脑出血后脑水肿的现代研究进展

1、脑出血后脑水肿的现代研脑出血后脑水肿的现代研究进展究进展n 脑出血脑出血(intracerebralhemorrhage,ich) (intracerebralhemorrhage,ich) 的多种严重继发症状的多种严重继发症状, , 如如: :脑水肿、颅内压增高、脑疝等与患者预后密切相关脑水肿、颅内压增高、脑疝等与患者预后密切相关, ,其中脑水其中脑水肿是肿是ichich后神经元受第二次打击的中心环节后神经元受第二次打击的中心环节, ,也是也是ichich后继发性脑损后继发性脑损伤的主要标志伤的主要标志, ,通过恶化脑组织的血供和神经细胞内环境紊乱等加通过恶化脑组织的血供和神经细胞内环境紊乱

2、等加重神经细胞损伤。成为重神经细胞损伤。成为ichich致死致残关键因素和病理基础。本文就致死致残关键因素和病理基础。本文就目前国内外有关脑出血后脑水肿发生的病理学及生物学方面的研目前国内外有关脑出血后脑水肿发生的病理学及生物学方面的研究及临床治疗的进展作一综述。究及临床治疗的进展作一综述。1 1 流体静力压和血凝块回缩流体静力压和血凝块回缩n 传统观念认为脑出血超早期传统观念认为脑出血超早期(30min-6h)(30min-6h)脑水肿是快速出现的血管源性脑水肿是快速出现的血管源性或细胞毒性水肿，但是通过狗自体血注射到脑内或细胞毒性水肿，但是通过狗自体血注射到脑内30min30min后后 制

3、作的脑水制作的脑水肿模型肿模型 结果发现血肿周围水肿中存在大量的血清成分结果发现血肿周围水肿中存在大量的血清成分11。提示脑水。提示脑水肿的形成与血肿的血浆成分有关，是肿的形成与血肿的血浆成分有关，是血凝块回缩血凝块回缩所至。所至。 1 1 流体静力压和血凝块回缩流体静力压和血凝块回缩n agneragner等等22利用利用猪脑出血模型猪脑出血模型证实了血凝块回缩理论。他们发现证实了血凝块回缩理论。他们发现, ,血液注射后血液注射后1 1血肿周围水肿已经形成，而此时血脑屏障依然完整。血肿周围水肿已经形成，而此时血脑屏障依然完整。血肿与周围组织之间流体静力压的梯度也与血肿周围水肿形成有关血肿与周

4、围组织之间流体静力压的梯度也与血肿周围水肿形成有关33。实验证实，脑出血后实验证实，脑出血后1-4h1-4h内内2/32/3的患者的患者头颅头颅ctct显示血肿周围的低密度显示血肿周围的低密度病灶病灶44。血块周围的低密度边缘是血块回缩所致。血块周围的低密度边缘是血块回缩所致 。1 1 流体静力压和血凝块回缩流体静力压和血凝块回缩n mrmr显示显示：超早期：超早期t1t1、t2t2可显示灶周的水样信号，可显示灶周的水样信号，dwidwi显示灶周显示灶周adcadc（表（表面扩散系数）值升高，但电镜未发现血管内皮细胞开放，面扩散系数）值升高，但电镜未发现血管内皮细胞开放，3h3h之内之内eva

5、nevans s蓝蓝 不能通过不能通过bbbbbb而出现在灶周组织而出现在灶周组织 55， 即超早期无血管源性即超早期无血管源性脑水肿的证据脑水肿的证据. .。 波谱分析：发病后波谱分析：发病后60min60min内或内或24h24h均可看到灶周均可看到灶周组织（无）典型的乳酸双峰组织（无）典型的乳酸双峰66。即超早期亦无细胞毒性脑水肿的证据。即超早期亦无细胞毒性脑水肿的证据。1 1 流体静力压和血凝块回缩流体静力压和血凝块回缩 n 临床微创血肿引流术临床微创血肿引流术中发现，当穿刺针位于血肿中心时引流效果差，中发现，当穿刺针位于血肿中心时引流效果差，位于血肿周边时常常可以引流半固态的血液以及

