脂肪性肝病first

1、脂肪性肝病(fatty liver disease，FLD)脂肪肝的基本概念与分类 脂肪肝(liver steatosis and fatty liver)是一种病理学概念，系指肝内脂肪含量超过肝湿重的5%，或肝活检30%以上肝细胞有脂肪变且弥漫分布于全肝。根据肝细胞内贮存脂滴的大小，分大泡型和小泡型脂肪肝，类脂质沉积病属于特殊类型的小泡型脂肪肝。通常所述脂肪肝主要指慢性弥漫性大泡型为主的脂肪肝。脂肪性肝病(fatty liver disease)为一种临床概念，系指病变主体在肝小叶，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的临床综合征，病理上包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种类型，临

2、床上则根据患者有无过量饮酒史，分酒精性脂肪性肝病(alcoholic liver diseases, ALD)和非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)。丙型肝炎、自身免疫性肝病、Wilson病等亦可导致肝脂肪变，但因其病变主体在汇管区，有特定疾病命名，不属于普通脂肪性肝病的范畴。病因学脂肪肝的病因和诱因众多。1 营养因素：如肥胖、恶性营养不良、饥饿、恶液质、全胃肠外营养、重度贫血。2 化学因素：包括黄磷、砷、铜、苯、四氯化碳、氯仿等工业毒物；四环素、丙戊酸盐、乙胺碘呋酮、环已哌啶、皮质类固醇、雌激素、核苷类似物和抗有丝分裂类药物，以及

3、慢性酒精中毒。3 内分泌代谢因素：如糖尿病、高脂血症、妊娠、Cushing氏综合征。4 遗传因素：包括Wilson病、乏脂蛋白血症、半乳糖血症、糖原累积病等。5其他：包括HCV或HDV感染，炎症性肠病、胰腺疾病、艾滋病。其中，肥胖、2型糖尿病、酗酒是当前脂肪肝的主要病因。但仍有20%的脂肪肝病因难以明确。临床表现脂肪肝的临床表现主要与其病因、病理类型及其伴随疾病状态有关。包括脂肪肝本身所致的症象、原发基础疾病的表现，以及脂肪肝的并发症，特别是脂肪性肝硬化和肝癌的表现。脂肪肝好发于中老年、男性。起病隐匿，临床症状轻微且乏特异性，有时症状缺如。无痛性肝肿大发生率75%以上。脾肿大的检出率低于25%

4、。部分患者偶感肝区隐痛、腹胀、疲乏无力、纳差、不适。酒精性肝病的临床表现一般重于NAFLD，但肥胖症、空回肠短路术后以及某些药物所诱发的亚急性非酒精性脂肪性肝炎临床表现明显，半年内迅速发生失代偿期肝硬化和肝功能衰竭。局灶性脂肪肝由于病变范围小，临床表现多不明显。实验室改变迄今尚无理想的定性和定量反映脂肪肝有无及其程度的实验指标。慢性脂肪肝ALT、AST、ALP、GGT和总胆汁酸等可轻度升高，转氨酶升高一般不超过24倍正常值上限，血清胆红素、白蛋白和凝血酶原时间多正常。如果血清转氨酶持续升高或明显异常则提示脂肪性肝炎，胆红素升高和PT延长反映脂肪性肝炎病情严重。血清纤维化指标的联合检测可反映是否

5、已并发脂肪性肝纤维化和肝硬化。营养过剩性脂肪肝血清AST/ALT<1，血清胆碱酯酶以及血糖、胰岛素、脂质和尿酸水平常升高。低血浆蛋白(包括白蛋白、转铁蛋白)以及低胆固醇血症和营养性贫血则提示营养不良。酒精性肝病常表现为AST/ALT>2，AST、GGT和MCV显著升高，以及糖类缺乏性转铁蛋白与总转铁蛋白比值升高。此外，血清铜兰蛋白和肝炎病毒的血清免疫学和分子生物学指标的检测有助于脂肪性肝炎与Wilson病及乙肝和丙肝的鉴别诊断。预后与转归急性小泡性脂肪肝的预后与急性重症病毒性肝炎相似，病死率高达60%。慢性大泡性脂肪肝的预后相对较好，非酒精性脂肪肝又比酒精性脂肪肝预后要好。酒精性脂

