HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展

1、HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一， 全世界每年约有 135 万妇女发生乳腺癌，约 33 万妇女死于 乳腺癌 1 ，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明 显。约 20%-25% 的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2(Humanepidermal growth factor receptor 2 ， HER2 )阳性。 HER2+ 乳 腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短2-3 °HER2是 表皮生长因子受体家族 (EGFR/HER1 ， HER2， HER3， HER4) 中 4 成员之一，具有酪氨酸激酶活性， 通过激活下游 PI3K

2、/Akt 和 Ras/Raf/Mek/MAPK 信号通路，参与细胞的生长、活化和 增殖过程。针对乳腺癌以 HER2 为靶点的分子靶向治疗是近 年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。1 单克隆抗体1.1 曲妥珠单抗曲妥珠单克隆抗体(Trastuzumab)是人源化的重组抗 HER-2 单克隆抗体， 95% 来自人和 5% 来自鼠的 IgG 抗体。 曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于 HER-2 的细胞外受体， 通过降低细胞膜 HER-2 蛋白浓度、阻断 HER-2 介导的信号 转导通路、 加速 HER-2 受体蛋白降解、 参与抗血管生成作用 而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡， 以及通过 A

3、DCC 诱 精品文档导机体杀死肿瘤细胞。 曲妥珠单克隆抗体是作为针对 HER-2 靶点设计的首个分子靶向药物， 明显提高了 HER-2 阳性乳腺 癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目 前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局 Food and Drug Administration ，FDA 批准用于 HER-2 阳性乳腺癌的辅助治 疗以及晚期解救治疗 4 。对于 HER2 阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单 药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对 HER-2 过度表达的晚期转移性乳腺癌平安有效， 其作为一线 药物的有效率为 26%，HER-2 3+患者有效率为

4、35%4; 作为二、三线药物总有效率为15%，其中 HER-2 3+患者有效率为 18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量5 。曲妥珠单抗联合应用化疗药物治疗 HER-2 过度表达的乳腺癌也 可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有 相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培 他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为24%86%6。紫杉类中参加曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率 和生存期 7 ，相关实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效 率明显提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床 常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用，有关两种化疗药联合曲 妥珠单抗的疗效的实验说明含曲妥

5、珠单抗的三药联合较两 药联合方案略有优势 6 。对于激素受体阳性的患者，也可以采用曲妥珠单抗联合内分泌药物治疗策略四项曲妥珠单抗术后辅助治疗 HER2+ 早期乳腺癌的大 型临床研究结果显示：曲妥珠单抗使患者的复发风险和死亡 风险显著降低。 HERA 研究中结果显示： 1 年治疗组的疾病 复发风险降低 36%，死亡风险降低 34%7 。亚组分析显示无 论腋淋巴结是否转移、激素受体情况以及肿瘤大小，各亚组 的复发风险均同等程度降低， 4 年的更新随访结果显示 1 年 的曲妥珠单抗辅助治疗极大的改善了 HER2 阳性乳腺癌患 者的预后，局部对照组患者交叉接受了曲妥珠单抗治疗的预 后也得到了提高 8-

6、9 。B-31 和 N-9831 研究比拟了多柔比星 +环磷酰胺 AC 方案化疗后再接受紫杉醇化疗，加或不加曲妥珠单抗治疗 1 年的疗效。这两项研究的共同分析结果显示， 3 年复发风 险下降 52%，死亡风险下降 33%10 。曲妥珠单抗与紫杉醇 同时应用较序贯应用的复发风险还能降低23%。因此，建议曲妥珠单抗与紫杉醇同时使用 11 。BCIRG-006 研究将患者分为两个试验组，一组为 AC-TH 方案治疗，另一组为 TCH 方案化疗，曲妥珠单抗使 用 1 年。对照组用不含曲妥珠单抗的 AC-T 方案化疗。随访 结果显示结果： 两个试验组的 5 年 DFS 率分别为 84%和 81%， 均显

7、著高于对照组 75%;5 年 OS 率分别为 92%和 91%， 均显著高于对照组 87% 。两试验组之间 DFS 和 OS 无显著差异。不含蒽环类的 TCH 方案的心脏平安性优于 AC-TH 方 案12 。新辅助治疗到达病理学完全缓解( pathologic Complete Response pCR)与单纯化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗新辅 助治疗HER2+乳腺癌能显著提高 pCR。相关实验说明T-FEC 方案化疗或化疗联合曲妥珠单抗治疗，结果显示曲妥珠单抗 组的 pCR(60% vs 26%)和 3年 DFS 率( 100% vs 85.3% ) 显著提高 13 。 NOAH 研究所示 2