6、位于血肿周边时常常可以引流半固态的血液以及 较多的淡红色脑脊较多的淡红色脑脊液样的液体，现已证实这种淡红色脑脊液样的液体相当一部分时是血液样的液体，现已证实这种淡红色脑脊液样的液体相当一部分时是血块回缩释放出的血清成分块回缩释放出的血清成分77。 1 1 流体静力压和血凝块回缩流体静力压和血凝块回缩 n 脑出血脑出血 后后30min 30min 6h6h即有水肿出现即有水肿出现, ,而此时血脑屏障破坏并不明显而此时血脑屏障破坏并不明显, ,拮抗凝血酶拮抗凝血酶的作用并不能抑制此期脑水肿的发生。因此此阶段凝血酶的作用并不能抑制此期脑水肿的发生。因此此阶段凝血酶的作用不占主导地位的作用不占主导地位

7、, , 而流体静力压、血块凝缩可能是脑水肿形成主而流体静力压、血块凝缩可能是脑水肿形成主要原因。以上研究要原因。以上研究结果提示：流体静力压、血块凝缩是脑出血结果提示：流体静力压、血块凝缩是脑出血 超早超早期（期（30min 30min 6h6h）灶周水肿主要原因）灶周水肿主要原因。其水肿是非真正意义上的脑水其水肿是非真正意义上的脑水肿。肿。2.2.凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用n 凝血级联反应的启动在脑出血急性期水肿的形成中起重要作用。研究凝血级联反应的启动在脑出血急性期水肿的形成中起重要作用。研究表明在血肿形成表明在血肿形成6h6h时血脑屏障完整性

8、开始破坏，时血脑屏障完整性开始破坏，2424小时后小时后, ,同侧大脑同侧大脑半球血脑屏障的渗透性明显增高半球血脑屏障的渗透性明显增高88。实验已证实这种脑出血急性期血。实验已证实这种脑出血急性期血脑屏障破坏的脑屏障破坏的主要因素是凝血酶，主要因素是凝血酶，hbhb、“活化活化”的白细胞也参与了这的白细胞也参与了这种病理过程种病理过程99。 2.2.凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用n 全血或加有凝血酶原复合物的血浆注入鼠脑基底节可诱发脑水肿全血或加有凝血酶原复合物的血浆注入鼠脑基底节可诱发脑水肿 ，注射注射5 5u u凝血酶可引起明显的水肿凝血酶可引起明

9、显的水肿1010 加入凝血酶拮抗剂水蛭素加入凝血酶拮抗剂水蛭素(hirudin)(hirudin)、 肝素等可抑制脑水肿的形成。注入未凝血的血浆或血清肝素等可抑制脑水肿的形成。注入未凝血的血浆或血清则未能诱发水肿的形成则未能诱发水肿的形成 。 2.2.凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用n 高选择性凝血酶抑制剂高选择性凝血酶抑制剂-napa-napa可使脑出血引起的水肿减轻。可使脑出血引起的水肿减轻。amadaamada等最近用特效抗凝血酶药物阿加曲班等最近用特效抗凝血酶药物阿加曲班(argatroban)(argatroban)对脑出对脑出血患者进行抗凝血

10、酶治疗发现血患者进行抗凝血酶治疗发现, ,脑水肿得到改善。凝血酶拮抗剂脑水肿得到改善。凝血酶拮抗剂水蛭素血肿腔内注射灶周水肿以减轻水蛭素血肿腔内注射灶周水肿以减轻1111。2.2.凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用n 脑出血后血液迅速凝固产生的大量凝血酶脑出血后血液迅速凝固产生的大量凝血酶 ，通过激活凝血酶受体使，通过激活凝血酶受体使毛细血管内皮细胞发生收缩毛细血管内皮细胞发生收缩, , 细胞间隙增大细胞间隙增大, , 紧密连接开放紧密连接开放, , 从而增从而增加血脑屏障（加血脑屏障（bbbbbb）的通透性。导致了血管源性脑水肿的产生。血脑）的通透性。导