6、肪肝可直接通过中央静脉周围纤维化或酒精性肝炎进展为失偿期肝硬化，多数患者在510年内死于肝病相关并发症，偶亦死于脂肪栓塞、低血糖和重症胰腺炎。局灶性脂肪肝对健康无危害。肝炎后脂肪肝的预后主要取决于病毒性肝炎本身的进程，但同时合并的肥胖、糖尿病可促进其肝病进展。非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)NAFLD的分类 根据病因，NAFLD分原发性和继发性两大类，前者与胰岛素抵抗和遗传易感性有关，后者由某些特殊原因所致。营养过剩所致体重增长过快和体重过重，肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢综合征相关脂肪肝，以及隐源性脂肪肝均属于原发性NAFLD范

7、畴；营养不良、全胃肠外营养、减肥手术后体重急剧下降、药物/环境和工业毒物中毒等所致脂肪肝则属于继发性NAFLD范畴。一般所述NAFLD常指原发性NAFLD。 根据病理改变，NAFLD分为(非酒精性)单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)，(非酒精性)脂肪性肝硬化三个阶段。发病机制NAFLD的发病机制尚不清楚。“2次打击”假说被多数学者所接受。第1次打击与脂肪储积和胰岛素抵抗有关。肝脏脂肪储积，胰岛素清除率下降，可引起胰岛素抵抗。胰岛素抵抗又导致血清中游离脂肪酸增多, 肝细胞对脂肪酸的高摄入导致线粒体氧化超载，加重肝细胞内脂肪酸的

8、储积。高胰岛素血症通过增加糖降解和脂肪酸的合成，减少Apo-100的合成来增加甘油二酯的储积。从而形成“第1次打击”。“第2次打击”指氧应激和异常的细胞因子，导致肝脏的坏死性炎症和纤维化。氧应激状态系指来自分子氧的游离基或反应性氧化物及其代谢物的产生超过对其防御或去毒能力。线粒体和微粒体是产生反应性氧化物的主要场所。过氧化脂质诱致膜蛋白变异、乙醛与异常肝蛋白和酶共价结合形成醛加合物、Mallory小体具抗原性；淋巴细胞表型改变如CD4/CD8、CD56/CD8和CD25/CD2增高等；内毒素及TNF的增高；胰岛素抵抗相关激素如瘦素、雌激素、皮质醇、生长激素、胰高血糖素及胰岛素样生长因子等增高，

9、以及细胞因子如TNF、TGF1、-IFN及IL-12、IL-18等介导代谢和免疫功能紊乱。此外，铁超载、遗传、环境、免疫和药物等因素可能参与NAFLD的发生。 诊断标准一、临床诊断标准凡具备下列第14项和第5或第6项中任一项者即可诊断为非酒精性脂肪性肝病。1. 无饮酒史或饮酒折含乙醇量每周<40 g；2. 除外病毒性肝炎、全胃肠外营养等可导致脂肪肝的特定疾病；3. 除原发病临床表现外，可出现乏力、腹胀、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大；4. 血清转氨酶可升高，并以丙氨酸氨基转移酶增加为主，常伴有-谷胺酸转肽酶、三酸甘油等水平增高；5. 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准；6. 肝