8、35 例局部晚期乳腺癌和炎 性乳癌患者采用曲妥珠单抗联合化疗或单纯化疗，主要研究 终点是无事件生存期(event-free survival，EFS)。研究结果显示在化疗根底上加用曲妥珠单抗能显著提高 pCR (38.5% vs 19.5%)和 3年 EFS 率( 71% vs 56%) 14。 Meta 分析的 结果也显示在 HER2 阳性乳腺癌的新辅助化疗中，联合曲妥 珠单抗的化疗方案明显优于单纯化疗方案 19。1.2 帕妥珠单抗帕妥珠单抗是一种新的 HER-2 重组单克隆抗体，可与 HER2ECD亚结构域的二聚化臂结合，阻止HER2与Her家族其他成员形成异二聚体，阻止之后的信号转导通路

9、。其既 对 HER-2 高表达的乳腺癌有效，也对 HER-2 低表达的乳腺 癌有效。 I/II 期临床试验显示曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗， 具有明显的协同效应，两药联用可进一步改善晚期乳腺癌疗 效。相关研究报告指出联合帕妥珠单克隆抗体可以增加曲 妥珠单克隆抗体的疗效，这项临床研究纳入曲妥珠单克隆抗 体联合常规化疗失败、 HER-2 阳性的转移性乳腺癌患者，采 用帕妥珠单克隆抗体和曲妥珠单克隆抗体联合治疗，客观反 应率为 24.2%，临床反响率为 50%，不良反响轻到中度，患 者可以耐受。 II 期随机、双盲多中心临床研究 CLEOPATRA 说明， HER2 阳性转移性乳腺癌患者不良反响两组未见

10、明显 差异，帕妥珠单抗未增加曲妥珠单抗心脏毒性反响15-16 。2 酪氨酸激酶抑制剂2.1 拉帕替尼拉帕替尼是同时抑制 HER2 和 HER1 的小分子酪氨酸 激酶抑制剂， 作用于 HER2 受体的细胞内 ATP 结合位点。 临 床前实验显示其与曲妥珠单抗具有协同抑制 HER2+ 乳腺癌 细胞生长的作用。 2007 年美国 FDA 批准拉帕替尼上市，用 于治疗 HER-2 阳性的晚期乳腺癌， 是继曲妥珠单克隆抗体后 第二个乳腺癌分子靶向治疗药物。EGF100151 临床研究结果说明，拉帕替尼联合卡培他 滨治疗含有曲妥珠单克隆抗体联合治疗失败的乳腺癌患者 优于单用卡培他滨，联合组无进展生存和总生

11、存期均明显延 长，脑转移发生率明显降低。显示拉帕替尼是对HER-2+ 乳腺癌治疗有效的靶向药物，并且为乳腺癌脑转移患者提供了 新的治疗途径。拉帕替尼联合卡培他滨与单药卡培他滨比拟 的 III 期临床研究证实 17 ，对于 HER2+ 、既往曾接受过蒽 环类药物、紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患 者，拉帕替尼联合卡培他滨与单药卡培他滨比拟，明显延长 无进展生存期。在 ASCO2021 年会的乳腺癌口头报告专场中，一项研 究显示，对于HER2+转移性乳腺癌患者，在紫杉类为根底的 一线治疗中添加曲妥珠单抗相比于拉帕替尼，可明显延长PFS。两组的人群根本特征进行了平衡。每组约 40%的女性 在

12、初始诊断时就为转移性乳腺癌，在辅助或新辅助治疗中， 18%接受了曲妥珠单抗治疗， 约 20%接受了紫杉类治疗。 46% 的女性有肝转移。口服拉帕替尼剂量是紫杉类治疗期间为 1250mg/天，随后是1500mg/天直到疾病进展。曲妥珠单抗 的剂量是紫杉类治疗期间 2mg/kg 每周或 6mg/kg 每三 周，随后是 6mg/kg 每三周直到疾病进展。有一个潜在 的随访偏倚，因为曲妥珠单抗组每三周就诊一次，而拉帕替 尼组为 4 周一次。在意向性治疗分析中，拉帕替尼和曲妥珠 单抗组的中位 PFS 分别为 8.8 和 11.4 个月 H R= 1 .33; 95%CI ： 1.06-1.67;p=0.

