道感染、败血症、软组织感染。呼吸道感染、败血症、软组织感染。n心内膜炎等。心内膜炎等。n厌氧菌感染厌氧菌感染：口腔、腹腔、妇科感染。：口腔、腹腔、妇科感染。 2006年年8月月, SFDA通报：通报： 安徽某药业公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄安徽某药业公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引发的药品不良事件。糖注射液（欣弗）引发的药品不良事件。 原因：违反规定生产。原因：违反规定生产。 欣弗药品不良事件欣弗药品不良事件 ! 第三节第三节 多肽类抗生素多肽类抗生素

9、万古霉素万古霉素(vancomycin)去甲万古霉素（去甲万古霉素（norvancomycin）替考拉宁替考拉宁(teicoplanin)n对对G+球菌有强大的杀菌作用。球菌有强大的杀菌作用。 对对MRSA、表皮葡萄球菌有强大杀菌作用。、表皮葡萄球菌有强大杀菌作用。n抗厌氧菌。抗厌氧菌。n与细胞壁前体肽聚糖结合，阻断肽聚糖的进与细胞壁前体肽聚糖结合，阻断肽聚糖的进一步交联，抑制网壮结构形成。一步交联，抑制网壮结构形成。n分裂期：分裂期：快速杀菌快速杀菌。n严重的耐药严重的耐药G+菌感染菌感染n头孢类耐药的感染，头孢类耐药的感染，MRSA和和MRSE感染，耐感染，耐青霉素的肺炎链球菌感染。青霉素

10、的肺炎链球菌感染。n对青霉素联合氨基苷类治疗失败的肠球菌。对青霉素联合氨基苷类治疗失败的肠球菌。不良反应：不良反应： 万古霉素、去甲万古霉素毒性较大，万古霉素、去甲万古霉素毒性较大， 耳毒性：耳毒性：耳鸣、听力下降，耳聋，耳鸣、听力下降，耳聋， 肾毒性：肾毒性：损伤肾小管，损伤肾小管， 过敏反应：过敏反应：二二. 多粘菌素类：多粘菌素类： 多粘菌素多粘菌素B、多粘菌素、多粘菌素E 杀菌，杀菌，G-杆菌。杆菌。三三. 杆菌肽类：杆菌肽类： 杆菌肽杆菌肽A：杀菌，：杀菌，G+菌作用强。菌作用强。 天然大环内酯类：天然大环内酯类： 红霉素、琥乙红霉素。红霉素、琥乙红霉素。 半合成大环内酯类：半合成大

11、环内酯类： 克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等。克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等。 大环内酯类：大环内酯类：林可霉素，克林霉素：林可霉素，克林霉素：小小 结结n对对G+菌敏感：球菌类，菌敏感：球菌类， 部分部分G- 球菌：脑膜炎球菌、淋球菌。球菌：脑膜炎球菌、淋球菌。n对厌氧菌作用强对厌氧菌作用强，n机制：与细菌核糖体机制：与细菌核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基亚基结合，抑制肽酰基转移酶的活性。转移酶的活性。n 不宜与大环内酯类合用？不宜与大环内酯类合用？林可霉素，克林霉素：林可霉素，克林霉素：Aminoglycosides第第41章章 氨基糖苷（甙）类抗生素氨基糖苷（甙）类抗生素 由由苷元苷元和和

12、氨基糖分子氨基糖分子通过氧桥连接。通过氧桥连接。基本结构：基本结构：发展过程：发展过程： 第一代：链霉素（第一代：链霉素（1944年），一线抗结核药。年），一线抗结核药。 第二代：庆大霉素（第二代：庆大霉素（1963年）、妥布霉素年）、妥布霉素（1967年），抗菌作用有所扩大，增强。年），抗菌作用有所扩大，增强。 第三代：第三代： 半合成衍生物，半合成衍生物， 卡那霉素卡那霉素B、阿米卡星、阿米卡星。天然天然： 链霉菌属、自小单胞菌。链霉菌属、自小单胞菌。 链霉素链霉素(streptomycin) 庆大霉素庆大霉素(gentamicin) 卡那霉素卡那霉素 妥布霉素妥布霉素 新霉素新霉素 大观

13、霉素大观霉素半合成半合成类：类： 阿米卡星阿米卡星(amikacin) 奈替米星奈替米星(netilmicin) 卡那霉素卡那霉素B (bakanamycin)氨基糖苷类特点：氨基糖苷类特点：n 1. 抗抗G-杆菌活性强，作用快速。杆菌活性强，作用快速。n 2.以原形从肾排出。以原形从肾排出。 n 3. 静止期杀菌，静止期杀菌，与与 -内酰胺类药物有协同作用内酰胺类药物有协同作用n 4. 有明显的有明显的PAE，呈浓度依赖性。，呈浓度依赖性。n 5. 有肾毒性、耳毒性。短期使用（有肾毒性、耳毒性。短期使用（ 14天）天）。主要优点：主要优点： 抗抗 G- 杆菌作用强，杆菌作用强， PAE明显；

