淋巴瘤病理进展

1、淋巴瘤病理诊断进展淋巴瘤病理诊断进展一、淋巴瘤病理分类的变化一、淋巴瘤病理分类的变化 who肿瘤新分类（肿瘤新分类（2000年年iarc出版）出版） 世界各国著名病理、肿瘤、世界各国著名病理、肿瘤、遗传学家共同制定遗传学家共同制定 包括发病率、临床特点、分包括发病率、临床特点、分类、诊断标准、基因遗传学类、诊断标准、基因遗传学改变等改变等 权威性；病理及肿瘤诊断及权威性；病理及肿瘤诊断及治疗标准化治疗标准化 已出版神经、消化、淋巴造已出版神经、消化、淋巴造血、软组织和骨、乳腺和女血、软组织和骨、乳腺和女生殖等，预计生殖等，预计2006年出齐年出齐一、淋巴瘤病理分类的变化一、淋巴瘤病理分类的变化

2、 rappaport 1966 kiel/lennert 1974 lukes/collins 1974 who 1976 工作分类工作分类 1982 real 分类分类 1994 who - 2000一、淋巴瘤病理分类的变化一、淋巴瘤病理分类的变化一、淋巴瘤病理分类的变化一、淋巴瘤病理分类的变化 总趋势：总趋势： 简化，易于操作；简化，易于操作； 按细胞系分类（淋巴细胞、组织细胞与树突状细胞、肥按细胞系分类（淋巴细胞、组织细胞与树突状细胞、肥大细胞）；大细胞）； 以往分类主要根据瘤细胞的形态学表现，新分类充分考以往分类主要根据瘤细胞的形态学表现，新分类充分考虑到形态学、免疫类型及遗传学特点；

3、虑到形态学、免疫类型及遗传学特点； 重复性更强，也有更好的临床相关性（病程发展，预后，重复性更强，也有更好的临床相关性（病程发展，预后，疗效）；疗效）；一、淋巴瘤病理分类的变化一、淋巴瘤病理分类的变化 总趋势：总趋势： 定义肿瘤时重在强调部位定义肿瘤时重在强调部位 相同细胞类型的肿瘤在不同部位行为不同：相同细胞类型的肿瘤在不同部位行为不同： -大大细胞间变淋巴瘤细胞间变淋巴瘤(皮肤皮肤vs系统性系统性)-边缘带边缘带b细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤(结外结外vs结内结内)皮肤和肺脏的鳞癌，生物学行为及临床表现不同皮肤和肺脏的鳞癌，生物学行为及临床表现不同 淋巴瘤与淋巴细胞白血病淋巴瘤与淋巴细胞白血病-同

4、一疾病的不同发展阶同一疾病的不同发展阶段段二、二、hodgkin淋巴瘤淋巴瘤 结节性淋巴细胞优势型结节性淋巴细胞优势型 经典型：经典型： 结节硬化性；混合细胞性；结节硬化性；混合细胞性； 富于淋巴细胞性；淋巴细胞减少性富于淋巴细胞性；淋巴细胞减少性三、三、nhl淋巴瘤：淋巴瘤：b细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤前体淋巴母细胞性淋巴瘤前体淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病白血病(b细胞型细胞型) 成熟的成熟的b细胞肿瘤细胞肿瘤 b细胞性细胞性cll/sll 结内边缘带结内边缘带b细胞性淋巴瘤细胞性淋巴瘤b细胞前淋巴细胞性白血病细胞前淋巴细胞性白血病 脾边缘带脾边缘带b细胞性淋巴瘤细胞性淋巴瘤淋巴浆细胞性淋巴瘤淋巴浆

