向院方提交开展无创的可研报告

1、无创胎儿染色体非整倍体产前检测的临床应用可行性报告无创胎儿染色体非整倍体产前检测的临床应用可行性报告一、 我国出生缺陷的现状及危害卫生部2012年9月12日在其官方网站公布中国出生缺陷防治报告2012问答，问答支出，出生缺陷不但是造成儿童残疾的重要原因，也日渐成为儿童死亡的主要原因。在全国婴儿死亡中的构成比顺位有2000年的第4为上升至2011年的第2位，达到19.1%。出生缺陷是指婴儿出生时就存在各种身体结构、智力或代谢方面的异常。随着传染性疾病的逐步预防和控制，出生缺陷已逐渐成为发展中国家婴儿和儿童死亡的主要原因。我国每年约有80万至120万出生缺陷儿出生，占全部出生人口的4%到6%，其中

2、约有22万例先天性心脏病，10万例神经管畸形，5万例唇腭裂及3万例唐氏综合征。这就意味着我国每30秒就有一个缺陷儿出生，出生缺陷的发生给国家经济社会发展造成沉重的经济负担。据统计，我国目前累计约有3000万个家庭曾经生育过出生缺陷儿，占到全国家庭总数的1/10。另有报告显示，我国严重出生缺陷患儿中除20-30%经早期诊断和治疗可以获得较好的生活质量外，约30-40%在出生后死亡，约40%将成为终生残疾。这就意味着每年将有40万家庭、近百万人口被卷入到与疾病长期相伴的人生痛苦中。我国每年主要出生缺陷患儿的治疗费用高达数百亿元；维持最基本生活费用高达数百亿元；给国家造成的间接费用约数千亿元。目前，

3、对于出生缺陷的发生主要以预防为主，我国对于出生缺陷采取三级预防措施：一级预防防止出生缺陷儿的出生：二级预防减少出生缺陷儿的发生；三级预防是对出生缺陷儿及早发现和治疗。在出生缺陷儿中染色体畸形占有重要的部分。我们最常见的就是21-三体综合征，又称唐氏综合征。唐氏综合征的发病率大约为1/600-1/800，以中国为例，大约每20分钟就有一位唐氏儿出生。唐氏患儿由于智力严重后果低下，生活完全不能自理，并且携带多系统并发症，终生无法治愈，因此给家庭带来沉重的精神和经济负担。二、 国内产前筛查与诊断的发展现状及存在的问题我国现行的筛查方法有以下几种：1、 孕11-13+6周颈部透明层（NT值）颈部透明层

4、（NT值）是指胎儿颈后皮下组织内液体积聚的厚度，即超声观察到的胎儿颈后皮下组织内的无回声。在妊娠11-13+6周NT3mm发生胎儿异常的可能性增加。颈后透明层增厚的胎儿中约10%合并有染色体异常，其中最常见的是21-三体综合征。NT越厚，染色体异常的风险越高，NT增厚与胎儿畸形和不良妊娠结局密切相关；NT增厚的胎儿先天性心脏病的危险度为NT正常儿的6倍。当妊娠10-13周时NT3mm，妊娠14周时NF6mm，大约50%的胎儿为21-三体、大约25%的胎儿为18-三体，均有NT和NF增厚。2、 孕15-20周唐氏综合征筛查唐氏筛查通常采用孕妇的年龄-血液-体重按末次月经计算的孕周进行，唐氏筛查的

5、结果我国普遍使用的是1:270，如果大于270则认为是低风险，如果小于270则认为是高风险，高风险应进一步做产前诊断（如羊水穿刺）。需要明确的是，唐氏筛查只能帮助判断胎儿患有唐氏综合征的机会有多大，但不能明确胎儿是否是唐氏儿。唐氏筛查结果高风险时，怀有唐氏儿的机会较高，但并不代表胎儿一定是。另一方面即使低风险，也不能保证胎儿肯定不是唐氏儿。一方面是检验方法的灵敏度差异造成计算的风险假阳性高；另一方面如果孕周测算不准确的话，出来的结果也会跟实际情况大相径庭；再有计算风险用的数据库也很重要，如果数据库不可靠，计算出来的风险当然也不可靠。现今绝大多数医院采用的筛查方式，唐筛准确率仅60%左右。3、

6、羊水穿刺对于以下情况我国建议做产前诊断（羊穿）：（1）35岁以上（不限于35岁）（2）产前筛查后高危人群（3）生育过染色体病患儿的孕妇（4）孕妇可能为某种X连锁遗传病的携带者（5）产前检查怀疑为胎儿患染色体病的孕妇（6）有不明原因反复死胎或流产的孕妇（7）生育过不明原因智力低下或多发 畸形的孕妇（8）有明确遗传病家族史者（9）其他需进行产前诊断者对于B超发现异常的建议做产前诊断（羊穿）（1）羊水过多，伴有胎儿发育受限（2）股骨短（3）颈部透明层增厚或颈部水囊瘤，后颅窝增扩大（4）脑积水或侧脑室扩大（5）唇腭裂（6）单脐动脉（7）先心病（8）肠强回声（白肠）（9）短鼻骨（10）多发畸形（11）其