13、01 。对于 HER2+ 乳腺癌， 这种差异更为明显， 拉帕替尼和曲妥珠单抗组的中位PFS分别为9.0和13.7个月HR=1.48;95%CI ：1.15-1.92;p=0.003 。总体生存期无明显 差异。拉帕替尼组出线更多的不良反响事件， 17.8% 的女性 因为毒性终止治疗，曲妥珠单抗组为 10.6%。服用拉帕替尼更常见腹泻、皮疹和厌食也有研究发现，对于曲妥珠单克隆抗体治疗失败的晚 期乳腺癌患者，继续曲妥珠单克隆抗体联合拉帕替尼治疗， 与单用拉帕替尼比拟， 能明显延长患者的无进展生存期 18 。 因此在 NCCN 指南推荐中，对于曲妥珠单抗治疗失败的 HER2 阳性晚期乳癌， 推荐可选择

14、的方案是继续曲妥珠单抗， 联合其他化疗药物，或拉帕替尼联合卡培他滨，也可以选择 双靶向药物曲妥珠单抗和拉帕替尼的联合使用。3 抗体 - 药物共轭物Trastuzumab emtansine T-DM1 为新型抗体、药物共 轭物，由直接作用于 HER2 的抗体曲妥珠单抗与抗有丝分裂 药物 maytansine 的衍生物 emtansine DM1 通过硫醚以共 价键结合而成。 II 期临床研究显示：本品用于经曲妥珠单抗 治疗无效的转移性乳腺癌mBC患者的应答率达25% 35 % 。 T-DM1 可使 HER2-HER3 复合物裂解，从而抑制磷脂 酰肌醇 -4，5-二磷酸 3-激酶 PI3K 信号

15、通路， 并阻止 HER2 的胞外域脱落，进而阻止截短型 HER2 p95 -HER2 的形 成，激活 ADCC 作用。体外研究显示，与曲妥珠单抗相比， T-DM1 对 HER2 阳性、曲妥珠单抗敏感的乳腺癌细胞株的 抗肿瘤活性更强，但对无 HER2 过度表达的细胞株的抗增殖 作用下降，说明其可选择性靶向作用于 HER-2 阳性细胞。 T-DM1 对耐曲妥珠单抗或拉帕替尼的 HER2 阳性乳腺癌细胞 株及其肿瘤移植动物模型也均有显著的抗肿瘤活性。在荷有 HER2 阳性、曲妥珠单抗敏感的乳腺癌细胞株 KPL-4 的小鼠 中进行的体内研究发现， T-DM1 可使肿瘤完全消退， 而曲妥 珠单抗仅能使肿

16、瘤暂时消退，停止治疗后肿瘤即又生长。此 外， T-DM1 还可使化疗药物阿霉素、 紫杉醇和多西他赛的抗 增殖作用增强 ;而且，其与帕妥珠单抗或 PI3K 抑制剂 GCD-0941 联用时有协同增效作用。最新完成的首个随机、 开放 III 期临床试验 ( EMILIA 研究)比拟了 T-DM1 与拉帕替尼联合卡培他滨联用治疗 HER2- 阳性转移性乳腺癌( mBC )的疗效。结果显示与拉帕 替尼联合卡培他滨组相比， T-DM1 治疗组患者的 PFS 显著延 长( 9.6 vs 6.4 个月) ;HR=0.65; (95% CI ： 0.55 to 0.77;P<0.001 )，第二

17、次中期分析结果显示总生存期分别为 30.9 月 vs 25.1 月；HR=0.68( 95% CI , 0.55 - 0.85; P<0.001 ). T-DM1 组客观缓解率更高( 43.6% vs 30.8%; P<0.001 );所 有次要研究指标均显示 T-DM1 组优于拉帕替尼联合卡培他 滨组， 3 级以上不良反响发生率拉帕替尼联合卡培他滨组高 于T-DM1组(57% vs 41% )。T-DM1的血小板减少症的发生 率和血清转氨酶水平增加较高，而腹泻，恶心，呕吐，掌跖 红肿的发生率拉帕替尼联合卡培他滨组更高。结果显示T-DM1显著提高了 PFS和OS,并

18、且毒性反响更小19-20。 基于该研究结果， 2021 年 2 月 22 日美国食品药品监督管理 局FDA 批准T-DM1作为HER2-阳性、晚期转移孚L 癌患者一种新治疗。4 总结和展望综上所述，针对 HER2 新的靶向治疗药物越来越多地 进入临床中，在应用这些药物的同时也要看到这类药物价格 昂贵，严格把握用药指征，合理选择用药时机和适当配合传 统的手术及放化疗， 才能到达个体化的最正确治疗效果。 目前， 仍有许多问题尚需解决，如 HER2 靶向治疗与放疗、化疗及 内分泌治疗的相关性，靶向药物的耐药性、心脏毒性等。随 着生物工程及基因技术的开展未来将会促进新的抗 HER2 药 物的出现，将为

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