5、细胞性淋巴瘤 毛细胞白血病毛细胞白血病套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤 弥漫性大弥漫性大b细胞性淋巴瘤细胞性淋巴瘤(包括包括 纵隔大纵隔大b细胞性淋巴瘤）细胞性淋巴瘤） 滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤 burkitt淋巴瘤淋巴瘤结外边缘带结外边缘带b细胞性淋巴瘤细胞性淋巴瘤 浆细胞瘤，骨髓瘤浆细胞瘤，骨髓瘤 malt型型 三、三、nhl淋巴瘤：淋巴瘤： t和和nk细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤前体淋巴母细胞性淋巴瘤前体淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病白血病(t细胞型细胞型)成熟的成熟的t细胞和细胞和nk细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 t细胞前淋巴细胞性白血病细胞前淋巴细胞性白血病 t细胞大颗粒淋巴细胞性白血病细胞大颗粒淋巴细胞性白血

6、病 非特异性外周非特异性外周t细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 侵袭性侵袭性nk细胞白血病细胞白血病 成人成人t细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤/白血病白血病 结外结外t/nk细胞淋巴瘤，鼻或鼻型细胞淋巴瘤，鼻或鼻型 大细胞间变淋巴瘤大细胞间变淋巴瘤(t/null细胞细胞)， 蕈样霉菌病，蕈样霉菌病，sezary综合征综合征 皮下脂膜炎样皮下脂膜炎样t细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤血管免疫母细胞血管免疫母细胞t细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 肠病型小肠肠病型小肠t细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 肝脾性肝脾性t细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤结内结内nhl发生率（欧美国家）发生率（欧美国家）淋巴瘤病理诊断的重复性淋巴瘤病理诊断的重复性：三、三、nhl淋巴瘤：生

7、物学行为淋巴瘤：生物学行为5-yr overall survival(nhl classification project, blood 1997)048yearsalcl, t/null cell100%50%peripheral t cell lymphoma三、三、nhl淋巴瘤：生物学行为淋巴瘤：生物学行为三、三、nhl淋巴瘤：生物学行为淋巴瘤：生物学行为三、三、nhl淋巴瘤：生物学行为淋巴瘤：生物学行为三、三、nhl淋巴瘤：生物学行为淋巴瘤：生物学行为a conceptual grouping of nhls by natural history, not survival figur

8、es indolent lymphoma (“good”) aggressive lymphoma (“bad”) highly aggressive lymphoma (“ugly”) unusual localized indolent lymphoma三、三、nhl淋巴瘤：生物学行为淋巴瘤：生物学行为惰性淋巴瘤惰性淋巴瘤 侵袭性淋巴瘤侵袭性淋巴瘤 高度侵袭性高度侵袭性（“good”） （”bad”） （”ugly”）comparison of survival curves % survival100%0%years010aggressive nhlindolent nhlparadox

9、ically better outcome in the long runindolent lymphomas*most aggressive of the group 滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤 b细胞细胞 cll/小淋巴细胞性淋巴瘤小淋巴细胞性淋巴瘤 淋巴浆细胞性淋巴瘤淋巴浆细胞性淋巴瘤 脾边缘区脾边缘区b细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤*惰性淋巴瘤惰性淋巴瘤 常见于老年患者常见于老年患者 生长缓慢生长缓慢; 偶尔时长时消偶尔时长时消 通常发现时已晚期通常发现时已晚期 (iii/iv); 常见外周血及骨常见外周血及骨髓累及髓累及 不治疗病人可存活多年不治疗病人可存活多年 增殖分

10、数低增殖分数低: 常不能治愈常不能治愈 治疗中反复复发治疗中反复复发 以往多数治疗常不改变最终结局，部分病例以往多数治疗常不改变最终结局，部分病例可随访观察可随访观察滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, fl） 美国约占成人非霍奇金淋巴瘤的美国约占成人非霍奇金淋巴瘤的35%，占低度，占低度恶性淋巴瘤的比例可高达恶性淋巴瘤的比例可高达70%。fl的发病率在的发病率在欧洲、亚洲及不发达国家要低一些。欧洲、亚洲及不发达国家要低一些。 平均年龄平均年龄59岁，男：女为岁，男：女为1：1.7，20岁以下的岁以下的人罕见。儿童病例多数是男性。人罕见。儿童病例多数是男性。 淋巴

