镇静催眠药课案

1、GUIZHOU UNIVERSITY研究生课程论文（综述）成绩评定教师签名评阅时间论文题目：镇静催眠药及其合成的研究进展姓名学号：赵文凤专业年级：应用化1课程名称：精细有72015022352学 15级机合成新方法开课学期：第一学期授课教师：鲍小平二博士2015 年 12 月摘要 镇静催眠药的研究由苯二氮罩类 ( B D Z ) 向非苯二氮罩类发 展, 本文主要对目前常用镇静催眠药的种类及作用机理进行归纳性的 综述，同时也阐述了几种新型的镇静催眠药的合成研究进展。 展望了 镇静催眠药的发展前景。、八 、-前言镇静催眠药是一类中枢神经系统抑制药。凡能引起中枢神经系 统轻度抑制， 使患者精神状态由

2、兴奋、 激动和躁动转为安静的药物称 为镇静药 ; 凡能引起近似生理睡眠的药物称为催眠药。 镇静药和催眠 药并无明显界限， 同一种药物小剂量表现为镇静作用， 随剂量加大可 出现催眠作用 1。近年来， 随着社会压力增大， 各类精神行为问的发 生日渐增多， 镇静催眠药的使用现状呈现使用量大、 使用时间长的特 点，且使用过程中的滥用及成瘾问题日渐突出。 本文就目前镇静催眠 药的使用现状及使用过程的注意事项， 以及各国对镇静催眠药的使用 策略等问题进行综述分析， 以期对临床镇静催眠药的合理使用提供帮 助。流行病学调查表明，每年大约有 33%的人出现过睡眠障碍，有 17% 的人为严重失眠， 而几乎每个人在

3、其一生中都可能出现短暂或持久性 失眠。照此推算，我国应有上亿人患有失眠症。据报道，长期失眠者 的严重意外事故和外伤发生率明显高于睡眠正常者。随着社会的发 展，人们生存压力的加大， 失眠症患者将会越来越多，世界各地对于 镇静催眠药的需求量也将逐年增加。显然失眠问题已不能 被看作仅仅是一个医疗问题，而是一个带有社会性的问题 2 。因此对 镇静催眠药物的研究和开发很有意义。镇静催眠药是抑制中枢神经系统引起镇静和催眠的药物。 小剂量 可引起镇静， 使服药者处于安静和思睡状态， 用以解除病人的焦虑和 烦躁不安。中等剂量可引起催眠，即诱导入睡，减少觉醒次数，延长 睡眠时间，引起近似生理性的睡眠状态，用于失

4、眠症的治疗 3 。本文主要对目前常用镇静催眠药的种类及作用机理进行归纳性 的综述，并对几种新型的镇静催眠药的合成做一简单的介绍。1 种类及作用机理1.1巴比妥类药物由于这类药物的中枢抑制作用过强 ,耐受性和成瘾性作用高 ,吞服 过量药物常能致死等缺点 ,已逐渐淘汰。现临床仍在应用的有苯巴比 妥片，苯巴比妥钠注射液，司可巴比妥胶囊（速可眠 ），注射用硫喷妥钠。1.1.1 分类巴比妥类药根据用药后睡眠时间长短而分 4类,即长效类 （巴比妥, 苯巴比妥 ,6 h-8 h ）,中效类（异戊巴比妥、戊巴比妥 ,4 h-6 h ）,短效类（司 可巴比妥 ,Z h-3 h ）,超短效类 （硫喷妥钠 ,15

5、m i n 左右）。1.1.2 药理作用及机理巴比妥类药物对中枢神经系统有普遍性抑制作用 ,而且随着用药 剂量的增加 ,其中枢抑制作用的程度和范围逐渐加深和扩大 ,表现为镇 静、催 眠、抗惊厥 ,直至麻痹、死亡 4 。动物试验表明 ,巴比妥类药物对脑干网状结构上行激活系统(aseen di ng retieulate aetivat ing system,ARAS有选择性的抑制作用。ARAS 以整合的方式 ,通过中脑中缝核和板内核群作用于大脑皮层以维持 觉醒状态。近年来 经动物试验提示对巴比妥类催眠机理的新认识是 , 其小剂量有促进 ,氨基丁酸 (GABA) 的作用 ,提高脑内 GABA 浓度

