胃溃疡的研究进展

1、胃溃疡的研究进展张永峰 通讯作者三峡大学 宜昌443000摘要：胃溃疡（GU）是消化性溃疡中最多见的一种，主要指胃黏膜在某种情况下被胃酸/胃蛋白酶消化而形成的溃疡，其深度可达到或超过了粘膜肌层，常发生于贲门与幽门之间，通常多表现为胃脘部的常发性疼痛。本文对胃溃疡的流行病学概况、病因病机、诊断标准、药理模型和临床治疗等方面进行介绍，为研究开发治疗胃溃疡的新药提供参考。关键词：胃溃疡；病因病机；临床研究；综述The Research Progress of Gastric UlcerYongfeng Zhang Corresponded AuthorThe three gorges univers

2、ity YiChang443000lAbstract Gastric ulcer (GU) is one of the most common in peptic ulcer, mainly refers to the gastric mucosa in some cases were gastric acid/pepsin digestion ulcer, which formed the depth reach or exceed the mucosal muscularis, often occur between the cardiac and pyloric, usually mor

3、e performance for the diagnosis recurrent pain.In this paper the epidemiological situation of gastric ulcer, etiology and pathogenesis, diagnostic criteria, pharmacological model and introduces the clinical treatment, as the research development of new drugs to provide the reference for the treatmen

4、t of gastric ulcer.Key words Gastric ulcer Etiology and pathogenesis Clinical research review 8胃溃疡是临床常见病、多发病之一，其发生主要与黏膜损伤因子的侵袭因子和黏膜自身防御修复因子失衡有关。幽门螺杆菌感染、非甾体抗炎药、胃酸分泌异常是其常见病因，药物、应激、激素等可导致溃疡，心理因素及不良生活习惯1均可诱发溃疡，典型的胃溃疡疼痛具有长期性、周期性和节律性等特点。随着生活节奏加快，不良生活习惯，社会、工作、家庭、心理负担加重，胃溃疡的发病率有逐年上升趋势。.流行病学研究胃溃疡发病有明显季节性，一般多

5、发于寒冷季节及气温变化大的季节，夏季气候温度稳定，发病率最低2。年龄与胃溃疡的发病有明显的相关性，年龄越大，发病率也随之上升，而5060 岁是发病的高峰年龄段，且男性居多，男女比例为3.613,复发率为，约的人在其一生中某个时期曾患过此。世界各国人群发病率有显著差异，不同时期、地理、气候、民族、遗传和生活习性等均对胃溃疡的流行病学有一定影响，治疗胃溃疡已成为当今医学研究的热点和难点。2 .胃溃疡的病因病机2.1传统医学对胃溃疡的认识胃溃疡是现代医学病名，中医古籍文献中没有这样的病名记载，但根据其临床特征可以归入祖国医学“胃脘痛”、“痞证”、“嘈杂”、“吐酸”等病的范畴。胃脘痛之名最早记载于内经

6、，内经中就对寒邪、毒邪、七情、饮食等致胃脘痛的病因病机进行了详细的论述，素问·举痛论云: “寒邪客于肠胃之间，膜原之下，血不得散，小络急引故痛，按之则血气散，故按之痛止”寒热暑湿邪伤胃，阻碍气机，血不通气不行，或浊气不降反升等致胃脘疼痛。素问·痹论云: “饮食自倍，胃肠乃伤，肠痹者，数饮而出不得，中气踹挣，时发泄泻。”巢元方在诸病源候论中: “胃痛，邪干胃脘病也唯肝气相乘为尤甚，以木性暴，且正克也” 4。孙思邈则根据其病因及临床特点备急千金要方中将心胃痛病因分为风邪、情志、水饮、饮食、寒邪、虫邪、热邪病因，使临证者能更有针对性地遣方用药，进一步提高了辨证论治的水平。李东垣认

7、为客寒犯胃、饮食伤胃、脾胃气滞是胃脘痛的基本病机，形成了调补脾胃的独特风格，从而提出了“内伤脾胃、百病由生”的著名见解，成为补土派的鼻祖。到明清时期医家继承前人，辨证体系日益完善，病因归纳为一下: 食积、脾虚、瘀血、痰饮、脾胃虫邪、郁热、气滞等致病因素。先多由外邪、饮食、情志所伤，为实邪; 后多为脾、肾虚等正气虚损而导致久治不愈，素体脾胃虚弱，运化失职，气机不畅，或中阳不足，中焦虚寒，失其温养而发疼痛。总之胃脘痛的病位在胃，与肝、脾、肾等关系密切。它是由多种病因共同作用的结果，其病因主要包括外感六淫、起居失宜内伤七情、饮食劳倦等。其中内伤七情、起居失宜、饮食劳倦是导致胃脘痛的最直接病因，六淫外