7、他可能与胎儿畸形有关的情况目前认为羊水穿刺是诊断染色体畸形的金标准，但是羊水穿刺也有它的缺点，即为有创检查，因此存在羊膜腔感染、脐带血肿、流产等风险；羊水穿刺的最高孕周不能超过23周，同时具有此项技术的医生有限，具有可作染色体诊断的技术部门有限，就使得许多有意愿作羊水穿刺的孕妇因排不上队，或错过孕周，即使应该做羊穿但在此条件下许多孕妇害怕对胎儿造成伤害望而却步。三、 开展无创产前检测技术的国家政策“控制出生缺陷，提高出生人口素质”为我国的基本国策之一。1994年颁布实施中华人民共和国母婴保健法，2002年启动了中国提高出生人口素质、减少出生缺陷和残疾行动计划（2002-2010），同年卫生部颁

8、布了产前诊断技术管理办法，2004年卫生部组织成立全国产前诊断技术专家组，加强了相关领域的基础研究和应用研究。国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006年-2020年）将“出生缺陷防治”列为优先主题，提出“重点开发高效无创出生缺陷早期筛查，检测及诊断技术，遗传疾病生物治疗技术等”，为实现“出生缺陷率低于3%”的目标提供有效科技保障。四、 无创胎儿染色体非整倍体产前检查技术的产生背景及理论基础面对我国新生儿产前检查的巨大需求与现有产前筛查、诊断技术的不足这一显著矛盾，（深圳华大临床检验中心有限公司，以下简称“华大基因”，）研发一种新型、无创伤且准确率高的产前检测技术来造福广大孕妇，降低我国的新生

9、儿出生缺陷率。“无创产前基因检测技术”便是在这样的背景下应运而生。“无创胎儿染色体非整倍体产前检测”（以下简称“无创产前基因检测”）利用新一代测序技术，对母体外周血血浆中的游离DNA片段（包含胎儿游离DNA片段）进行高通量测序，并将测序结果进行生物信息分析，可以从中得到胎儿的遗传信息，从而准确检测胎儿染色体的倍性。它的无创性避免了流产和感染风险，极大地降低孕妇及其家属的心理负担，代表了当前产前检测和防止先天性缺陷儿出生技术的最新发展方向。这一技术真正意义上实现了基因组学从科研向临床应用领域的突破。它也将改变其他遗传疾病乃至癌症的检测。五、 无创胎儿染色体非整倍体产前检测技术的优势无创胎儿染色体

10、非整倍体产前检测技术利用新一代测序技术，抽取母体外周血进行检测分析，从而准确检测出胎儿染色体的倍性，该技术具有如下优势：1. 非侵入性只需抽取5ml母体外周血即可进行检测，无流产、感染风险。2. 灵敏度/特异性高目前国内外临床试验表明，该技术灵敏度/特异性均可稳定达到99%以上。3. 孕早期检测孕12周以上均可检测4. 检测周期短云南地区7个工作日出检测结果。5. DNA水平检测，比传统染色体检测更加直观并具有很大可扩展性。DNA是染色体的构成，直接进行DNA水平检测更加科学。未来随着技术的进一步提高，有望可以拓展到DNA片段的缺失、重排、移位等结构性异常诊断和DNA遗传突变检测，具有极高的拓

11、展价值。6. 易于自动化操作，通量高，质控容易。完全在DNA分子水平上进行操作，测序过程和数据判读完全自动化，降低人为干预，有利于提高数据的均一性，适合大规模操作。尤其适合大样本量集中检测服务的商业模式。跟传统产前诊治需要有经验的实验人员通过肉眼观察判断相比，大大降低了质量控制的难度。六、 国内外开展无创产前检测新技术现状2008年香港中文大学和美国斯坦福大学的研究者相继发表了应用第二代测序技术从母体血浆DNA中检测出胎儿21-三体的论文。2009年香港中文大学和美国sequenom公司先后开展了一定规模的临床试验。香港中文大学检测了753例高危孕妇血浆，准确诊断出86例唐氏综合征胎儿，灵敏度

12、达100%，无假阴性，3例假阳性，该结果于2011年发表在英国医学杂志（british medical journal），sequenom公司发布的消息与香港中文大学的结果相似。国内大规模临床试验揭示了无创产前基因检测技术作为一项新型的产前检测技术，具有安全、准确、快速的特点，明显优于现在血清学筛查技术。同时由于该技术仅需抽取孕妇的外周血即可准确判断胎儿是否患有染色体非整倍体疾病，因而可有效避免侵入性产前检测带来的感染和流产风险，极大地降低孕妇及其家属的心理负担，代表了当前产前检测和防止先天性缺陷儿出生技术的最新发展方向。这是20多年来基因组学首个真正意义上能够进入临床应用领域的创新型突破，也

