药物警戒快讯26

1、药物警戒快讯 2008年9月18日第9期（总第58期）  内容提要 欧盟限制诺氟沙星治疗复杂性肾盂肾炎美国FDA要求氟喹诺酮类药品增加黑框警告美国警告辛伐他汀与胺碘酮合用增加横纹肌溶解风险英国警告二膦酸盐可能与房颤风险增加有关欧洲实施沙利度胺风险管理计划 国家药品不良反应监测中心国家食品药品监督管理局药品评价中心 欧盟限制诺氟沙星治疗复杂性肾盂肾炎2008年7月24日，欧洲药品管理局（EMEA）发布信息，限制含诺氟沙星的口服药品用于肾盂肾炎的治疗。诺氟沙星是氟喹诺酮类抗菌药，自20世纪80年代中期开始在欧盟各成员国上市，用于治疗单纯性

2、和复杂性尿路感染（包括复杂性肾盂肾炎）、前列腺感染、非复杂性淋病、多种胃肠炎和结膜炎。剂型包括注射剂和口服制剂。复杂性肾盂肾炎是一种肾脏疾病，“复杂”是指存在其他因素使感染更加恶化。诺氟沙星目前可用于治疗急慢性复杂性肾盂肾炎，该疾病也可以用其他抗菌药或其他氟喹诺酮类药物（口服或注射）治疗。比利时药品管理局在对诺氟沙星再注册审批过程中发现，与其他氟喹诺酮类药品相比，诺氟沙星用于复杂性肾盂肾炎的疗效并不明确。比利时向EMEA提出此质疑，EMEA人用医疗产品委员会（CHMP）启动了对诺氟沙星的评估工作。CHMP评估了企业提供的相关资料，包括几项诺氟沙星治疗复杂性肾盂肾炎的安全性和有效性试验结果，大部

3、分试验都是在20世纪80年代开展的。评估发现，几乎没有证据支持口服诺氟沙星治疗此适应症的有效性。由于这些研究涉及的患者数量少、患者并发其他感染或使用了其他药品，因此大多数证据较弱。有关该药品血液和组织浓度的数据也很有限。然而，这些数据显示其他口服抗菌药浓度水平较诺氟沙星高，且持续时间更久。因此，CHMP在2008年7月召开的会议上得出结论，认为诺氟沙星治疗急慢性复杂性肾盂肾炎的效益未大于风险，此适应症应被撤销。CHMP同时指出，此建议不影响口服诺氟沙星用于其他感染的治疗。CHMP建议医生不要为复杂性肾盂肾炎患者开具诺氟沙星处方，已经服用此药品的患者，应更换其他抗菌药治疗。正在使用口服诺氟沙星产

4、品治疗复杂性肾盂肾炎的患者，如果疾病症状仍在持续，或即将开始下一疗程的治疗，应向医生咨询。（EMEA网站） 美国FDA要求氟喹诺酮类药品增加黑框警告2008年7月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布新闻，要求生产企业在所有氟喹诺酮类产品说明书中加入“黑框警告”，警示腱炎和腱断裂风险，并要求企业向患者提供“用药指南”。此项决定是FDA根据2007年药品管理法修正案（FDAAA）所赋予的新职权而采取的。氟喹诺酮类药品被批准用于治疗或预防敏感细菌引起的感染。虽然大多数患者对此药耐受良好，但部分患者有时会发生严重的不良反应，包括抽搐、幻觉、抑郁、心律失常或严重腹泻。其中有关腱炎和腱断裂

5、风险已在说明书警告部分进行了提示。FDA对已有的文献和上市后报告进行了一项分析，证实使用氟喹诺酮类药品可以增加腱断裂的风险，同时发现，尽管目前说明书警告中包括了腱断裂风险信息，但FDA仍收到大量有关腱断裂的报告。FDA正在通知企业修改药品说明书，要求氟喹诺酮类生产企业在30天内提交修改说明书文件，或提供他们认为不需要修改说明书的原因。FDAAA制定了严格的修改说明书时限，并允许FDA发布指令，指导说明书的修改。FDA已经通知药品生产企业有必要实施“风险评估和最小化战略”（REMS）来确保氟喹诺酮类药物的利益大于风险，“用药指南”将作为此战略的内容之一。另外，根据FDAAA，企业需要对REMS是