8、邪为诱发因素。病理上主要表现在气滞、热郁、毒邪、痰凝、湿阻、淤血等。其病机的关键在于胃气阻滞、胃失和降、不通则痛。2.2现代医学对胃溃疡的认识 现代医学认为胃溃疡的发生与多种因素有关，其机制较为复杂，可概括为胃黏膜侵袭因素和黏膜自身防御修复因素之间失衡所致。造成消化性溃疡的侵袭因素主要有： 胃酸、胃蛋白酶；幽门螺杆菌感染； 服用非甾体类抗炎药物及乙醇5。除此以外自身防御修复系统功能的紊乱也是导致该病反复发作、迁延不愈的主要因素。自身防御修复因素主要有： 黏液屏障（黏液、碳酸氢盐）；黏膜屏障(上皮细胞、主细胞、壁细胞) 上皮后丰富的毛细血管网。2.2.1胃酸、胃蛋白酶分泌异常 很多研究均显示，胃

9、溃疡患者的胃酸分泌量显著高于正常人，抑制胃酸分泌后溃疡的发病率明显降低，并有助于溃疡的愈合。高胃酸环境对胃蛋白酶等消化酶系有激活作用，激活后的蛋白酶可直接消化胃黏膜而产生溃疡。胃黏膜屏障由黏液和胃黏膜柱状上皮细胞组成，在正常生理情况下避免胃酸和消化酶的对胃黏膜的破坏。胃黏膜屏障可阻止胃内H+ 离子主动扩散入细胞内，导致胞内酸中毒；而由胃黏液与胃黏膜上皮细胞分泌的HCO3- 构成的胃黏液- 碳酸氢盐屏障可以起到中和胃酸作用，在胃黏液层形由黏膜表面至胃腔从高到低的pH 值梯度，从而保护胃黏膜6。此外，胃黏膜层具有丰富的毛细血管网，可随时供养和营养物质，并带走代谢废物和损伤因子，从而减少对胃黏膜的损

10、害。而消化作用损伤胃黏膜后，将产生恶性循环，导致胃黏膜生理和解剖屏障的进一步破坏，使其在正常生理情况下抵御胃酸和蛋白酶自身消化的作用降低，甚至消失，导致溃疡的经久不愈2.2.2幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌(Hp) 感染是近年来新发现的与胃溃疡紧密联系的影响因素。自1983 年Marshall 和Warren 从消化性溃疡患者的胃黏膜中分离出幽门螺杆菌以来，学界普遍认同Hp 感染是胃溃疡和十二指肠溃疡发病的重要原因。研究显示，胃溃疡患者胃黏膜中Hp 的检出率达到70%，说明Hp的感染在胃溃疡的发生中起到了非常重要的作用。Hp感染可引起基础胃泌素、进餐后及GRP刺激的胃泌素水平升高，且在根除Hp后均可

11、将至正常。Hp感染导致胃泌素水平增高，胃泌素可刺激壁细胞分泌胃酸及胃蛋白酶增加，从而导致DU发生7。EI-Omer8等的资料还表明，Hp阳性的DU患者对胃泌素刺激的酸性反应增强在根除好Hp后1年内恢复正常。基于以上事实，有些学者认为Hp所调控的胃泌素-胃酸分泌在DU的发病中是一个关键因素。2.2.3胃黏膜屏障破坏 由黏液和胃黏膜柱状上皮组成的胃黏膜屏障9是保护胃黏膜，避免被胃蛋白酶破坏的主要因素，胃黏膜屏障能阻止胃腔内的 快速反向逆散进入胃黏膜，减少 对胃黏膜的损伤，胃黏膜分泌状态、胃黏膜血流及局部酸碱平衡等因素均能影响胃黏膜屏障功能。胃黏液与胃黏膜上皮细胞分泌的共同构成胃黏液碳酸氢盐屏障，能