11、致了血管源性脑水肿的产生。血脑屏障受到凝血酶的破坏后屏障受到凝血酶的破坏后, ,更多的凝血酶原通过血脑屏障进入脑实质更多的凝血酶原通过血脑屏障进入脑实质转变为凝血酶，引起脑组织进一步的破坏。转变为凝血酶，引起脑组织进一步的破坏。 2.2.凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用n 尽管血凝块中凝血酶的产生总量和时间还不清楚尽管血凝块中凝血酶的产生总量和时间还不清楚, ,但已知道但已知道1ml1ml全血可产生全血可产生260260360360凝血酶。在血凝血酶。在血凝块中凝块中, ,凝血酶原转化成凝血酶的多少与血肿周凝血酶原转化成凝血酶的多少与血肿周围脑水肿的程度

12、一致。凝血酶可能在凝血块中持围脑水肿的程度一致。凝血酶可能在凝血块中持续产生直到凝血酶原耗竭。凝血酶的作用是双向续产生直到凝血酶原耗竭。凝血酶的作用是双向的的1212，低浓度的凝血酶（低浓度的凝血酶（1u1u）通过凝血酶受体促）通过凝血酶受体促进基因表达和神经元、神经胶质细胞的生长；高进基因表达和神经元、神经胶质细胞的生长；高浓度的凝血酶浓度的凝血酶(5u)(5u)会导致神经细胞的凋亡。会导致神经细胞的凋亡。 2.2.凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用n 以上研究结果提示：脑出血急性早期（以上研究结果提示：脑出血急性早期（6-486-48小时）脑水肿是凝血

13、酶破小时）脑水肿是凝血酶破坏血脑屏障所致的细胞外间隙水肿为特点的血管源性脑水肿为主。无坏血脑屏障所致的细胞外间隙水肿为特点的血管源性脑水肿为主。无细胞毒性脑水肿。细胞毒性脑水肿。3.3.红细胞溶解和血红蛋白毒性红细胞溶解和血红蛋白毒性(hb) (hb) n 在脑出血急性中、后期（在脑出血急性中、后期（2-21d2-21d）hbhb及其分解产物对脑水肿的形成起及其分解产物对脑水肿的形成起重要作用。血凝块周围脑水肿在重要作用。血凝块周围脑水肿在3 37 7达到高峰。除了凝血酶引起的达到高峰。除了凝血酶引起的血管源性脑水肿继续存在以外血管源性脑水肿继续存在以外, , 此间主要是红细胞溶解释放的此间主

14、要是红细胞溶解释放的hbhb诱导诱导的细胞毒性脑水肿。的细胞毒性脑水肿。hbhb可模拟脑水肿的形成。可模拟脑水肿的形成。 3.3.红细胞溶解和血红蛋白毒性红细胞溶解和血红蛋白毒性(hb) (hb) n 大鼠基底节区注入溶解红细胞后大鼠基底节区注入溶解红细胞后2424可见明显的可见明显的脑水肿形成脑水肿形成, , 这种水肿是由这种水肿是由hbhb介导的。通过对注介导的。通过对注入全血或凝血酶造成的脑水肿进行比较发现入全血或凝血酶造成的脑水肿进行比较发现, , 迟迟发性脑水肿可因红细胞溶解和发性脑水肿可因红细胞溶解和 hbhb释放而触发。释放而触发。注入袋装的红细胞引起的脑水肿大约在注入袋装的红细

