肠促胰素及其相关药物(DDP-4GLP-1)

1、肠促胰素及相关药物肠促胰素及相关药物GLP-1、DDP-4四川省人民医院老年内分泌科四川省人民医院老年内分泌科 刘瑶霞刘瑶霞肠促胰素效应的发现肠促胰素效应的发现Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷口服葡萄糖负荷 静脉输注葡萄糖静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)10 56012018010时间时间 ( (分分) )5015血浆葡萄糖血浆葡萄糖 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应

2、答反应胰岛素应答反应胰岛素胰岛素 (mU/L)8060402010 5601201800时间时间 ( (分分) )肠促胰素肠促胰素效应效应肠促胰素肠促胰素 糖依赖性胰岛素释放肽糖依赖性胰岛素释放肽 （ glucose -dependent insulinotropic polypeptide， GIP） 又称肠抑胃肽， 是由十二指肠和空肠黏膜K细胞产生的多肽，具有促进胰岛素细胞增殖、存活，促进胰岛素分泌以及改善胰岛素抵抗的作用。 胰高糖素样肽胰高糖素样肽 （ glucagon -like peptide，GLP-1） GLP-1 是胰高血糖素原的衍生物， 是在胰岛 细胞、回肠和结肠 黏膜L 细

3、胞和脑干神经元中生成的多肽。作用明显高于GIP。宋燕青等，新一代降血糖药肠促胰素.现代预防医学 2012 , 39 ( 118 )GLP-1 在人体中的作用在人体中的作用促进饱感促进饱感降低食欲降低食欲细胞细胞:增加增加细胞产生胰岛素的量细胞产生胰岛素的量 ，提高提高细胞对葡萄糖的反应细胞对葡萄糖的反应性性 ，抑制抑制细胞减少细胞减少/增加增加细胞细胞再生再生细胞细胞:减少餐后胰高糖素分泌减少餐后胰高糖素分泌 抑制胃排空抑制胃排空Kjems LL, et al. Diabetes. 2003;52:380-386; Delmeire D, et al. Biochem Pharmacol. 2

4、004;68:33-39; Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158; Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.降血糖降血糖减体重减体重GLP-1受受体体胰岛素颗粒胰岛素颗粒GLP-1促胰岛素分泌促胰岛素分泌-葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性胰腺胰腺细胞细胞 ATP/ADP葡萄糖转运葡萄糖转运蛋白蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+ 通道通道cAMPATPCa2+葡萄糖葡萄糖Ca2+胰岛素释胰岛素释放放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J

5、 Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.* *2型糖尿病患者餐后型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降水平下降20151050060120180240时间时间 (min)进餐进餐GLP-1 (pmol/L)正常糖耐量正常糖耐量 n=33糖耐量受损糖耐量受损 n=15Mean SE; N=54; * T2DM和和NGT组的差别组的差别p24小时小时-97% 氨基酸序列与人氨基酸序列与人 GLP-1 同源同源通过酰基化与白蛋白结合；自联作用通过酰基化与白蛋白结合；自联作用C-16 脂肪酸

6、(棕榈酰)His AlaThrThrSerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIle AlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽-诺和力诺和力适应症：成人适应症：成人2型糖尿病，型糖尿病， 肥胖患者肥胖患者。不用于不用于1型糖尿病，和糖尿病酮症型糖尿病，和糖尿病酮症特殊人群用药：特殊人群用药：肾功能损害：仅推荐肾功能正常及轻度肾功能损害的患者使用。肾功能损害：仅推荐肾功能正常及轻度肾功能损害的患者使用。 肝功能损害：在肝功能损害患者中的治疗经验有限，因此不推荐诺和力用于轻、肝

7、功能损害：在肝功能损害患者中的治疗经验有限，因此不推荐诺和力用于轻、中、重度肝功能损害患者。中、重度肝功能损害患者。 97% 的氨基酸序列的氨基酸序列与人与人 GLP-1同源同源 53% 的氨基酸序列的氨基酸序列与人与人 GLP-1 同源同源天然人天然人 GLP-1利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽艾塞拉肽艾塞拉肽百泌达百泌达38%1. Liraglutide SPC; 2. DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092100艾塞拉肽艾塞拉肽百泌达百泌达适应症：成人适应症：成人2型糖尿病，型糖尿病， 肥胖患者肥胖患者不用于不用于1型糖尿病，和糖尿病酮症型糖