6、,可 延长催眠时间 5。1.2苯二氮卓类药物1.2.1 性质与巴比妥类药物相比 ,BZD 与 BZD 受体结合没有选择性 ,它们吸 收迅速 ,起效快、作用强、毒性低 ,可小剂量、间断或短期治疗慢性失 眠,血药达峰时间一般 为 60min -90min 。但是 BZD 具有耐药性、停药后反跳现象、依赖性、精神运动损 害、残余效应等不良反应。现在日本和美国正在研究一种代号为 SCH-161的新型BZD药物，据动物实验和临床试验研究表明，该药疗效 类似于其他 BZD ,不良反应明显降低 6。1.2.2 药理作用机制BZD 类主要药理特性是抗焦虑、镇静、催眠、中枢性肌肉松弛及抗癫痛 ,其药理作用机制主

7、要是通过激动中枢苯二氮卓受体来提高GABA 传递起作用 ,此外,当激动 GABA 受体时,所在神经元 5-H T、N E 和 DA 也释放减少 ,该效应在边缘系统协同产生抗焦虑作用 7。 1.3非苯二氮卓类药物1.3.1 唑吡坦唑吡坦(zolpidem)是第一个新一代非BZD类、属于咪唑并吡啶类 的新型催眠药 ,其催眠作用是通过选择性地作用于BZD 受体 , 氨基丁酸 A (GABAA) 受体的一部分 ,以增加 GABA 的传递 ,从而导致氯离 子通道开放 ,使氯离子流人神经细胞内 ,引起细胞膜超极化而抑制神经 元激动 8。1.3.2 佐匹克隆佐匹克隆(zoPielone,ZOP是一种非BZD

8、的吡咯环酮类新型催眠 药，与BZD药物相比,ZOP的疗效类似于或优BZD。对健康志愿者和 失眠患者的研究表明，用ZOP 7.5mg/d作用迅速，不仅延长睡眠时间，还 可提高睡眠质量 ,对第 2d 的记忆功能几乎无影响 ,ZOP 对慢性主观性 失眠和客观性失眠均产生安眠作用 ,增加总睡眠时间 ,睡眠潜伏期不 明显，但主观对于睡眠的感觉是缩短的。一般使用ZOP时间不超过4周,间断使用 ,妊娠和哺乳期妇女禁用。本品极少引起残余效应 ,主要不 良反应为余苦味 9 。1.3.3 扎来普隆扎来普隆(zalePIon)是一个继佐匹克隆之后、作用时间更短的新型 的非 BZD 类的镇静催眠药 ,与 GABA 一

9、 BZD 受体复合物相互作用而 具有苯二氮卓类药物的药理学特性 10 。大量国外临床试验证实该药具 有以下特点：在维持正常睡眠阶段的同时，对快动眼睡眠(REM)无影 响,使正常睡眠周期不受影响 ,起效快,日间“宿醉作用”少,几乎不影响 第二天精神活动 ,成瘾性、停药后戒断反应和反跳性失眠均较少。因 其消除半衰期短 ,在深夜不能人睡时仍可服药 ,而次日的延迟效应小。该药主要用于人睡困难 ,使睡眠时间延长的作用不明显 ,主要不良反应 有头痛、虚弱、嗜睡和头晕。1.3.4 美乐托宁美乐托宁 (MT ) 又称褪黑素 ,在人体和动物体内 ,主要在松果体和 视网膜中形成 ,具有多方面的调节作用，对睡眠的调

10、节作用显得尤为 突出。具有镇静催眠、调节睡眠觉醒周期、 改善时差反应等综合作用。 M T 对轻度失眠者能减少睡眠潜伏期 , 可以增加睡眠时间。对慢性失 眠患者或严重失眠者 ,反复低剂量治疗一段时间后方可提高治疗效果,停止治疗后 ,睡眠潜伏期逐渐缩短 ,而与治疗前不同 11 。2 几种新型镇静催眠药的合成2.1 茚地普隆合成茚地普隆的文献 12-14 有许多，也有许多涉及改善其合成路线 的文献，目前最为成熟的路线是： 以3-氨基苯乙酮为起始原料 , 经 3 步反应制得N-3-(3-二甲基胺)-1-氧-2-丙烯基卜苯基N-甲基卜乙 酰胺(4);以2-乙酰噻吩为起始原料，经4步反应得到(3-氨基-1