12、中和反相逆散的，在胃黏液层形成由黏膜表面至胃腔从高到低的 梯度，保护胃黏膜，是胃黏膜抗损伤的第一道防线，柴胡桂枝汤提高溃疡愈合质量的作用机制与增加再生黏膜表层黏液分泌有关10。此外，胃黏膜血流为黏膜细胞带来氧气和营养物质，带走代谢废物和其他损伤因子，从而减少对胃黏膜的损害。3胃溃疡的诊断3.1临床表现典型者有三个临床特点:慢性病程,就诊时常有数年或数十年病史; 周期性发作, 腹痛发作与缓解相互交替,或季节性发作,常于秋冬或冬春之交时发作;腹痛呈节律性, 多发生于进餐后1/2 1小时,持续至下次进餐前缓解,亦称餐后痛, 其规律为进餐腹痛排空缓解。部分患者无明显的上述特点, 表现为上腹痛、腹胀、嗳

13、气及恶心等消化不良的症状。约有10%的病人既往无腹痛史, 而以并发症(如上消化道出血、穿孔)为首发症状。少部分胃溃疡者, 特别是高位胃溃疡者,疼痛可位于胸骨后或心前区, 易误为冠心病心绞痛或胸、肺部疾病11。3.2辅助检查胃镜及X线钡餐检查是胃溃疡的确诊手段。钡餐检查对胃溃疡的诊断率为80% , 而胃镜检查基本无盲区, 还可发现浅表、愈合期溃疡, 并可同时行活检排除胃癌。因此,应提倡对所有的胃溃疡患者行胃镜诊断及常规取溃疡边缘粘膜活检, 以排除恶性溃疡。并且于药物治疗6 8周后再次复查胃镜。4.胃溃疡的临床治疗 胃溃疡的的治疗首先应用减少损害因素的药物：如制酸剂、抗胆碱能药物、H2受体拮抗药、

14、丙谷胺、前列腺素E2的合成剂及奥美拉唑等，同时给予胃黏膜保护的药物：如硫糖铝、铋剂、甘珀酸（生胃酮）等以及抗生素的应用。彻底根除Hp，因为目前认为Hp感染与本病有一定关系，所以要积极治疗。4.1中医药治疗胃溃疡辨证论治是中医治疗疾病的基本方法，是中医学对疾病的一种特殊的研究和处理方法。感受外邪、饮食劳倦及情志内伤等，导致脾胃受损，横逆犯胃，肝失疏泄，导致胃失和降，胃气阻滞，从而脉络失养，不荣则痛，引起胃溃疡。胃溃疡的辨证分型，多则七型12、少则四型，一般分为五型。4.1.1肝胃不和型 症见胃脘胀痛，痛窜两胁，痛无定处，每与情志因素有关，大便不畅，苔白微腻，脉弦细。证属肝郁气滞，横逆犯胃，胃气阻

15、滞，治宜疏肝解郁、理气止痛。方以柴胡疏肝散( 药物组成: 柴胡10 g，陈皮10 g，川楝子10 g，香附10 g，延胡索10 g，白芍10 g，枳壳9 g，甘草6 g，木香5 g) 。疼痛较甚加延胡索6 g、川楝子3 g; 嗳气较频者加旋覆花( 包煎) 6 g，沉香( 研末冲服) 1. 5 g 进行加减13。郭强14临床研究四逆温胆汤加减的治疗效果，总有效率为94.3% 4.1.2脾胃虚寒型 症见胃痛日久，呕吐恶心，暖气吞酸，畏寒，喜温喜按，得食痛减，口淡无味，口黏，口干不欲饮，便溏或黏滞不爽，舌质淡体胖、苔白腻或滑腻，脉多滑或细缓无力。证属脾虚运化无力，水湿内停。治宜温中散寒、健脾化湿。方

16、用黄芪建中汤合良附丸( 药物组成: 黄芪15 g，白芍15 g，桂枝10g，炙甘草10 g，高良姜10 g，香附10 g，生姜3 片，海螵蛸20 g，饴糖30 g) 。泛吐清水较多者加陈皮9 g，干姜6 g，法半夏6 g，茯苓10 g 加减。4.1.3肝胃郁热型 症见胃脘灼痛，痛势较急，心烦易怒，口苦咽干，常伴发热，面色发红，小便黄赤，大便干结，舌红苔黄，脉弦数。症属胃火炽热、肠腑滞阻，治宜疏肝泄热、和胃止痛。方用丹栀逍遥散( 药物组成: 栀子10 g，牡丹皮10 g，白芍10 g，黄连10g，陈皮10 g，石斛10 g，夏枯草10 g，麦门冬10 g)加减。4.1.4瘀血阻络型 症见胃脘疼痛