11、结无痛性逐渐增大（颈、腹股沟、腋窝）淋巴结无痛性逐渐增大（颈、腹股沟、腋窝） 脾脏，骨髓，外周血和口咽环常累及脾脏，骨髓，外周血和口咽环常累及 胃肠道、皮肤和软组织也可累及胃肠道、皮肤和软组织也可累及滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, fl） 多数多数fl以滤泡结构为主。由中心细胞（有裂以滤泡结构为主。由中心细胞（有裂fcc）及中心母细胞（无裂）及中心母细胞（无裂fcc）组成。）组成。 瘤细胞通常表达瘤细胞通常表达sig+（m+/-g）及）及 b细胞相细胞相关抗原（关抗原（cd19，cd20，cd22，cd79a）bcl-2+，bcl-6+，cd10+，fdc+

12、，cd5-，cd23-，cd43-，cyclind1-滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, fl） 大多数病例有大多数病例有bcl-2表达，皮肤表达，皮肤flbcl-2常常阴性。其强度从常常阴性。其强度从fl1级的近级的近100%到到fl3级的级的75%。bcl-2仅在鉴别肿瘤性和仅在鉴别肿瘤性和反应性滤泡方面有用。反应性滤泡方面有用。 遗传学遗传学 t(14;18) (q32;q21)最常见，占最常见，占7095%的病例，影响到的病例，影响到bcl-2基因重排。基因重排。很少的病例存在很少的病例存在t(2;18) (p12;q21)等。等。 bcl-2 bcl-

13、2fl形态学分级形态学分级 按肿瘤性滤泡多少分为：按肿瘤性滤泡多少分为： 滤泡为主（滤泡滤泡为主（滤泡75%） 滤泡和弥漫（滤泡滤泡和弥漫（滤泡25-75%） 弥漫为主（滤泡弥漫为主（滤泡25%）fl形态学分级形态学分级 按肿瘤性滤泡内按肿瘤性滤泡内cb数目分级数目分级(mann & berard)： 1级级 0-5cb/hpf 2级级 6-15cb/hpf 3级级 15 cb /hpf 3a（15 cb /hpf，但仍存在，但仍存在cc） 3b（cb形成实性片状形成实性片状）fl形态学变型形态学变型 皮肤滤泡中心淋巴瘤皮肤滤泡中心淋巴瘤(常常局限，预后常常局限，预后极好，常常极好，常

14、常bcl-2阴性，阴性，57%） 弥漫性滤泡中心淋巴瘤（预后差）弥漫性滤泡中心淋巴瘤（预后差）fl病理诊断报告病理诊断报告 肿瘤的滤泡多少：肿瘤的滤泡多少： 滤泡为主，滤泡弥漫混合，弥漫为主滤泡为主，滤泡弥漫混合，弥漫为主 组织学分级：组织学分级：1，2，3级级 有无弥漫性大细胞区域有无弥漫性大细胞区域fl淋巴瘤：预后指数淋巴瘤：预后指数套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma） 起自滤泡周套细胞内层起自滤泡周套细胞内层cd5+，cd23- b细胞细胞 肿瘤细胞由单一套细胞组成，缺乏母细肿瘤细胞由单一套细胞组成，缺乏母细胞胞 惰性淋巴瘤中最具侵袭性惰性淋巴瘤中最具侵袭