13、是人类基因组工程在实践应用上的第一个范例。从而奠定了华大在临床基因检测领域的国内领军地位。无论从检测的准确性还是能够检测的染色体种类来看，华大基因都位于世界领先水平。无创胎儿染色体非整倍体产前检测作为一种更安全、更准确的新的检测方法很好的补充和完善了目前的产前筛查和产前诊断体系。受到了广大临床工作者的认可，也使得孕妇有很好的依从性，避免了孕妇因恐惧羊水穿刺拒绝产前诊断导致唐氏患儿出生的家庭悲剧。极大地满足了临床上的迫切需求。专家组认为无创产前基因检测技术的发展符合国内产前筛查及产前诊断未来的发展方向，有利于建立适合中国国情的产前筛查与诊断模式和体系。七、 无创产前基因检测技术在云南省的运用情况

14、目前已经开展此项业务的医院有云南省第一人民医院、云南省第二人民医院、云南省第三人民医院、昆明医科大学第一附属医院、昆明医科大学第二附属医院、昆明市妇幼保健院、曲靖市妇幼保健院、文山州妇幼保健院、德宏州妇幼保健院、大理州妇幼保健院、玉溪市妇幼保健院、昆明玛莉亚医院、云南省交通中心医院等。其他如云南省妇幼保健院、昆明市延安医院等也已于华大基因建立了合作关系。如果我院能和华大基因合作开展无创产前基因检测新技术，将让来我院就诊的孕妈妈们真正得到实惠，能够享受到科技进步带来的真真切切的好处。为提高服务质量，华大基因采取了国际上通用的运作方法，为每位受检客户都购买了40万的中国人寿母婴安康险。同时由保险公

15、司承保，为每一位检测结果异常的客户提供免费的羊水穿刺的经费报销，免去了医院和患者的后顾之忧。八、 开展此项新技术具有以下四方面的意义1. 临床应用扩大院方产前筛查项目内容，满足一些特殊患者的需要（例如：1. 年龄过大，心理压力过大，拒绝羊穿2. 胎盘前置3. 孕囊低置4. 病毒携带者5. 流产史6. 珍贵儿7. 羊水过少8. RH阳性等患者），防止病源流失，为扩大诊疗能力、丰富临床资源、提高产前诊断技术平台提供有力补充。2. 学术意义随着基因组学的发展，DNA测序技术已成为临床研究中重要的研究手段，我院可利用自身丰富的临床样本资源以合作方式进行高通量测序技术平台的科学研究（例如开展各类人类遗传

16、疾病病因学、流行病学研究，各类先进的分子诊断方法研发等科研项目），提升我院基因组学相关科研能力及学术影响力。3. 经济效益在现阶段我院尚未开展产前诊断的情况下，孕妇需在他院做羊水穿刺，费用在2500元-3000元左右，如果能在我院采血，费用只需2400元。再者羊水穿刺的结果需要1个月左右的时间，1个月后孕妇还需要到他院领取报告，无形中加重了孕妇及家属的等待焦急和经济负担。如能开展无创产前基因检测，在满足孕妇需要的同时，也将给医院带来可观的经济效益。4. 社会效益鉴于目前无创胎儿染色体非整倍体产前检测的国内临床结果已经得到权威专家的一致认可与好评，相信医院通过开展无创胎儿染色体非整倍体产前检测项

17、目，经过3至5年的努力，可以使严重致残、致死、致愚的染色体非整倍体疾病患儿的出生率得到显著降低，大大减轻社会与患者家庭的医疗负担，提供优生质量和人口素质，这将使我们的努力具有不可限量的科学意义和社会意义。附录：公司简介华大基因（BGI）成立于1999年9月9日，目前已经发展成为全球最大的基因组研究中心之一。华大基因总部位于中国深圳，在京、津、沪、杭、汉、穗、港等全国主要城市均有分支机构，并在欧美、亚太设有多个海外中心，十多年来，华大基因先后完成了“国际人类基因组计划”中国部分（1%）、国际人类单体型图计划（10%）、首个亚洲人基因组图谱“炎黄一号”（100%）、家蚕基因组计划、家鸡基因组计划等

18、多项具有国际先进水平的科研工作，还积极参与了抗SARS研究、2011年德国大肠杆菌疫情研究等公共卫生项目，在Nature和Science等国际一流的杂志上发表多篇论文，为中国和世界基因组科学的发展做出了突出贡献，奠定了中国基因组科学在国际上的领先地位。技术优势华大基因是世界上第一个开展21号、18号、13号三大染色体检测的机构。除了采用相同的测序平台，其他生产环节和同行公司都大相径庭。我们采用国际公认的美国Streck公司提供的BCTTM采血管保存血液，最大程度保证血浆DNA的稳定，我们的EZ-PALO®可将数据处理速度提高10倍。试验失败率为1/4010，远低于国际同行设定的3%的目标。技术上的领先时稳定而准确结果的可靠保障，在每个环节核心技术的把控下，我们的结果CV值很小，数据稳定性更优异。强大的专家团队认可及支持我们两期临床