17、如针刺，痛时持久，固定不移，拒按，食后加剧，入夜尤甚，或见呕血黑便，舌质紫暗或多见瘀斑点，苔薄黄，脉细涩。证属瘀停胃络，脉络蕴滞。治宜活血通络、理气和胃。方用金铃子散合失笑散( 药物组成: 黄芪15 g，丹参15 g，佛手10 g，枳壳10 g，紫苏梗9 g，白芍药各10 g，白术6 g，砂仁9 g，五灵脂10 g，川楝子10 g，延胡索10 g，蒲黄6 g) 。出血不止加白及9 g，三七9 g; 出血兼见舌质光红，口咽干燥，脉细数加沙参12 g，牡丹皮6 g，麦门冬10 g，阿胶( 烊化) 10 g加减。4.1.5胃阴亏虚型 症见胃脘隐痛，时剧痛，似饥而不欲饮食，口干唇燥，易泛酸水，食甘甜之

18、品后更甚，食后作胀，便干，舌红少津，苔净，脉细数。证属胃阴不足，虚火灼络。治宜养阴和胃，生津润燥。方用麦冬汤( 药物组成: 麦门冬30 g，人参9 g，法半夏9 g，粳米3 g，甘草6 g，大枣9 g，石斛10 g，白芍10 g)加减。此外，中医针灸在防治胃溃疡方面取得了确实的疗效。实验研究证实,针灸对于胃溃疡的治疗主要是通过对胃运动的双向调节作用和对胃黏膜的保护作用来实现的, 其优点在于既可以避免服食药物所致的副反应, 又可以避免术后并发症给患者带来的遗憾, 因此有着广泛的治疗应用前景15。4.2西药治疗胃溃疡4.2.1抗酸剂胃酸是溃疡发生的决定因素，弱碱性药物，通过中和胃酸，降低胃蛋白酶活

19、性产生治疗作用，主要作为加强止痛的辅助治疗，口服后能直接中和胃酸，减弱或解除胃酸对溃疡面的刺激和腐蚀作用，常见药物有碳酸氢钠、小苏打、氢氧化铝、氢氧化镁等，上述药物中和胃酸的作用较弱，且不宜单用，长期使用会妨碍磷吸收，这类药多制成复方制剂，如胃舒平（含氢氧化铝、三硅酸镁）16等。4.2.2胃酸分泌抑制剂 胃酸分泌是一个复杂的连续过程，受到神经(ACh)、旁分泌（组胺）和内分泌（胃泌素）的共同调控。胃黏膜壁细胞的基底膜上分布有他们各自的特异性受体(M3受体、H2受体和CCK2受体)。当这些受体激动时，经过一系列的生化反应过程，最终均可激活H-K-ATP酶（质子泵），催化ATP水解供能，驱动跨膜H

20、-K离子交换，将H离子从壁细胞的胞浆“泵入”壁细胞的分泌小管腔中。因此，调控这一过程中的某个环节均可影响胃酸的分泌。（1）质子泵抑制剂 酸泵或质子泵即-酶，是壁细胞膜内嵌有的一种转运蛋白，通过抑制壁细胞中-酶的活性，使离子不能由壁细胞内转运到细胞外及在胃腔内形成胃酸，此类药物抑制的是胃酸分泌的最终环节所以此类药物的抑酸作用强大且持续作用时间长，目前应用于临床的主要为奥美拉唑17、兰索拉唑、潘托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等。（2）受体拮抗剂 胃黏膜壁细胞膜上存在受体（组胺受体）、受体（胆碱受体）和受体（胃泌素受体）等，以上受体兴奋后，激活细胞内第二信使和，通过酸泵促进胃酸分泌，故抑制受体、 受体

21、和受体均可产生抑酸作用。受体拮抗剂可显著抑制胃酸及胃蛋白酶分泌，对胃炎、胃溃疡起预防和保护作用，其有四代产品，第一代为西咪替丁，第二代为雷尼替丁、拉福替丁，第三代为法莫替丁、尼扎替丁，第四代为罗沙替丁。 受体拮抗剂阿托品、普鲁本辛和胃泌素受体拮抗剂丙谷胺因其抑酸作用不强、不良反应多，临床较少使用。4.2.3胃粘膜保护剂 黏膜保护剂主要是通过促进胃黏液和碳酸氢盐的分泌。促进胃黏膜细胞前列腺素的合成，增加胃粘膜的血流量，从而发挥预防和治疗胃粘膜损伤，促进组织修复和溃疡愈合的作用。有些药物还兼有一定的抗幽门螺杆菌和抗酸的作用。此类药物有米索前列醇、硫糖铝、枸橼酸铋钾等。4.2.4抗幽门螺杆菌药 幽门