15、性mcl临床特点临床特点 中老年人，中位年龄中老年人，中位年龄60岁岁 男：女男：女=24：1 全身淋巴结肿大全身淋巴结肿大 胃肠道和口咽环常累及胃肠道和口咽环常累及 80%患者为临床患者为临床-期期 5年生存率年生存率27%mcl形态学形态学 组织结构：套区生长组织结构：套区生长 结节状生长结节状生长 弥漫性生长弥漫性生长 肿瘤细胞：套细胞肿瘤细胞：套细胞mcl形态学变型形态学变型 母细胞变型母细胞变型 典型典型 多形性多形性 其它变型其它变型 小细胞小细胞 边缘区细胞边缘区细胞mcl免疫表型和遗传学特征免疫表型和遗传学特征 免疫表型：免疫表型： sig+（m+/-g） cd5+，cd43+

16、，cyclind1+ cd23-，bcl-6-，cd10-，fdc+ 遗传学特征：遗传学特征：t（11；14）（）（q13；q32） bcl1基因重排基因重排小淋巴细胞性淋巴瘤小淋巴细胞性淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma） 慢性淋巴细胞性白血病慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukaemia/ small lymphocytic lymphoma, cll/sll） 起自循环中起自循环中cd5+，cd23+ b细胞细胞 肿瘤由小圆形淋巴细胞混合数量不等幼淋巴细肿瘤由小圆形淋巴细胞混合数量不等幼淋巴细胞

17、和副免疫母细胞（假滤泡）组成胞和副免疫母细胞（假滤泡）组成 只有组织证据而没有骨髓和外周血受累时才做只有组织证据而没有骨髓和外周血受累时才做出出sll的诊断。的诊断。sll临床特点临床特点 老年人，中位年龄老年人，中位年龄65岁岁 男：女男：女=2：1 淋巴结肿大，伴周围血和骨髓累及淋巴结肿大，伴周围血和骨髓累及 90%以上患者临床以上患者临床-期期 5%进展为大进展为大b细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（richter综合征）综合征） 5年生存率年生存率51%sll形态学形态学 组织结构：弥漫生长组织结构：弥漫生长 假滤泡（增殖中心）假滤泡（增殖中心） 肿瘤细胞：小圆形淋巴细胞肿瘤细胞：小圆形淋巴细胞

18、 幼淋巴细胞（幼淋巴细胞（prolymphocyte) 副免疫母细胞副免疫母细胞(paraimmunoblast)sll免疫表型和遗传学特征免疫表型和遗传学特征 免疫表型：免疫表型： sig+（m+/-d）反应弱）反应弱 cd5+，cd23+，cd43+ bcl-6-，cd10-，cyclind1-，fdc- 遗传学特征：遗传学特征：12号染色体出现三倍体号染色体出现三倍体 (20%), del 13q14(50%)，del 11q22-23(20%)淋巴浆细胞性淋巴瘤淋巴浆细胞性淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma） 比较少见，约占结内淋巴瘤的比较少见，约占结内淋巴瘤

19、的1.5%, 排排除性诊断除性诊断 起自能分化成浆细胞的起自能分化成浆细胞的b细胞或体细胞突细胞或体细胞突变而无重链转化的生发中心后变而无重链转化的生发中心后b细胞细胞 肿瘤由小淋巴细胞，淋巴浆细胞样细胞肿瘤由小淋巴细胞，淋巴浆细胞样细胞和浆细胞组成和浆细胞组成 lpl一般不易治愈，少数患者可能转化一般不易治愈，少数患者可能转化为弥漫性大为弥漫性大b细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 lpl临床特点临床特点 老年人，中位年龄老年人，中位年龄67岁岁 男：女男：女=1.1：1 主要累及骨髓，淋巴结和脾脏主要累及骨髓，淋巴结和脾脏 结外也可发生结外也可发生( (肺、胃肠道、皮肤肺、胃肠道、皮肤),),许多以前许