10、脏组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。二、临床分型标准 符合非酒精性脂肪性肝病临床诊断标准者，其临床分型如下。(一) 非酒精性单纯性脂肪肝 凡具备下列第1-2项和第3或第4项任一项者即可诊断。1. 具备临床诊断标准1-3项；2. 肝功能检查基本正常；3. 影像学表现符合脂肪肝诊断标准；4. 肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。(二) 非酒精性脂肪性肝炎 凡具备下列第1-2项和第3或第4项任一项者即可诊断。1. 具备临床诊断标准1-3项；2. 血清ALT水平高于正常值上限的2倍，持续时间大于4周；3. 影像学表现符合脂肪肝诊断标准；4. 肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。(三) 非

11、酒精性脂肪性肝硬化 凡具备下列第1项和第2或第3项任一项者即可诊断。1. 具备临床诊断标准1-3项；2. 影像学提示脂肪肝伴肝硬化；3. 肝脏组织学改变符合脂肪性肝硬化诊断标准。三、影像学诊断脂肪肝：B超诊断依据：(1) 肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏和肾脏，少数表现为灶性高回声；(2) 远场回声衰减，光点稀疏；(3) 肝内管道结构显示不清；(4) 肝脏轻度或中毒重大，肝前缘变钝。CT诊断依据：肝脏密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值1。肝脏密度降低，CT值稍低于脾脏，肝/脾CT比值1.0者为轻度；肝/脾CT比值0.7，肝内血管显示不清者为中度；肝脏密度显著降低甚至呈负值，肝/脾CT比

12、值0.5，肝内血管清晰可见者为重度。肝硬化：影像学诊断依据为肝裂增宽，肝包膜厚度增加，肝表面不规则，肝内回声/密度/信号不均匀，各肝叶比例失常，门脉主干管径增粗，门静脉每分钟血流量参数增加，脾脏体积指数增大，胆囊壁增厚或胆囊形态改变等。治疗NAFLD的治疗原则主要为：(1) 改善生活方式，如节制饮食、增加运动、减肥、禁酒、戒烟、慎用肝毒药物；(2) 积极寻找并去除可能的病因和诱因；(3) 处理原发基础疾病或伴随疾病；(4) 伴有肝功能损害者应用保肝药物阻止慢性肝病进展；(5) 建议终末期肝病患者接受肝脏移植。1 处理原发基础疾病控制体重适用于体重过重/肥胖的NAFLD患者，目标体重指数为<

13、;25 kg/2。每月体重下降12kg为宜。中重度肥胖症或肥胖合并糖尿病、血脂异常、高血压等伴发疾病患者，可加用减肥药物如奥司他丁(赛尼可)，甚至进行胃成形手术。改善胰岛素抵抗和控制血糖除通过改变生活方式和药物减肥外，可加用二甲双胍、罗格列酮(文迪雅)等药物改善胰岛素抵抗，糖耐量损害和糖尿病患者则需接受胰岛素治疗。调整血脂紊乱适用于中重度原发性高脂血症患者。高脂血症合并冠心病或具有2个以上冠心病危险因素患者，对减肥、改善胰岛素抵抗等措施36个月仍无效者，可使用贝特类或他丁类调血脂药物。2 保肝药物治疗一般选用12种药物，疗程半年以上，或用至血清转氨酶复常、影像学检查提示脂肪肝消退为止。(1)

14、减少活性氧、拮抗脂质过氧化，如谷胱甘肽及其前体(还原型谷胱甘肽、甜菜碱、-乙酰半胱氨酸、 腺苷甲硫氨酸)、维生素、水飞蓟素、二氯醋酸二异丙胺； (2) 消炎、利胆、减少肝脏脂质含量，如熊去氧胆酸；(3) 保护和修复生物膜，改善肝脏的脂质代谢、抗氧化、抗纤维化,如必需磷脂(多烯磷脂酰胆碱)；(4) 改善肠道菌群紊乱、防治肠源性内毒素血症及其相关肝损伤，如乳酸杆菌、抗TNF抗体或TNF受体拮抗剂；(5)中医中药, 如胆宁片。（6）脂肪细胞因子的应用：瘦素和脂联素(adiponectin)的应用尚处于药物临床试验阶段。3 趋铁疗法 适用于肝内铁负荷过度者。4 终末期肝病的处理需防治门脉高压和肝功能衰