22、螺杆菌感染一被公认为消化道溃疡及慢性胃炎发生的主要原因之一，许多研究表明，在Hp感染的急性期出现短暂的胃腔内低酸甚至无酸状态18,19。药物治疗基本上分为铋剂、抗生素和化学杀菌剂等。单用某一种抗菌药物疗效较低，目前主要采用强烈抑酸剂、受体拮抗剂及含铋制剂与抗生素组成的二联、三联和四联疗法，其目的是增加疗效，降低耐药，减少副作用，提高清除率。最新调查显示，我国消化性溃疡根除治疗方案中，以质子泵抑制剂阿莫西林克拉霉素最多20。5.胃溃疡动物实验模型的制作根据临床胃溃疡的发病机理，能够建立多种实验性胃溃疡动物模型，如应激性胃溃疡模型、幽门结扎型大鼠胃溃疡模型、阿司匹林或消炎痛引起大鼠胃溃疡模型、乙醇

23、致大鼠胃溃疡模型、冰醋酸致大鼠胃溃疡模型等。应激性胃溃疡模型是通过对其躯体和心理进行刺激而制成，包括水浸-束缚应激模型、神经源性应激模型、心理性应激模型、电休克应激和噪音应激模型等。这类模型的溃疡特点是在腺胃部沿血管走行分布，表面覆盖凝血，擦去凝血可见深褐色条索状溃疡21；乙醇致大鼠胃溃疡模型是通过用无水乙醇给大鼠进行灌胃，乙醇引起胃黏膜损伤与多种因素有关，如减少胃黏膜中前列腺素、氨基己糖含量，降低胃黏膜血流量，减小胃黏膜跨膜电位差，破坏主细胞，减少黏液分泌，引起胃黏膜微循环障碍，破坏胃黏膜屏障完整性等，继而诱发胃溃疡；幽门结扎型胃溃疡模型是Shay 传统经典大鼠胃溃疡模型法。大鼠麻醉后，无菌

24、技术下开腹暴露胃，寻找幽门和十二指肠的联结处，完全结扎幽门。术后禁食禁水18 h，处死。幽门结扎后，可刺激胃液分泌使胃中潴留高酸度胃液，胃壁防御能力减弱，导致溃疡形成。溃疡多为圆形或椭圆形，结扎后随时间延长溃疡数量增加，溃疡恒定发生在前胃部，深达肌层，多发生于瘤胃。此方法可靠，发生快，重复性好，复制成功率约为97%22;药物胃溃疡模型是通过给动物投服或注射特定的药物而形成溃疡的造模方法，常用的药物有水杨酸盐、吲哚美辛、组织胺、胃泌素、血清素、肾上腺类固醇、利血平、保泰松等。此类药物主要通过抑制胃黏膜环氧化酶，使前列腺素合成减少，从而导致胃黏膜细胞屏障机能减弱，胃酸浓度增高而诱发溃疡。溃疡多发生

25、在腺胃部，数量少、体积小而浅表，仅累及黏膜上皮层，部分深达黏膜腺体，但不超过肌层，仍属于胃黏膜急性出血性糜烂，与人类典型的胃溃疡病变差距较大，因此药物造模法适用于抗溃疡病药物的探索研究和胃溃疡发病学研究。6.总结与展望胃溃疡作为一种常见病在发展中国家中流行，严重影响了人们的生活，随着抗酸药、抑酸药、胃粘膜保护剂的出现，其治疗方面取得了长足的进步，但是溃疡病的病因病机以及病后复发方面仍然是一个值得深究的问题，有待医学学者们共同探究。参考文献1胃溃疡与心理社会因素相关性的分析研究,王志敏,2009,36(15),28982刘厚钰消化性溃疡的季节发病观察临床消化病杂志，（）：3白文元，周超，郭东梅. 消化性溃疡的临床流行病学J. 医学与哲学，2010，31(1)：5.4王江, 关于胃溃疡病的中医释名及病因病机证候演变的文献研究,现代