8、尿病，和糖尿病酮症特殊人群用药：特殊人群用药：肾功能损害：经水解酶代谢后经肾排泄，轻中度肾功能不全不需要调整剂量，肾功能损害：经水解酶代谢后经肾排泄，轻中度肾功能不全不需要调整剂量，但在但在GFR50ml/min)中度(50CrCl30ml/min)重度(30CrCl19ml/min)轻/中度（A/B）重度 C沙格列汀1剂量调整(1/2剂量)剂量调整(1/2剂量)(中度患者需谨慎)不推荐使用西格列汀2剂量调整(1/2剂量)剂量调整(1/4剂量)缺乏临床用药经验维格列汀3临床研究中经验有限不推荐使用不推荐使用包括给药前ALT或AST大于正常值上限(ULN)3倍的患者使用前应对患者进行肝功能检测，

9、了解基线情况。第一年使用时，需每三个月测定一次患者肝功能，此后定期检测阿格列汀41/2剂量1/4剂量不推荐使用利格列汀5肝肾功能不全患者肝肾功能不全患者MIMS 中国药品手册年刊，第中国药品手册年刊，第18版版中国2型糖尿病防治指南2013中国2型糖尿病防治指南（ 2013） 推荐推荐DDP-4和和GLP-1仅次于二甲双胍的一线降糖药物仅次于二甲双胍的一线降糖药物2015 ADA/EASD T2DM药物治疗指南药物治疗指南三药联合联合胰岛素治疗健康饮食，控制体重，增加体育锻炼二甲双胍高低风险不变/减轻消化道/乳酸中毒低如果单药治疗3个月后A1c未达标，进行两药联合治疗*(未指示任何特定的参考；

10、依据患者-&特殊疾病因子进行选择):Metformin +Metformin +Metformin +Metformin +Metformin +Metformin +3个月后，如果需达个体化目标HbA1c水平，需进行三药联合治疗*(未指示任何特定的参考标准):Metformin +Metformin +Metformin +Metformin +Metformin +Metformin +三药联合治疗3个月后，A1c未达标，患者(1)口服联合用药，转为静脉注射；(2)或GLP-1RA联合基础胰岛素，或(3)最佳滴定基础胰岛素联合GLP-1RA或餐时胰岛素。如果治疗无效，考虑加入TZD

11、或SGLT-2抑制剂 起始单药疗效 (HbA1c)低血糖体重不良反应成本磺脲类高中度风险增加低血糖低噻唑烷二酮高低风险增加水肿, FH, FXs高DPP-4 抑制剂I中度低风险中位少见高GLP-1-RA高低风险减少消化道高胰岛素(基础)最高高风险增加低血糖a多变性磺脲类+orororor噻唑烷二酮 +ororororDPP-4 抑制剂+orororGLP-1-RA +oror胰岛素(基础) +orororTZDDPP-4-IGLP-1 RAInsulinSUDPP-4-IGLP-1 RAInsulinSUTZDInsulinSUTZDInsulinTZDDPP-4-IGLP-1 RA基础胰岛素

12、+ or 两药联合*疗效 (HbA1c)低血糖体重不良反应成本Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2015;38:140149.SUSGLT-2 抑制剂 +orororTZDInsulinGLP-1 RA餐时胰岛素二甲双胍 +SGLT-2 抑制剂I中度低风险减少消化道，脱水高SGLT-2 -ISGLT-2-ISGLT-2-ISGLT-2-ISUDPP-4-ISU=磺脲类; DPP=二肽基肽酶 SGLT-2=钠-葡萄糖协同转运蛋白2; GLP-1-RA=胰高血糖素样肽-1受体激动剂; TZD=噻唑烷二酮谢谢！谢谢！2013AACE指南指南 3b期, 44周, 开放标签、前瞻性、随机、阳性对照、平行、干预性研究 纳入标准: T2DM 患者7.0% HbA1c 10% IG + MET SU* IG 20 IU/day*SU, 研究开始后停用研究开始后停用; MET,二甲双胍二甲双胍周基础胰岛素最优化 (BIO)滴定基础胰岛素 IG112-周 优