吡格列酮配合生活干预对SHR大鼠降压及主动脉壁的保护作用

1、吡格列酮配合生活干预对shr大鼠降压及主动脉壁的保护作用作者：陈海燕李杰王威孔俭斬淇王赞 【摘要】目的观察胰岛素增敏剂吡格列酮配合生活干预对自发性高血压大鼠的降压、降糖、调脂作用，以及对主 动脉壁的保护作用。方法shr大鼠45只，随机分为4组： 对照组，pio组，生活干预组，pio+生活干预组。药物添加 到大鼠饮水中，生活干预为每日减少投食量并游泳615min 实验周期为12wo采用尾动脉血压间接测量法定期测血压， 并采用生化分析仪测定血糖，血脂。采用光镜方法观察各组 大鼠主动脉壁形态学变化情况。结果pio有良好的降压、降 糖、调脂作用，pio配合生活干预的降压、降糖、降脂效果 更佳，血管保护

2、作用最强。结论pio及配合生活干预具有良 好的降低shr大鼠血压及血管保护作用，生活干预可作为纠 正i r的方法之一应用到高血压的治疗当中。【关键词】胰岛素抵抗；生活干预；主动脉壁【abstract 】 heeffectsofinsulin azonepio)combinati erventiononbloodpr dlipidinspontaneou s(shrs),analyzetheob jective toevaluatetsensilizer(pioglit onwithlifestyleint essureandglucosean slyhypertensiverat protec

3、tiveeffectofaorta. methods fortyf iveshrswererandomlyassignedtoshrco ntrol ， pio ， lifestyl einterventionandpiocombinationwithlifestyleinterventiongroups,usingreducingtheratfoodandswimming(6 15min/d)aslifestyleinterventionforl2w. resultsplohadsatisfactoryeffectsonbloodpre pid,plocombinewith ionhadbe

4、tterprotecsions plocombinatierventionhavesatisoodpressureandthea rventioncouldbeago ngirondepressuriza tion.ssure ， glucoseandli lifestyleinterventtiveofaorta. concluonwithlifestyleintfactoryeffectsonblorta ， lifestyleinte odmethodasrectifyikeywords i nsulinresistance； l ifestyle aortawall原发性高血压的发生发

5、展与胰岛素抵抗密切相关，通过 纠正ir可以达到良好的降压作用和血管保护作用1）。随 着生活方式与高血压关系的明确，利用生活干预纠正ir为 高血压的治疗提供了一条新的途径。本研究通过观察吡格列 酮及配合生活干预对自发性高血压大鼠的血压及血糖、血脂的影响，探讨上述降压措施对血管保护的机制。1材料与方法实验动物shr大鼠45只，雄性，购自北京维通利华公司，鼠龄6 7w,体重120160g，分为46只/笼饲养，室温20°c24°c， 控制昼夜光照，避免过多噪声及其他干扰。观察期为1 w， 实验期为12wo分组及给药方法全部大鼠观察饲养lw适应环境，随机分为4组，对 照组(n=9)，

6、给予鼠粮及清水。pi0组(n=15)，pi0加入饮 水中，浓度45mg/l。pi0+生活干预组(n=ll)，pi0加入饮 水中，浓度45mg/l，同时给予生活干预，即饮食控制并游泳。 生活干预组(n=10)，只给予生活干预。生活干预方法饮食控制：每周测量1次对照组大鼠24h进食量，计 算平均进食量；有生活干预的两组每日清晨给予对照组鼠粮 的90%。实验开始后，对照组及pi0组大鼠不限制鼠粮，对 照组第1周平均每日每只18g，第12周时迗到22g，h0配 合生活干预及单纯生活干预组第1周平均每日每只投放g， 到第12周时为g(每周动态变化，给予对照组的90%)，游 泳方法：有生活干预的两组每日均