15、胞引起的脑水肿大约在3 3以后以后出现出现 13 13 。来源于。来源于hb hb 分解释放的血红素，在脑分解释放的血红素，在脑内通过血红素氧化酶降解为离子、一氧化碳和胆内通过血红素氧化酶降解为离子、一氧化碳和胆绿素绿素, , 胆绿素通过胆绿素还原酶转变为胆红素。胆绿素通过胆绿素还原酶转变为胆红素。 3.3.红细胞溶解和血红蛋白毒性红细胞溶解和血红蛋白毒性(hb) (hb) n 后者在脑水肿的形成过程中起主要作用后者在脑水肿的形成过程中起主要作用1414。游离。游离hbhb分解释放的铁离分解释放的铁离子，能够催化各种氧化反应和过氧化反应，产生的大量的自由基广泛子，能够催化各种氧化反应和过氧化反

16、应，产生的大量的自由基广泛损伤脑细胞膜的功能，造成脑水肿。损伤脑细胞膜的功能，造成脑水肿。hbhb对对bbbbbb破坏作用很大，注入凝破坏作用很大，注入凝血酶血酶5u5u可使可使bbbbbb的通透性增加的通透性增加50%50%，而注入溶解的红细胞可使，而注入溶解的红细胞可使bbbbbb的通的通透性增加透性增加300%300%1515。 3.3.红细胞溶解和血红蛋白毒性红细胞溶解和血红蛋白毒性(hb) (hb) n 以上研究结果提示：红细胞溶解或以上研究结果提示：红细胞溶解或hbhb是脑出血急性中、后期（是脑出血急性中、后期（2-21 d2-21 d）脑水肿主要原因脑水肿主要原因 。这种脑水肿是

17、以细胞膜功能障碍所致的细胞内水。这种脑水肿是以细胞膜功能障碍所致的细胞内水肿为特点的细胞毒性脑水肿和以肿为特点的细胞毒性脑水肿和以bbbbbb功能障碍所致的细胞外间隙水肿功能障碍所致的细胞外间隙水肿为特点的血管源性脑水肿。为特点的血管源性脑水肿。4.4.补体的激活补体的激活 n 动物实验发现自体动脉血注入动物实验发现自体动脉血注入 基底节基底节24h24h，血肿周脑组织出现，血肿周脑组织出现c c9 9，72h72h后发现后发现c c9 9已沉积在神经细胞膜上已沉积在神经细胞膜上1616。说明补体途径参与了出血后。说明补体途径参与了出血后脑的损伤，引起脑水肿。补体系统至少包含脑的损伤，引起脑水

18、肿。补体系统至少包含3030种蛋白。正常情况下由种蛋白。正常情况下由于血脑屏障的存在，补体不能进入脑组织。但是于血脑屏障的存在，补体不能进入脑组织。但是, ,脑出血时或稍后血脑出血时或稍后血脑屏障被破坏后脑屏障被破坏后, , 补体可以进入脑实质造成脑水肿补体可以进入脑实质造成脑水肿 4.4.补体的激活补体的激活 n 脑出血和随即发生的水肿又脑出血和随即发生的水肿又 进一步触发补体的激活进一步触发补体的激活1717，1818造成更严造成更严重的脑水肿。乙酰肝素作为一种没有抗凝活性的肝素同型体重的脑水肿。乙酰肝素作为一种没有抗凝活性的肝素同型体, , 可以可以抑制补体的激活并减轻脑出血后的脑水肿。

19、抑制补体的激活并减轻脑出血后的脑水肿。 5.5.占位效应占位效应n 所谓占位效应系脑出血后血肿压迫临近脑组织，引起血管自身调节功所谓占位效应系脑出血后血肿压迫临近脑组织，引起血管自身调节功能障碍，从而导致血肿周围脑组织水肿。但是这种血肿的物理压迫不能障碍，从而导致血肿周围脑组织水肿。但是这种血肿的物理压迫不是造成脑水肿的直接原因，而是通过影响局部脑血流、周围脑组织受是造成脑水肿的直接原因，而是通过影响局部脑血流、周围脑组织受压及颅内压增高等因素间接地在脑水肿形成过程中起一定的作用。特压及颅内压增高等因素间接地在脑水肿形成过程中起一定的作用。特别是在别是在巨大血肿周围水肿形成中，占位效应发挥了重