20、多以前诊断为诊断为lpl的病例其实是的病例其实是malt淋巴瘤。淋巴瘤。 血清单克隆血清单克隆igm 血液高粘滞综合征，冷凝球蛋白血症，出血倾血液高粘滞综合征，冷凝球蛋白血症，出血倾向，神经系统异常和淀粉样物沉积向，神经系统异常和淀粉样物沉积 80%患者临床患者临床-期期 5年生存率年生存率59%lpl形态学形态学 组织结构：弥漫性生长组织结构：弥漫性生长 无滤泡或假滤泡无滤泡或假滤泡 肿瘤细胞：小淋巴细胞肿瘤细胞：小淋巴细胞 淋巴浆细胞样细胞淋巴浆细胞样细胞 浆细胞浆细胞lpl免疫表型和遗传学特征免疫表型和遗传学特征 免疫表型：免疫表型： sig+（m），），cig+（m） cd38+，cd

21、43+/- cd5-，cd10-，cd23-，cyclind1- 遗传学特征：遗传学特征：50%病例病例t(9;14）(p13;q32）淋巴结边缘区淋巴结边缘区b细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤（nodal marginal zone lymphoma） 起自淋巴结边缘区起自淋巴结边缘区b细胞细胞 肿瘤由边缘区肿瘤由边缘区/单核细胞样单核细胞样b细胞组成细胞组成nmzl临床特点临床特点 中老年人，中位年龄中老年人，中位年龄58岁岁 男：女男：女=1：1.5 局部或全身淋巴结肿大局部或全身淋巴结肿大 约约1/3结外累及结外累及 80%患者临床患者临床-期期 5年生存率年生存率57%nmzl形态学形态学 组织

22、结构：边缘区组织结构：边缘区/滤泡旁生长滤泡旁生长 肿瘤细胞：边缘区细胞，单核细胞样肿瘤细胞：边缘区细胞，单核细胞样b细胞细胞（常为主要细胞成分）（常为主要细胞成分）nmzl免疫表型和遗传学特征免疫表型和遗传学特征 免疫表型：免疫表型：igm、iga，igg，单一型轻链（克隆性轻链）。，单一型轻链（克隆性轻链）。cd20，cd79a ，cd5，cd10，cd23，cd43，cd11c（弱）。瘤细（弱）。瘤细胞表达边缘带细胞相关抗原胞表达边缘带细胞相关抗原cd21和和cd35。 遗传学特征：遗传学特征：第第3号染色体三倍体可见于号染色体三倍体可见于6的病例，的病例，t(11;18)(q21;q2

23、1)见于见于2550病例。病例。 脾边缘区脾边缘区b细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤（splenic marginal zone lymphoma） 起自分化阶段未明的生发中心后细胞起自分化阶段未明的生发中心后细胞 肿瘤由形态学相似于脾边缘区肿瘤由形态学相似于脾边缘区b细胞组成细胞组成smzl临床特点临床特点 中老年人，中位年龄中老年人，中位年龄72岁岁 男：女男：女=1.9：1 脾明显肿大，常累及骨髓和外周血脾明显肿大，常累及骨髓和外周血 贫血，贫血，1/3患者血清单克隆患者血清单克隆igm轻度增高轻度增高 5年生存率年生存率80%smzl形态学形态学 组织结构：脾脏白髓累及，可有残留生组织结构：脾脏白

24、髓累及，可有残留生 发中心和套区，红髓也可累发中心和套区，红髓也可累及及 肿瘤细胞：边缘区肿瘤细胞：边缘区b细胞细胞 小淋巴细胞小淋巴细胞 浆细胞，转化大细胞浆细胞，转化大细胞smzl形态学形态学 外周血常可见绒毛状淋巴细胞外周血常可见绒毛状淋巴细胞 骨髓间质和脾门淋巴结结节性浸润骨髓间质和脾门淋巴结结节性浸润smzl免疫表型和遗传学特征免疫表型和遗传学特征 免疫表型：免疫表型：sig+（m+/-d） dba.44-/+ cd5-，cd10-，cd23-，cd43-， cd103-，cyclind1- 遗传学特征：遗传学特征：del 7q21-23小小b细胞淋巴瘤的组织学特征细胞淋巴瘤的组织学