14、明显； 碱性环境作用强，肠道用药。碱性环境作用强，肠道用药。主要缺点：主要缺点：G菌：菌： G杆菌杆菌杀菌作用强，对绿脓杆菌、肠杆菌杀菌作用强，对绿脓杆菌、肠杆菌等敏感，妥布霉素作用最强。等敏感，妥布霉素作用最强。 G球菌球菌（淋球菌、脑膜炎球菌）作用差。（淋球菌、脑膜炎球菌）作用差。部分部分G菌菌：庆大霉素对金葡菌（庆大霉素对金葡菌（MRSA）。）。结核杆菌：结核杆菌： 对链霉素、卡那霉素、阿米卡星敏感。对链霉素、卡那霉素、阿米卡星敏感。一一. 抗菌作用（谱）抗菌作用（谱） 对厌氧菌、链球菌、肠球菌无效，对厌氧菌、链球菌、肠球菌无效， 易产生耐药性。易产生耐药性。1. 破坏细菌膜结构，增加通

15、透性，影响代谢。破坏细菌膜结构，增加通透性，影响代谢。2. 抑制蛋白质合成：抑制蛋白质合成： 作用于作用于50S亚基，亚基，不能形成始动复合物。不能形成始动复合物。 与与30S亚基亚基P10蛋白结合，蛋白结合，干扰干扰mRNA的的“翻译翻译”，“阅读阅读”出错，合成无功能蛋白出错，合成无功能蛋白质。质。 阻止移位阻止移位：阻断转肽作用。：阻断转肽作用。 阻断终止密码子结合阻断终止密码子结合：肽链不能释放。：肽链不能释放。二二. 作用机制：作用机制： 静止期杀菌药静止期杀菌药氨基苷类氨基苷类氨基苷类抑抑制制细细菌菌蛋蛋白白质质合合成成氨基苷类四四. 临床应用：临床应用： 1. G-杆菌的感染：杆

16、菌的感染： 脑膜炎、呼吸道、泌尿道、脑膜炎、呼吸道、泌尿道、 胃肠道、软组织、骨关节感染。胃肠道、软组织、骨关节感染。2. 严重感染：严重感染：败血症，肺炎等败血症，肺炎等 联合半合成青霉素、三代头孢、喹诺酮。联合半合成青霉素、三代头孢、喹诺酮。3. 肠道用药：肠道用药：4. 结核：结核：链霉素、卡那霉素。链霉素、卡那霉素。部分交叉耐药部分交叉耐药 1. 基因突变：基因突变： 核糖体靶位蛋白结构改变，核糖体靶位蛋白结构改变，30S亚基。亚基。 2. 产生钝化酶：产生钝化酶： 乙酰转移酶乙酰转移酶、磷酸转移酶可使药物失活磷酸转移酶可使药物失活。 3. 膜通透性降低：膜通透性降低：1. 损害第八对

17、脑神经：损害第八对脑神经： 前庭功能损害前庭功能损害： 有眩晕、恶心、眼球震颤和平衡障碍。有眩晕、恶心、眼球震颤和平衡障碍。 耳蜗神经损害耳蜗神经损害： 表现：听力减退，永久性耳聋，表现：听力减退，永久性耳聋， 机制：内耳淋巴液中药物浓度过高，机制：内耳淋巴液中药物浓度过高， 损害内耳柯蒂氏器毛细胞的功能。损害内耳柯蒂氏器毛细胞的功能。 国内国内聋哑患者调查：应用氨基糖苷类药物占聋哑患者调查：应用氨基糖苷类药物占59.5%。预防：预防： 控制剂量，避免与有耳毒性药物合用，控制剂量，避免与有耳毒性药物合用， 如万古霉素，高效利尿药。如万古霉素，高效利尿药。病例：病例： 注射链霉素后，用苯海拉明？

18、注射链霉素后，用苯海拉明？ 反复数次，出现耳聋？反复数次，出现耳聋？ 2. 肾毒性肾毒性 损害近曲小管上皮细胞（不影响肾小球）损害近曲小管上皮细胞（不影响肾小球） 表现：表现： 血尿、蛋白尿、管型尿、血尿、蛋白尿、管型尿、GFR减少，减少， 严重者可发生氮质血症及无尿。严重者可发生氮质血症及无尿。 肾脏功能损害者慎用、禁用。肾脏功能损害者慎用、禁用。 3. 神经肌肉阻断作用神经肌肉阻断作用 与剂量及给药途径有关。与剂量及给药途径有关。机制：机制： 突触前膜结合，阻止突触前膜结合，阻止Ach释放，导致神经肌释放，导致神经肌肉麻痹。肉麻痹。 用钙剂或新斯的明治疗。用钙剂或新斯的明治疗。 4. 过敏