6、否达到风险警示的目的进行评估，这些评估包括调查患者和处方医师是否了解腱断裂风险，用药指南是否随药品分发至患者。除此之外，FDA还向医务人员发布信息，警告氟喹诺酮类药品可能增加腱炎和腱断裂风险。强调对大于60岁的患者、合并使用类固醇的患者以及肾、心脏和肺移植患者，氟喹诺酮相关腱炎和腱断裂的风险将进一步增加。患者若出现腱疼痛、肿胀、炎症或腱断裂情况，医生应建议患者停止服用此类药品，并立即就诊。患者在首次出现腱疼痛、肿胀或炎症后，即应避免运动及感染部位的使用。以上警告适用于所有氟喹诺酮类药品，包括丸剂、片剂、胶囊剂和注射剂，也适用局部用药的产品，如眼和耳的滴剂。相关药品包括：Cipro（环丙沙星）、

7、Cipro XR和 Proquin XR (环丙沙星缓释片)、Factive(gemifloxacin)、Levaquin(左氧氟沙星)、Avelox(莫西沙星)、Noroxin(诺氟沙星)、Floxin（氧氟沙星）。（FDA网站） 美国警告辛伐他汀与胺碘酮合用增加横纹肌溶解风险2008年8月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了关于辛伐他汀（包括含辛伐他汀的复方药）与胺碘酮合用的安全性公告。公告称，辛伐他汀与胺碘酮合用时有导致罕见的横纹肌溶解的风险，并可引起肾衰竭或死亡。这种风险的发生几率与剂量相关，当辛伐他汀日剂量超过20mg时这种风险将增加。辛伐他汀是一种HMG-CoA还

8、原酶抑制剂，是“他汀类”药物的一种，能有效降低胆固醇并减少某些心脏疾病的发生。胺碘酮是一种抗心律失常药物，仅被批准用于威胁生命的复发性室性心律失常。辛伐他汀的处方信息曾于2002年更新，警告当与胺碘酮并用的辛伐他汀日剂量大于20mg时出现新的风险横纹肌溶解症。尽管辛伐他汀的处方信息中增加了这项警告，FDA仍持续收到患者合用胺碘酮和辛伐他汀（尤其是辛伐他汀的日剂量超过20mg时）出现横纹肌溶解症的报告。无论是否与胺碘酮合用，所有的他汀类药物都有发生横纹肌溶解症的风险。但与其他他汀类药物相比，辛伐他汀与胺碘酮合并使用时发生横纹肌溶解症的风险更大。FDA和生产厂商正在对胺碘酮（Cordarone/可

9、达龙）的说明书进行修订，警告此相互作用的风险。FDA同时向医务人员提出以下意见和建议：l 医务人员在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物（Simcor, Zocor, Vytorin）时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险，这是一种极罕见的肌损伤。l 对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者及时报告非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力。l 当较高剂量的辛伐他汀与胺碘酮合用时，发生横纹肌溶解的风险就会增加。虽然不清楚确切的机理，但与胺碘酮抑制细胞色素P450 3A4酶

10、有关，正是该酶促进辛伐他汀的代谢。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。l 所有他汀类药物均被报道出现横纹肌溶解症。发生横纹肌溶解症风险因素还包括高龄（65岁）、不可控制的甲状腺机能减退、肾功能损伤。（FDA网站） 英国警告二膦酸盐可能与房颤风险增加有关英国药品与健康产品管理局（MHRA）在2008年7月的药物安全更新刊物（Drug Safety Update，第1卷 第12期）中发布信息，称使用唑来膦酸（商品名：Aclasta）、帕米膦酸、阿仑膦酸可能与心房颤动风险升高有关，但二膦酸盐的效益/风险比仍是正向的。唑来膦酸（商品名：Aclasta）、帕米

11、膦酸、阿仑膦酸均属于二膦酸盐，此类产品用于骨质疏松的预防和治疗，乳头乳晕湿疹样癌的治疗，以及一些抗癌方案的治疗。一项临床试验发现女性患者使用唑来膦酸（一年一次）治疗，出现心房颤动的风险增加1。此外，对一项称为“阿仑膦酸骨折干预试验”（Fracture Intervention Trial）的回顾分析发现，患者使用阿仑膦酸治疗，心房颤动风险呈现非显著性增加趋势2。这些结果促使在欧洲范围内开展对二膦酸盐的评估工作，包括对临床试验数据、不良反应报告和公开发表的文献的回顾。其中包括两项近期发表的有关阿仑膦酸和房颤风险的观察性研究，这两项研究的结果相互矛盾3-4。评估结果如下：l 使用二膦酸盐治疗，发生

12、心房颤动风险较低，二膦酸盐的效益/风险比是正向的。l 迄今，临床试验结果已表明唑来膦酸、帕米磷酸可能与房颤风险增加有关。阿仑膦酸也可能有此风险。l 唑来膦酸产品信息已经更新，不良反应部分包括“心房颤动”。帕米膦酸的产品信息中也加入了有关房颤的信息。l 阿仑膦酸的房颤风险将被进一步评估。如有新的证据，其产品信息将随之更新。 参考信息：1Black DM, et al. N Engl J Med 2007; 356: 180922.2Cummings SR, et al. N Engl J Med 2007; 356: 189596.3Sørensen HT, et al. B