15、竭及其并发症。疾病后期施行肝移植常是抢救生命的惟一选择，但肝移植后脂肪性肝炎复发率较高。酒精性肝病(alcoholic liver diseases, ALD)发病机制酒精性肝病发病机制尚未完全阐明，可能与下列因素有关：1. 肝脏酒精代谢产物损伤 (1) 乙醛的化学性损害。(2) 氧化还原反应的改变。(3)氧应激与脂质过氧化。(4) 线粒体损害。(5) 铁负载。2. 炎症(免疫)机制 (1) TNF mRNA、细胞间黏附分子-1、IL-8、IL-6、TGF-细胞因子异常增加；(2) 枯否氏细胞的激活和内毒素血症；(3) 免疫反应: 肝细胞蛋白和乙醛及羟乙基形成加合物刺激机体产生抗体引起细胞免疫

16、反应。3. 缺氧 中央静脉周围肝细胞，易处于低氧状态，形成继发性损伤。4. 营养机制 继发性营养不良，使蛋白质、维生素和矿物质缺乏，如缺乏胆碱或多不饱和卵磷脂可导致肝脂肪变性和肝纤维化。5. 肝细胞凋亡程度增高。诊断标准一、酒精性肝病临床诊断标准1. 有长期饮酒史，一般超过5年，折合乙醇量40 g/d（女性20 g/d）， 或2周内有大量饮酒史(> 80g/d)。乙醇量换算公式为：g=饮酒量(ml)×酒精含量(%)×0.8(乙醇比重)。2. 禁酒后血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、和一谷氨酞转肤酶(GGT)明显下降，4周内基本恢复正常。肿

17、大的肝脏1周内明显缩小，4周基本恢复正常。3. 诊断时应注意是否合并HBV或HCV感染，除外代谢异常和药物等引起的肝损伤。 未能符合上述条件者，应取得组织学诊断证据。下列项目可供诊断参考：AST/ALT>2、血清糖缺陷转铁蛋白增高、平均红细胞容量增高、酒精性肝细胞膜抗体阳性、血清谷氨酸脱氢酶/鸟氨酸氨甲酰转移酶> 0.6，以及早期CT测定肝体积增加，每平方米体表面积>720 cm3。应注意有遗传易感性等因素时，即使饮酒折合乙醇量<40 g/d也会发生酒精性肝病。二、酒精性肝病临床分型诊断 符合酒精性肝病临床诊断标准者，其临床分型诊断如下：1. 轻型酒精性肝病：有长期饮酒

18、史，但肝功能检查基本正常，肝组织学表现符合轻型酒精性肝病者。2. 酒精性脂肪肝：影像学诊断（CT或B超）有脂肪肝特异性表现或经病理证实者。3. 酒精性肝炎：未作活检，应符合下列诊断依据和附加项目中3项或以上。诊断依据：(1) 饮酒量增加可作为发病或恶化的诱因；(2) AST为主的血清转氨酶升高；(3) 血清胆红素升高(34.2 umol/L)。附加项目：(1) 腹痛；(2) 发热；(3) 外周血象白细胞增加；(4) ALT增高>2.0 ULN；(5) GGT增高>2.0 ULN (注：ULN为正常值上限)。重型酒精性肝炎可合并肝性脑病和凝血酶原活动度降低(<40%)等肝功能衰

19、竭表现。4. 酒精性肝硬化：有肝硬化临床表现者，在诊断时应区分为代偿性和失代偿性。三、影像学诊断1. 酒精性脂肪肝 包括弥漫性脂肪肝及限局性脂肪肝。超声：弥漫性脂肪肝。肝脏普遍增大，包膜光滑，肝实质回声增强，呈弥漫性细点状，为亮肝。肝内回声强度随深度而衰减(声衰减现象)，肝内血管回声减弱或显示不清。局限性脂肪肝分二型：(1) 叶段型：肝实质内呈现片状回声增强区，常以肝叶段为界或沿门静脉分支长轴分布，边界清楚，无占位效应。(2) 团块型：呈团块型强回声，无占位效应，需与肿瘤相鉴别。CT：弥漫性脂肪肝：肝实质密度降低，肝/脾CT比值<0.7，肝内血管呈现高于肝实质的密度影像。限局性脂肪肝：局