7、在相同条件下进行游泳练 习，以大鼠漂浮水面不动并出现头部下沉为停止信号，第1周游泳坚持时间为68min，到第12周时可坚持到15min左 右。水温28°c30 °c，水深50cm。血压测量方法采用北京中日友好医院生产的rbt 1型大鼠血压测定 仪。间接测量鼠尾血压，每2周对各组大鼠血压测量1次， 具体测量方法参照文献2）。血样采集及检测在实验结束时，将大鼠双侧眼球摘除，收集血样，在 lomin内以3 000r/min,离心5min,取血清采用beckman 700全自动生化分析仪即刻行血糖及血脂检测。光镜标本制作取主动脉标本固定于10%中性甲醛缓冲液内，经乙醇充 分脱水后，

8、二甲苯透明，石蜡包埋，制成5um厚的切片保 存。苏木素伊红染色。在20 0倍光镜下观察动脉粥样硬化 病变的组织学形态。统计学方法应用统计软件处理数据，计量结果以x±s表示，采用 方差分析。2结果 大鼠一般情况实验前期，各组大鼠饮食活动正常，收缩期血压110125平均（±） mmhg,实验期间大鼠无意外死亡。血压情况实验过程中各组大鼠血压均开始升高，升高幅度不同， 以对照组升高最快，16w为快速上升期，612w进入缓慢 上升期。pio组及p 10+生活干预组在实验开始的16w上升 缓慢，以后进入平台期。实验612w时pi0+生活干预组与 对照组相比血压下降非常明显(p<

9、)，pi0组及生活干预组血 压亦有明显下降，与对照组相比差异有统计学意义(p<)， 但降压幅度小于pi0+生活干预组。见表1。表1各组大鼠不同时间血压测定结果(略)血糖及血脂情况各组血糖血脂变化。见表2。表2各组大鼠血糖、血 脂结果(x土s)各组大鼠光镜检查结果对照组大鼠主动脉壁明显增厚，平滑肌排列紊乱和增生 现象明显，胶原纤维沉着增多，主动脉内膜内皮下可见大量 泡沫细胞积聚；h0组及生活干预组光镜下主动脉壁也有不 同程度增厚，可见内膜、中膜和外膜三层结构，中膜和外膜 结构无明显异常，内膜的内皮下可见少量泡沫细胞积聚； pio+生活干预组主动脉壁无明显增厚，内膜、中膜和外膜结 构完整，弹

10、力纤维和平滑肌排列规整，未见胶原纤维沉着， 内膜的内皮下少见泡沫细胞积聚。见图1。3讨论jnc vi中提出：生活干预可以控制ir的发展进程，与 ir有关的不良生活方式及习惯包括高盐高脂饮食、中度以上 饮酒、吸烟、工作紧张程度、缺乏体育运动及超重等，这些均可作为高血压发病及加重的危险因素。近年来多项研究表 明原发性高血压人群约60%伴随ir (2, 3)，实验应用的shr 与人类原发性高血压的发病机制和病理生理改变十分接近， 是研究人类高血压发病机制和筛选抗高血压药物十分理想 的动物模型，因此shr大鼠在血压升高时也伴随着ir发生。 随着生活方式与高血压关系的明确，利用生活干预纠正ir 为高血压

11、治疗提供了一条新的途径，目前已有实验研究证实 有氧运动可减少高血压患者的交感神经活性4)，并可以增 加胰岛素敏感性5。pio等噻唑烷二酮类药物，为高选择性的过氧化物酶增 殖体激活受体激动剂，可通过激活脂肪、骨骼肌和肝脏等组 织的ppar y核受体，促使葡萄糖转运蛋白4的基因表迗， glut4合成和转运增加，从而增加胰岛素生物效率，促进外 周组织对葡萄糖的利用，促进脂肪组织中脂质、脂肪酸的利 用，减少肌肉组织对游离脂肪酸的摄取，纠正ir和高胰岛 素血症从而改善糖尿病及高血压患者血糖、血脂紊乱，同时 抑制肾小管上皮功能，减少钠水重吸收，缓解血管平滑肌痉 挛及心肌过度收缩，使交感神经末梢递质释放量下

