《肝细胞癌临床指南更新》解读

1、肝细胞癌临床指南更新解读2011 美国肝病研究学会(american association for the study of liver diseases, aasld) 2005 年发布的肝细胞癌临床指南是在国际上获得最广泛公认的肝细胞癌(hcc)临床诊断、治 疗的指南，也是国际临床试验设计与评价最主要的依据1。2010年，aasld根据5年来肝癌 临床实践的循证医学证据，对2005年版指南进行全面更新，在线全文发农了川:细胞癌临床 指南更新(以下简称指南更新)，并历经若干小修改。今年3月，在hepatology杂志 上正式发表了该指南更新的要点2。本文重点评述指南更新对2005年版指南的

2、增 补和修改内容初稿部分刊登于中国医学前沿杂志(电子版)2011年第1期。一、hcc监测指南更新强调对高危人禅进行hcc监测。推荐纳入监测的高危人群包括：男性40岁以上 或女性50岁以上的亚裔hbv携带者，有hcc家族史或肝硬化的hbv携带者，以及其他肝硬化 患者。在美国，由于hcc患者优先安排肝移植，故列入肝移植等候名单的患者均筛选iicc。 hcc监测已经被广泛应用。我国的前瞻性随机对照试验(randomized control test, rct) 证实实行每6个月进行甲胎蛋口 (afp)和超声检查的监测对hcc患者的化存有益，hbv感 染患者监测组hcc相关的病死率明显降低。这是国际上

3、证实监测作用的惟一 rct,仍然冇必 要在其他地区开展rct以评价监测是否获益。hcc监测的目标是减少疾病病死率，至少也应 能延长牛存期。评价监测的研究报告需要考虑儿个來源的偏倚，如领先时间和长度的偏倚。 只有rct能够彻底排除这些偏倚。一些研究结果已经表明监测确实能够发现早期病变，所有 受领先时间偏倚影响的非对照研究结果也提示监测延长了生存期。指南更新明确推荐应用超声检查作为监测的主要方法。最近的研究结果显示afp测定对 有效地监测和诊断hcc缺少足够的敏感性利特界性，认为afp或其他血清学试验用于hcc监 测不及超声敏感。监测可在肿瘤2cm、25cm和5cm三个不同的阶段进行，其目标是尽早

4、确 定hcc,以最大可能获得根治hcc的机会。hcc监测应在肿瘤3cm (最好2cm)时能确定hcc。 资料显示，当肿瘤肓径2cm时，afp升高不明显。国外学者认为以afp 20ng/ml作为界定值 敏感性太低，仅有60%,故afp检测不能作为监测试验使用。我国hcc人多与hbv感染相关, 而与国外hcc致病因素不同(多为丙型肝炎、酒精、代谢性因素),结合我国rct结果,hcc 常规监测方法仍应包括afp检测。在冇肝占位的肝便化患者中afp200ng/ml冇很高阳性预测 值,afp在hcc诊断中仍有作用。此外，己经明确afp持续升高是发生hcc的危险因素。所 以，afp有助于确定患者的危险性，

5、但作为筛查试验其作用有限。美国国家综合癌症网络(national comprehensive cancer network, nccn) 2010 年指南中也推荐在高危险人群中, 定期进行afp和超声检查以监测hccc2005年指南中提及的监测间隔时间为612个月。根据最新的循证医学证据，指南更新 屮明确提岀每间隔6个月丿“使川超声进行iicc监测。已有文献证实接受6个月筛查间隔的患 者肿瘤分期较早、微小肝癌(肿瘤2cm)的比例较高；接受有效治疗的患者比例更高；牛:存 期也显著长于12个刀监测间隔的患者。但即使高危人群也不盂要缩短监测间隔时间至3个刀。二、hcc诊断hcc的诊断主要包括血清学、

6、影像学和组织细胞学。血清学诊断即肿瘤标志物的检测。afp是hcc相对特界的肿瘤标志物，但近年国外的临床研 究结果提示，afp在肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, icc)和结肠癌 肝转移患者中也可升高,而且icc也多伴有肝硕化。尽管icc发病率远较hcc为低,但两者 均常见于肝硬化患者，肝内发现占位性病变伴afp升高并不一定患有hcc,需要仔细加以鉴 别。因此，指南更新不再推荐afp作为诊断hcc的依据，而主要取决于影像学检查和细胞 学诊断。但在我国以及亚太人部分地区，afp明显升高多为hcc患者，与icc相比有鉴别价 值，仍可用于hcc的诊断。影