11、H-吡 唑-4-基)-2-噻吩基甲酮( 8); 4 和8在冰醋酸介质中加热关环得到目标产物 1。合成路线见 1OOONH2N C .HN°3NH NH2-N2OHO7O8本路线选用廉价易得3-氨基苯乙酮为起始原料，降低了成本。在 制N-3-（3-二甲基胺）-1-氧-2-丙烯基卜苯基卜乙酰胺 时，反应 时间从8h缩短为2h。简化了操作，免除了大量溶剂的使用。作者使 用新的重结晶溶剂对终产物进行了纯化，HPLC验证纯度达到99.5%以 上。2.2扎来普隆文献报道15的合成路线以一（3-乙酞基苯基）乙酞胺（HI）为原料 与N,N-二甲基甲酞胺缩甲醛（VI）进行缩合,与碘乙烷烃化，最后与3-

12、 氨基吡唑-4-睛环合得。合成路线如下：O CH3OCH 3缩合(CH2O)2CH N(CH 3)20N(CH 3)23ch2ch3O&CH349Fe+ 4H2ON03O&CH33Fe 3O4NH2NC NH2NNH -环合近年来，有许多文献报道对此合成过程进行优化， 现以间硝基苯 乙酮为原料经还原、酞化合成(III),再由(III) 合成。一般硝基 的还原用铁粉在酸性(盐酸或醋酸)介质下进行，芳香胺的酞化通常 用酸配、酸氯等强酸化剂，现考虑用较易得且价廉的冰醋酸为酸化剂 酚化，但冰醋酸为弱酞化剂，为使反应趋于完全，需不 断蒸出生成的 水以打破平衡，但考虑到硝基化合物还原过程中

13、需消 耗水,同时芳伯 氨基易氧化，故还原后不分离，采用一锅煮 工艺还原酞化,可打破平 衡,目的简步骤，提高收率 芳香硝基化合物的还原反应:芳香胺的酞化反应:性条件下，用溴乙烷烃化，简化了操作，降低了成本，收率达87.7%。3.3佐匹克隆佐匹克隆是4-甲基-哌嗪羧酸-6-( 5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氢以邻苯二胺为起始原料，-7-氧代-5H 一吡咯并3,4-b吡嗪-5-基醋, 设计了如下合成路线:NH,NH3OC(IV(OUCOhOooCHiCl；-嗽農-EbKEJflt 4(W)在合成(I )中，将反应体系在70-80 C保温反应lh,收率由文献17的 80-85%提高至94.2%.(1

14、)的合成中，结合文献18的优点，收率由文献 17的65%提高至72.6 %.中间体2-氨基-5-氯吡啶的合成，采用在a- 氨基吡啶盐酸盐乙醇溶液中滴加氯酸钾水溶液的方法，使氯气缓缓定量生成，减少了二氯化副产物，收率提高至66.5%.在甲基哌嗪的合 成中,将六水哌嗪先变为单盐酸盐，再进行洛卡烷基化反应，在较温和 的条件下合成了甲基哌嗪，收率提高至66%,整个路线共七步反应，总 收率为15.5 %.具有原料易得、反应条件温和、操作方便、收率高和 产品质量稳定等优点，主要中间体及最终产物均经红外、核磁和元素 分析证实结构19。3 展望目前 ,BZD 是临床上应用最广泛的一类镇静催眠药。其中发展较快的

15、新药是唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆和MT,它们将是BZD药物的替代 物,有人还将MT预测性地列为21世纪十大药物之一。虽然对茚 地普隆、扎来普隆、佐匹克隆这几种新药的合成技术还不是十分成熟， 但一直在不断完善， 相信在不就的将来， 对这几种药的研制将会相当 成熟。现在天然药物也是人们研究的热点之一 ,许多天然产物的成分具 有良好的镇静作用 , 且不良反应较少 , 具有广阔的应用前景。近几年 , 对撷草属植物、柏子仁、灵芝、苦豆子、白芍 总昔、钩 藤碱、酸枣 树根和枣仁、 营草花、 合欢树 叶和花生枝叶 20 的镇静催眠作用进行 了一系列的临床和实验研究 ,发现均有较好的镇静催眠作用。 参考文献1

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