20、限性界限不鲜明的低密度区域，其内还可见与正常肝实质等密度区。增强扫描后，病变区无显著增强效应，不及正常肝组织强化明显。其密度均匀一致，无占位效应，血管阻塞移位现象。MRI：在脂肪浸润严重时，在T1 T2加权产生高信号。弥漫性脂肪肝在正相位T1加权信号更亮，在反相位上，脂肪区显示为明显低信号。MRI显示限局性脂肪肝呈片状分布，见到正常走行及形态的血管。2. 酒精性肝硬化 超声：(1) 为小结节性肝硬化，肝表面呈波纹状，肝内回声弥漫增强。肝内血管减少或显示不清。(2) 门静脉高压征象，门静脉主干增宽>13 mm，伴侧支循环形成，如脐静脉开放，胃左静脉扩张>4 mm。同时显示脾大及腹水。

21、CT： (1) 肝各叶比例失调，肝左叶外侧段及尾状叶增大。肝脏表面凹凸不平，边缘钝，肝裂增宽。肝实质内见到再生结节。(2) 门静脉高压：脾大，脾静脉及门静脉曲张。侧支循环形成，胃短静脉，胃冠状静脉及食道静脉曲张。(3) 动态CT显示酒精性肝硬化组峰强化时间及延迟时间，明显长于非酒精性肝硬化组。MRI：肝脏表面波浪状，左肝外侧段及尾状叶增大，右叶及左叶内侧段缩小，肝裂增宽。可见到脾大及腹水。肝实质内显示再生结节。治疗酒精性肝病的治疗主要包括： 减轻酒精性肝病的严重度； 阻止或逆转肝纤维化； 改善已存在的继发性营养不良； 治疗酒精性肝硬化。治疗需根据影响死亡率的危险因素进行调整。危险因素判别函数(

22、discriminant function，DF)，即DF=4.6×凝血酶原时间(秒)-正常对照+胆红素 (mg/dL)。大多数治疗试验均限于DF32和(或)存在肝性脑病的患者，而在严重程度较轻的患者中，治疗的重点是戒酒。1. 戒酒治疗 严重的酒精性肝病，戒酒和药物支持治疗不一定能改善其症状；伴有凝血酶原活动度降低和腹水的酒精性肝硬化时，病程常有反复，戒酒也难以使其逆转。Acamprosate和纳曲酮可减少ALD患者的饮酒天数，提高戒酒率。Acamprosate不适用于Child C级患者。2. 糖皮质激素 仅适用于少数不伴有肝硬化的重型病例。禁忌证为合并细菌感染、消化道出血、肾功能不全等。3 己酮可可碱：磷酸二酯酶抑制剂，可以改善红细胞的变应力，抑制肿瘤坏死因子(TNF)的释放。4 抗TNF治疗：抗 TNF的单克隆抗体-英夫利昔单抗(infliximab)或依那西普(etanercept)为一种p75 可溶性TNF受体 (中和TNF)。疗效有待进一步研究。5. 秋水仙碱 秋水仙碱抑制白细胞游走，减轻毒性肝损伤和抗肝纤维化作用。其应用价值有待进一步研究。6. 胰岛素与胰高血糖素 可试用于酒精性肝病，但在治疗过程中应检测血糖，防止发生致命性低血糖。7. 丙硫氧嘧啶 丙硫氧嘧啶可以抑制机体的高代谢状态，减少肝细胞的氧耗，可能对酒精性肝病有效