19、反应过敏反应链霉素链霉素 嗜酸粒细胞增多，各种皮疹、发热等。嗜酸粒细胞增多，各种皮疹、发热等。v一线抗结核，与异烟肼合用；一线抗结核，与异烟肼合用；v鼠疫、兔热病鼠疫、兔热病 首选，与四环素协同作用。首选，与四环素协同作用。v布氏杆菌病，（与四环素合用）布氏杆菌病，（与四环素合用） v对一般细菌感染作用较弱。对一般细菌感染作用较弱。v耳毒性大。耳毒性大。七七. 常用氨基苷类抗生素常用氨基苷类抗生素v 严重严重G- 杆菌感染，首选药；杆菌感染，首选药；v 混合感染，与广谱半合成青霉素合用；混合感染，与广谱半合成青霉素合用；v 绿脓杆菌感染：（与羧苄青霉素合用）绿脓杆菌感染：（与羧苄青霉素合用）v

20、 对结核杆菌无效，对结核杆菌无效，v 口服：肠道感染，肠道术前准备。口服：肠道感染，肠道术前准备。 MIC：0.258mg / L 耳、肾毒性浓度：耳、肾毒性浓度：1012mg / Lv 阿米卡星阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）丁胺卡那霉素） 抗菌作用强，对耐药菌作用强。抗菌作用强，对耐药菌作用强。 MIC：2.716mg / L 耳、肾毒性浓度：耳、肾毒性浓度：30mg / L氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较药物药物对灭活对灭活酶稳定性酶稳定性不良反应不良反应过敏反应过敏反应耳毒性耳毒性肾毒性肾毒性N-M阻断阻断链霉素链霉素 + + +/+ +

21、+卡那卡那 + + +/+ + +庆大庆大 + + + + +妥布妥布 + + +/+ +/ + +阿米阿米 + + + + +奈替奈替 + + + + +/-思思 考考 题题n1、氨基苷类的抗菌作用机制。、氨基苷类的抗菌作用机制。n2、分析、分析-内酰胺类与此类药物、内酰胺类与此类药物、 -内酰胺类内酰胺类与大环内酯类及林可霉素类合用的作用结果。与大环内酯类及林可霉素类合用的作用结果。n3、氨基甙类抗生素有哪些主要不良反应，应、氨基甙类抗生素有哪些主要不良反应，应用时应注意什么？用时应注意什么？第第42章章 四环素类及氯霉素类抗生素四环素类及氯霉素类抗生素Tetracyclines and

22、ChloramphenicolsOOHOHN (CH3)2OHOHOCONH2R1R2R3R4567 基本结构：基本结构：骈四苯母核，取代基不同。骈四苯母核，取代基不同。广谱广谱抑菌抑菌 第一节第一节 四环素类四环素类 （tetracyclines）分类：分类： 天然天然：四环素（：四环素（tetracycline）、）、 土霉素（土霉素（tetramycin）。 半合成半合成：多西环素：多西环素(doxycycline，强力霉素）强力霉素） 米诺环素（米诺环素（ minocycline）、）、 美他环素（美他环素（metcycline）等。）等。 抗菌作用抗菌作用 G+菌菌 G-菌菌 厌氧菌

23、，厌氧菌， 支原体、衣原体支原体、衣原体 、立克次氏体、螺旋体、立克次氏体、螺旋体 放线菌、阿米巴。放线菌、阿米巴。 低浓低浓抑菌抑菌 高浓高浓部分杀菌部分杀菌作用机制：作用机制： 跨膜入菌体，抑制核糖体复合物形成。跨膜入菌体，抑制核糖体复合物形成。 抑制肽酰抑制肽酰tRNA进入进入A位。位。 抑制蛋白质合成，抑制细菌的生长。抑制蛋白质合成，抑制细菌的生长。 高浓度有部分杀菌作用。高浓度有部分杀菌作用。快速抑菌作用快速抑菌作用四环素及氯霉素抑制细菌蛋白合成的靶点四环素及氯霉素抑制细菌蛋白合成的靶点临床应用：临床应用： 四体感染四体感染 首选首选 斑疹伤寒、斑疹伤寒、支原体支原体 肺炎肺炎 螺旋体螺旋体 回归热回归热 细菌感染：细菌感染：已少用。已少用。 耐药菌株不断增多。耐药菌株不断增多。 治疗中不良反应突出。治疗中不良反应突出。多西环素多西环素 (deoxycycline, 强力霉素强力霉素) 抗菌作用强，对耐药金葡菌有