20、要作用巨大血肿周围水肿形成中，占位效应发挥了重要作用。 5.5.占位效应占位效应n 向狗的内囊后部分别注射自体血液和油蜡混合物向狗的内囊后部分别注射自体血液和油蜡混合物发现发现, , 注射血液组血肿周围水肿、血管周围渗出注射血液组血肿周围水肿、血管周围渗出和坏死远较对照组严重和坏死远较对照组严重, , 说明水肿主要是由于血说明水肿主要是由于血液的毒性而不是单纯的占位效应所致液的毒性而不是单纯的占位效应所致1919。 athath等在基底节区置入扩张微球囊可使脑血流等在基底节区置入扩张微球囊可使脑血流(cbf)(cbf)短时降低至低于短时降低至低于2020/(100/(100), ), 但但24

21、24后并未发现脑水肿。在大鼠和猪脑出血模型中的后并未发现脑水肿。在大鼠和猪脑出血模型中的进一步研究表明进一步研究表明, , 非凝固血均只产生非常轻的血非凝固血均只产生非常轻的血肿周围水肿。肿周围水肿。 5.5.占位效应占位效应n 临床观察发现进行抗凝治疗的患者血肿周围水肿通常也较轻临床观察发现进行抗凝治疗的患者血肿周围水肿通常也较轻2020，2121。这些结果表明这些结果表明, , 占位效应引起的脑水肿是通过机械性压力和增加颅内占位效应引起的脑水肿是通过机械性压力和增加颅内压压( (特别是巨大血肿特别是巨大血肿) )间接引起的。脑出血患者发病几小时后形成的脑间接引起的。脑出血患者发病几小时后形

22、成的脑水肿不能简单地等同于血肿产生的占位效应。水肿不能简单地等同于血肿产生的占位效应。6.6.血肿周围继发缺血血肿周围继发缺血n 公认的引起缺血性损伤的公认的引起缺血性损伤的cbfcbf阈值是阈值是15152020/(100/(100) )。有。有实验发现血肿周围实验发现血肿周围cbfcbf可降至可降至2525/(100/(100),),但是持续时间但是持续时间不会超过不会超过1010并在并在3 3内恢复至基线水平内恢复至基线水平2222，2323。血肿周围。血肿周围cbfcbf下降所累及的范围远远超出出血区下降所累及的范围远远超出出血区, , 且水肿区域与且水肿区域与cbfcbf下降范围下降

23、范围基本一致基本一致, , 但但cbfcbf的变化与水肿程度在时间上并不同步。的变化与水肿程度在时间上并不同步。 6.6.血肿周围继发缺血血肿周围继发缺血n cbfcbf在脑出血在脑出血1 1内急剧进行性下降内急剧进行性下降, 4, 4已呈已呈回升趋势回升趋势, , 脑出血后局部脑组织缺血在程度和时脑出血后局部脑组织缺血在程度和时间上均未达到导致缺血损害的关键水平。而脑水间上均未达到导致缺血损害的关键水平。而脑水肿在肿在2424内进行性发展内进行性发展, , 脑水肿高峰晚于脑水肿高峰晚于cbfcbf下降。下降。agneragner等等2424分别在脑出血后分别在脑出血后1 1、3 3、5 5和