7、像学诊断包括ct. mrt和超声检查。由于超声造彫在美国尚未普遍应用，指南更新强调 主要以对比增强的动态ct扫描或mrt进行影像学诊断。hcc的典型表现为在动脉期呈显著强 化，在静脉期其强化不及周边肝组织，而在延迟期则造影剂持续消退，这是hcc高度特界的 影像学表现。确切的hcc诊断，需要平扫期、动脉期、静脉期、延迟期的四期检杏。在2010 年版nccn的川癌指南小，超声造影和动态增强ct、mr1都是诊断肝癌的影像学方法。最近的 研究结果表明，超声造影有可能将icc误认为hcc, icc在动态mri扫描中并不表现为静脉期 和延迟期的消退。対于呈现典型影像学特征的hcc, 一般不需要做肝活组织病

8、理学检查。 2005年版指南依据专家的意见和增强扫描的典型表现将iicc病灶分为lcm、12cm和2cm 三种状况，指南更新屮则根据近年的循证医学证据将病灶分为lcm和lcm两种状况。对 于超声监测发现的vlcm肝脏结节，两版指南都推荐应每间隔36个刀超声检查随访，如果 直到2年的随访期未见增长，nj改为常规监测。超声检查直径lcm的病灶，特别是有肝硬化 的患者,hcc可能性很小。如果它们在动态显像中未见血管增强,则恶性的可能性不大。即 使是ct或mri显示小结节动脉期增强，血管强化的区域町能和hcc病灶并不对应。但是超声 发现的肝脏微小结节随着时间延长转变为恶性的可能性仍旧很高。所以，这些结

9、节每隔数个 刀就要随访以发现提示恶性转变的进展情况。超过12年没冇生长的结节提示病灶不是hcc。指南更新提出，对于肝硬化患者超声筛查发现lcm的结节，应使用4相多排ct扫描或 动态対比增强mrt进一步检查，如呈现典型的hcc病灶(动脉期血管丰富，而在门静脉期或 延迟期消追)，则无需进一步的检查即可确诊hcc。如结果不典型或血管影像不典型，应采用 其他的影像模式行对比增强检杏，或对病灶行肝活纟r织病理学检查。单纯动脉期强化而无静 脉期的消退对于hcc的诊断是不充分的。对于慢性乙型肝炎尚未完全进展至肝硬化的患者， 也同样适用此影像学诊断。但在正常肝脏中发现的病灶，则hcc的可能性很小，不适用影像

10、学诊断。动态影像学的诊断标准仅适用于各种原因导致的肝硬化患者和尚未发展为肝硬化或 肝硕化消追的慢性乙型肝炎患者。鉴于影像学对hcc诊断的重耍性，指南更新推荐应在有 经验的屮心进行。川活组织病理学检杳结果的解释以及高度异型增牛结节与hcc的鉴别仍然是临床上的难题。 小病灶的肝活组织病理学检查应由经验丰富的病理学家评估，未明确肝癌的组织应使用所有 可获取的标志物染色，包括cd34、细胞角蛋白7(ck7)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3 (glypican 3) 热休克蛋口(iisp) 70和谷氨酰胺合成酶，以提高诊断的准确性。纽织染色有助于11cc与异 型增工结节的鉴别。病理诊断结呆通过glypican3、

11、hsp-70和谷氨酰胺合成酶染色可以得到 进一步肯定；若这3个指标中冇2个染色阳性可以诊断为hcco血管内皮cd34染色在hcc呈 强阳性，而良性组织中窦状隙染色仅为弱阳性。hcc的细胞角蛋白(ck7/ck19)染色为阴性, 而阳性则hcc可能性很小。hcc患者肝活纽织病理学检查如为阴性，病灶应每间隔6个月进行影像学随访，直至结节消 失、增大或呈现hcc诊断特征。如病灶增大但仍无典型的hcc改变，推荐重复做肝活组织病 理学检査。三、hcc分期目前尚无全球公认的hcc分期系统。为更好地评估hcc患者预后，分期系统需充分考虑到肿 瘤分期、肝功能和全身状况；当估计生存期时，也应考虑到治疗的影响。fi

12、前，巴塞罗那临 床肝癌(barcelona clinic liver cancer, bclc)分期系统是惟一的综合考虑了肿瘤、肝功 能和患者体力状况的分期系统，通过患者的不同病程來确定hcc的治疗，可以更好地预测hcc 患者的预后。bclc分期系统已广泛而有效地用于hcc临床试验以确定入组人群利不同的治疗 组。指南更新强调，只冇应川bclc分期系统才能为临床研究的结局与不同iicc患者的预 后提供有价值的比较。四、hcc治疗1. 手术切除：肝切除仍然是符合bclc分期系统所确定切除条件患者的首选治疗方法。虽然 有其他严重肝病的部分患者也可施行肝切除术，但其病死率较高，可能施行肝移植术或者消