12、降，产生 降压作用1，6)。在保证基础代谢需要后，由于控制了能 量的摄入并且利用有氧运动的方式促使多余能量消耗，减少 脂肪积累，动员脂肪酸利用，干预控制体重增长，从而起到 了辅助降压、降糖、降脂作用，与胰岛素增敏剂具有协同作 用7。本研究光镜重点评价主动脉壁平滑肌和纤维组织增生 情况。观察中发现对照组大鼠主动脉壁平滑肌排列紊乱和增 生现象，以及纤维组织增生的趋势，主动脉内膜内皮下可见 大量泡沫细胞积聚，出现动脉粥样硬化征象；pio组及生活 干预组上述改变有所减轻，而pio+生活干预组的上述动脉硬 化改变得到明显的减轻或控制。已有研究证实tzds可以促进骨髓干细胞向血管内皮细 胞转化，而抑制骨髓

13、干细胞向平滑肌细胞转化，对全身多数 动脉的血管平滑肌增殖均有抑制作用8），tzds对血管平 滑肌的这些作用突显了其对高血压和动脉粥样硬化所致的 病理形态学异常改变的潜在治疗意义。血管内皮功能的维持 需要适当水平的胰岛素，在ir状态下，一氧化氮合酶活性下 降，而内皮素1合成酶活性增加。造成血管内皮损伤，肾 素血管紧张素醛固酮系统与高血压血管内皮损伤、血管 重构、靶器官损伤关系密不可分，raas通过血管紧张素iii 型受体在shr血管壁细胞的表达，损伤血管内皮功能，启动 和促进动脉粥样硬化病理改变。血管紧张素ii灌注的大鼠血 压明显增高，并呈现血管重构方面的形态学改变和ir，经应用tzds使ir得

14、到纠正，增加enos活性、降低et 1从而 抑制致动脉硬化的氧化应激作用，伴有血压降低和血管重构 形态方面的改善，已有国内外学者在不同大鼠模型应用tzds 并发现其血管内皮保护作用，认为此药物是通过ati、磷酸 肌醇3激酶(pi 3k)、肿瘤坏死因子 a等途径发挥降压、 保护血管内皮和防止血管重构的作用，并认为对ati的作用 至关重要(9, 10)，cowan等8)在冠心病人群的研究中同 样证实tzds保护血管内皮功能的作用。【参考文献】1杨连伟，孔俭，葛姝颖.罗格列酮对自发性高血压病大 鼠心脏保护作用的形态学研究j).中国老年学杂志， xx； 24 (10)： 9379.2 hej,klag

15、mj ， caballe rob,etinsulinlevelandincidenceofhypertensioninafricanamer i cansandwh i t esj. archlnternmed, 1 999,159： 498 503.3 zavaronil ， boninil ， gasparinip,etinano rmalpopulationasap redictorofnoninsu lindependentdiabe tesmellitus，hypert ension, andcoronary heartdisease : theba rillafactoryrevi

16、si tedj) . metabolism,1999；48:98994.4l aterzamc ， dematosld ， trombettalc,ettrainingrestoresbaror eflexsensitivityin never treatedhyper tensivepatientsj. hypertension, xx； 4 9:1298306.5guoq , minamin,morin,etof antihypertensivedr ugsandexercisetrainingoninsulinsensitivityinspontaneouslyhypertensiver

17、atsj) . hypertensres,xx；31：52533.6asa kawam,nagait,nagai t, etproliferator a ctivatedreceptorgammaplaysacriticalroleininhibitionofcardiachypertrophyi nvitroandinvivoj) . circulation,2002；105(10):12406.7m anndietaryinterven tionproducelong te rmreductionininsul inresistance j )? brjnutr,2000；83(l)：l 6972.8