24、和8 8测定血肿周围水肿带测定血肿周围水肿带atpatp和磷酸肌酸水平和磷酸肌酸水平, , 尽尽管各个时间点血肿周围都可见严重水肿管各个时间点血肿周围都可见严重水肿, ,但但atpatp水水平保持正常，而脑内磷酸肌酸含量在平保持正常，而脑内磷酸肌酸含量在8 8内随时内随时间的延长而增加。间的延长而增加。 6.6.血肿周围继发缺血血肿周围继发缺血n 另有实验发现对脑出血发病后另有实验发现对脑出血发病后10102222和和24244343患者脑代谢变化的患者脑代谢变化的观察也未发现血肿周围组织存在缺血缺氧的证据观察也未发现血肿周围组织存在缺血缺氧的证据24,2524,25。因此。因此, ,血肿血肿

25、周围并不缺乏能量。周围并不缺乏能量。 6.6.血肿周围继发缺血血肿周围继发缺血n 结论：血肿周围水肿与血肿周围继发缺血无直接关联。但是结论：血肿周围水肿与血肿周围继发缺血无直接关联。但是 有作者有作者对脑出血急性期对脑出血急性期(18(18) )和和 (72(72) )患者动态患者动态ctct和和spectspect检查发现检查发现, , 脑出脑出血后最初几小时周围缺血就很明显血后最初几小时周围缺血就很明显, , 虽然急性期和亚急性期血肿体积虽然急性期和亚急性期血肿体积并无变化并无变化, , 但平均水肿体积却增加但平均水肿体积却增加36%, 36%, 灌注不足体积灌注不足体积(fdv)(fdv

26、)平均下降平均下降55%, 55%, 且且ctct水肿区多与水肿区多与spectspect灌注不足区相对应灌注不足区相对应2525。7.7.血肿周围组织炎症反应血肿周围组织炎症反应n 临床和动物实验均已证实临床和动物实验均已证实, , 脑出血后存在炎症反脑出血后存在炎症反应应, ,且较非出血性脑损伤更加明显。脑出血后且较非出血性脑损伤更加明显。脑出血后6 6, ,多形核白细胞在小血管内聚集多形核白细胞在小血管内聚集,2,2后在出血处脑后在出血处脑实质内浸润实质内浸润2626。发病后。发病后5 57272血肿周围出现中血肿周围出现中性粒细胞浸润。中性粒细胞能释放各种细胞因子性粒细胞浸润。中性粒细

27、胞能释放各种细胞因子, , 如肿瘤坏死因子如肿瘤坏死因子-(tnf-)-(tnf-)、白细胞介素、白细胞介素 6(il-6)6(il-6)、干扰素、干扰素-(tfn-)-(tfn-)和氧自由基等加重和氧自由基等加重脑损伤脑损伤; ;同时它们还可阻塞微血管同时它们还可阻塞微血管, ,引起局灶性缺引起局灶性缺血。血。 7.7.血肿周围组织炎症反应血肿周围组织炎症反应n 白细胞可能通过如下机制参与白细胞可能通过如下机制参与bbbbbb破坏破坏, , 导致血导致血管源性脑水肿：与内皮细胞上的粘附分子相互作管源性脑水肿：与内皮细胞上的粘附分子相互作用用, , 移行出内皮细胞层移行出内皮细胞层, , 突破突破bbbbbb第一层机械屏第一层机械屏障障; ; 活化的白细胞还能分泌基质金属蛋白酶活化的白细胞还能分泌基质金属蛋白酶(mmp)(mmp)和激活纤溶酶系统和激活纤溶酶系统, , 降解细胞外基质而破坏构成降解细胞外基质而破坏构成bbbbbb第二层机械屏障的基底膜第二层机械屏障的基底膜; ; 白细胞还可活化白细胞还可活化磷脂酶磷脂酶2, 2, 氧化分解细胞膜上的花生四烯酸氧化分解细胞膜上的花生四烯酸, , 释放大量的血管活性物质和细胞毒性酶释放大量的血管活性物质和细胞毒性酶, , 介导血介导血管收缩和炎症反应管收缩和炎症反应, , 使使bbbbbb进一步受