13、MJ 2008; 336: 81316.4Heckbert AR, et al. Arch Intern Med 2008; 168: 82631.（MHRA网站）u 编者提示：唑来膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸在我国均有生产或进口。  欧洲实施沙利度胺风险管理计划2008年6月，Celgene公司发布致医疗卫生人员的信，介绍沙利度胺的风险管计划-沙利度胺妊娠防范计划。2008年4月16日，欧洲委员会批准Cilgene公司（原Pharmion Limited公司，该公司已被Cilgene收购）的沙利度胺50mg硬胶囊在欧洲上市，与美法仑、泼尼松联合使用，作为65岁以上或不能接受高

14、剂量化疗的多发性骨髓瘤患者（未曾接受过治疗的）的一线治疗药物。沙利度胺对人类具有致畸作用，孕妇服用单剂量的沙利度胺50mg胶囊可导致严重的出生缺陷或胎儿死亡。20世纪50-60年代，沙利度胺曾作为镇静剂处方给孕妇，用于缓解妊娠期间的恶心和呕吐。结果，沙利度胺导致11.2万名儿童在出生时便带有严重缺陷。根据欧洲药品管理局（EMEA）人用医药产品委员会的建议，欧洲委员会做出结论，如果采用恰当的风险计划来避免胎儿暴露于药物，那么沙利度胺对以上适应症的治疗效益将大于风险。“沙利度胺妊娠防范计划”（Thalidomide Pharmion Pregnancy Prevention Programme，P

15、PP）是该药品在欧洲上市的条件。在患者与医护人员的通力协作下，公司制定了此计划，并已经得到了英国药品和健康产品管理局（MHRA）的认可。沙利度胺仅限在PPP中注册的药房出售，并且必须按照PPP的规定进行处方和分发。这些药房通过填写医护人员教育套件（Healthcare Professionals Educational Kit）中的药房注册表并返还给Celgene公司进行登记。沙利度胺医护人员教育套件将发送给分发或处方沙利度胺的医疗卫生人员。沙利度胺须在专业医生的指导和监督下使用，这些医生必须全面了解沙利度胺疗法的风险和监测要求。由于沙利度胺对人体有致畸作用和其他临床风险，EMEA和MHRA就

16、沙利度胺风险管理计划的执行达成一致。该计划包括防止患者在孕期暴露于沙利度胺的PPP计划、对沙利度胺严重不良事件（如周围神经病和血栓栓塞）的监测以及教育资料的发放。以下是有关沙利度胺PPP计划的重要临床信息，包括处方和分发沙利度胺的详细规定：妊娠防范计划沙利度胺的致畸作用已经众所周知，因此，沙利度胺50mg硬胶囊不得在怀孕期间使用，同时所有男性和女性患者都必须符合“沙利度胺妊娠防范计划”中的所有条件。多发性骨髓瘤主要出现在老年人群中，但也有一部分患者是具有生育能力的年轻女性。所有不符合产品特性概要（SPC）4.4的标准的女性都应视为具有生育能力的女性。开始服用沙利度胺前：l  

17、;     应让所有患者充分了解沙利度胺的致畸作用，并告知患者不可把沙利度胺送给其他人，应将未服用的胶囊退还药房。在服药后一周内不宜献血。l       应对所有患者进行评估，并分为以下三类：具备生育能力的女性患者、不具备生育能力的女性患者以及男性患者。用药教育和风险最小化措施取决于患者的类别。应考虑所有女性患者或男性患者的女性伴侣生育的可能，除非她们符合SPC4.4的标准。l       所有患者应针对他们的风险类别填写治疗初始表。处

18、方人员应保存好填写完的表格，同时向患者提供一份复印件。该表格证明患者已经收到所有的必要信息，并了解了关键的信息。l       应向所有患者发放患者信息手册，该手册概括了要遵从PPP概述和安全信息。对具有生育能力的女性的特殊要求l       避孕：所有具有生育能力的女性必须在治疗开始之前的4周采取有效的避孕方法，除非患者能够完全禁欲。如还没有采取有效的避孕措施，应向患者推荐接受过正确培训的医护人员，为她们进行避孕指导。SPC4.4详细列出了有效的避孕方法。由于多发性骨髓瘤患者具有更大的静脉血栓栓塞风险，因此不建议将沙利度胺与口服避孕药一同使用。（请参见SPC4.4和4.5）l       妊娠试验：一旦患者维持了至少4周的有效避孕，应在开具处方之前的3天内进行妊娠试验，确保患者在开始使用沙利度胺时没有怀孕。l