13、融治疗更合适。两版指南都推荐对无肝硕化或者有肝硕化但肝功能代偿、胆红素止常和肝静 脉斥力梯度10mnihg的hcc患者行于术切除。可以看出，该指南的hcc切除标准比我国目前 通行的切除指征严格很多。总体上，在亚洲地区施行川沏除术治疗hcc的比例高于欧美国家。 在亚洲的某些中心，34%40%的hcc患者接受肝切除术。指南更新对手术切除单个病灶的 大小没有严格限制，但将大肿瘤和多发病灶纳入bclc-b期，以肝动脉化疗栓塞 （tanscatheter arterial chemoembolization, tace）为-线治疗措施。虽然更大的病灶在 手术切除技术上是可行的，但是这类病灶多伴有血管侵犯

14、，预后不佳。对于指南更新屮 评估门静脉高压所采用的肝静脉压力梯度，属于创伤性检查，尚未列入临床常规检查。忖前 还缺少足够的循证医学证据支持手术前、后的辅助治疗能够改善患者的预后，指南更新不 推荐肝切除术前、后的辅助治疗。2. 肝移植：指南更新强调，肝移植是符合米兰标准（单个肿瘤f径w5cm或肿瘤少于3 个11最人直径3cm） hcc患者的有效选择。对于是否扩大米兰标准尚未达成共识。在有些扩 展肝移植指证的hcc患者研究中，往往将这些患者与符合米兰指证的患者一起分析，造成这 些患者有较好的预后。目前也不推荐将扩展常规米兰标准列入肝移植等候名单的标准。对于 肝移植需等待6个月以上的患者，可以考虑移

15、植前接受针対hcc的治疗。如预计hcc患者等 候时间太长，有肿瘤进展的高度风险，对能导致从等候名单中除名，则应提供活体肝移卅i。3. 经皮局部消融：指南更新认为局部消融是治疗不能手术切除早期hcc的安全、有效方 法，或者作为肝移植的过渡；对于2cm病灶，无水乙醇注射（percutaneous ethanol injection, pei）治疗和射频消融的疗效相近；但是，射频消融的坏死效应在各种大小的肿瘤更可预见， 已有循证医学证据表明，射频消融对于较大肿瘤比pei治疗效果更好。对于目而关注的射频 消融和手术切除的选择，冃前文献上尚无一致的结论。一项射频消融治疗hcc的研究证实， 对2cm的病灶

16、完全消融的成功率90%,局部复发率1%。一项意人利的多中心研究结果表 明，病灶2cm的hcc患者射频消融治疗后的5年生存率与外科切除的相同。但是，已有相关 文献提示，接受手术切除的hcc患者复发率低于射频消融的患者。在推荐消融治疗作为极早 期iicc 一线治疗z前，这些结果需要在其他的研究中得到进一步证实。口本正在开展大规模 rct,有望获得明确的结果。4. tace：对于具有人肿瘤或多发病灶而无血管侵犯或肝外转移的非手术hcc患者，指南更 新推荐tace作为一线非根治性治疗。指南更新特别指出90y微球经动脉放射栓塞能够 引起肿瘤明显坏死，安全性也可以接受；但是，其对患者生存获益还没侑得到证实

17、，其临床 价值尚未确定，除临床试验之外，不推荐用作晩期hcc的常规治疗。目前国际上开展的药物 洗脱微球治疗hcc,也有类似于90y微球的问题，对患者牛存期影响还需要循证医学证据的 支持。5. 分了靶向治疗：指南更新推荐索拉非尼用于不能施行手术切除、肝移植、局部消融或者 tace治疗的hcc患者（bclc-c期）。索拉非尼的iii期国际多中心rct （sharp试验）结果确定 了索拉非尼作为治疗晚期hcc的有效药物。亚太地区索拉非尼rct （oriental试验）包括了 大多数的乙型肝炎相关hcc,结果也证实了索拉非尼对延长晚期hcc患者生存期。索拉非尼 是目前其他治疗方法无效hcc患者的一线治

18、疗药物。用索拉非尼治疗需注意对肝功能的影响， hoc患者肝功能应处于代偿状态,一般要求child-pugh a级。对于肝功能为child-pugh b 级、胆红素升高的患者需耍谨慎使用。分了靶向治疗是当前hcc研究的热点，索拉非尼联合 化疗、tace或者其他分了靶向药物，以及hcc根治性治疗后预防复发的多项临床研究正在进 行屮。指南更新不推荐他莫昔芬、抗雄性激索、奥illi肽或肝动脉结扎/栓塞术，也不推荐 全身或选择性动脉内化疗，并r这些不应作为常规治疗方法。指南更新认为,在过去的10年，hcc已经从一种几乎面临死亡的绝症转变为可以预防、 早期发现和能够有效治疗的疾病。指南更新强调肝病科医师在肝癌多学科诊断、治疗模式 中的重要作用。在许多医学中心，多学科临床的发展已经重视肝病科医师在评估患者的肝脏 疾病状态和治疗前、治疗屮处理肝脏