25、特征肿瘤肿瘤组织结构组织结构小细胞小细胞转化大细胞转化大细胞fl滤泡滤泡+/-弥漫性区域弥漫性区域中心细胞中心细胞中心母细胞中心母细胞mcl套区、模糊结节、弥漫套区、模糊结节、弥漫 套细胞套细胞无无sll弥漫伴假滤泡弥漫伴假滤泡小淋巴细胞小淋巴细胞幼淋巴细胞、副幼淋巴细胞、副免疫母细胞免疫母细胞lpl弥漫无假滤泡弥漫无假滤泡小淋巴细胞、淋小淋巴细胞、淋巴浆细胞样细胞、巴浆细胞样细胞、浆细胞浆细胞免疫母细胞、中免疫母细胞、中心母细胞心母细胞malt/nmzl/smzl边缘区或滤泡旁分布边缘区或滤泡旁分布边缘区边缘区b细胞、细胞、单核细胞样单核细胞样b细细胞、小淋巴细胞、胞、小淋巴细胞、浆细胞浆细

26、胞中心母细胞样细中心母细胞样细胞、免疫母细胞胞、免疫母细胞样细胞样细胞小小b细胞淋巴瘤的免疫表型细胞淋巴瘤的免疫表型肿瘤肿瘤sigcigcd5cd10 cd23 cd43bcl6cyclind1fdcflm+/-g-+/-+-+mclm+/-d-+-+-+sllm+/-d-/+-+-lplm+-maltlm-/+-/+-nmzlm-/+-/+-smzlm+/-d-/+-小小b细胞淋巴瘤的遗传学特征细胞淋巴瘤的遗传学特征肿瘤肿瘤遗传学异常遗传学异常igv区基因区基因flt(14;18)(q32;q21), bcl2r正在进行突变正在进行突变mclt(11;14)(q13;q32), bcl1r未

27、突变未突变sll+12,del 13q40%未突变，未突变，60%已突已突变变lplt(9;14)(p13;q32), pax5r已突变已突变maltl+3, t(11;18)(q21;q21)已突变，正在进行？已突变，正在进行？nmzl无无已突变已突变smzl-7q21-23,偶偶+3已突变已突变aggressive lymphomas 弥漫大弥漫大b细胞性淋巴瘤细胞性淋巴瘤 各种外周各种外周 t & nk细胞性淋巴瘤细胞性淋巴瘤 (包括包括 alcl)除外除外: mycosis fungoides原发性皮肤原发性皮肤 alclt细胞细胞 lgl 白血病白血病aggressive l

28、ymphomas 任何年龄任何年龄, 常为成人常为成人 肿块生长快肿块生长快 各期都有各期都有; 外周血及骨髓累及不常见外周血及骨髓累及不常见(如如果累及预后不好果累及预后不好; 但即使累及，滤泡性淋但即使累及，滤泡性淋巴瘤并不那么差巴瘤并不那么差) 如不治疗如不治疗, 病人病人 1-2 年死亡年死亡 增殖分数高增殖分数高: 化疗化疗 +/- 放疗可能治愈放疗可能治愈 80% cr; 2/3 无复发无复发highly aggressive lymphomas 淋巴母细胞性淋巴瘤淋巴母细胞性淋巴瘤 burkitt淋巴瘤淋巴瘤highly aggressive lymphomas 儿童儿童, 年轻人年轻人 生长非常快生长非常快: 肿瘤科急症肿瘤科急症 常临床晚期常临床晚期; 常累及骨髓常累及骨髓; cns累及也可发生累及也可发生 如不治疗如不治疗, 病人病人 几周或几月死亡几周或几月死亡 增殖分数非常高增殖分数非常高: 对治疗高度反应对治疗高度反应. 常规化疗无常规化疗无