西他沙星的设计与开发

1、西他沙星的设计与开发湖大，张聿，化学工程与技术1.西他沙星的概述西他沙星(sitafloxacin，代号DU-6859a)为四代氟喹诺酮类，系由第一制药三共株式会社( Daiichi Sankyo) 开发的一种广谱喹诺酮类抗菌药。2008年1月在日本首次上市，注册的英文商品名为Gracevit，剂型为片剂和10%细粒剂1。化学名为7-(S)-7-amino-5-azaspiro2.4heptan-5-yl)-8-chloro-6-fluoro-1-(1R,2S)-2-fluorocyclopropyl)-4-oxo-1，4-dihydroquinoline-3-carboxylic 

2、acid.中文名 7-( 7S ) -7-氨基-5-氮杂螺2,4庚-5-基-8-氯-6-氟-1-( 1R,2S) -cis-2-氟环丙基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，分子量为436.84。结构式见图1。Sitafloxacin图1 西他沙星结构式西他沙星临床上主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、咽喉扁桃体炎、中耳炎及牙周炎等急慢性感染2。抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其他抗菌药物无交叉耐药性，疗效价格比有优势，方便工业化生产，尤其对一些耐药菌有很好的抗菌活性，不易产生耐药性，为临床医生和耐药菌患者提供了新的选择。其注射剂型正由日本第一制药公司在日本进行期临床试验，用于治

3、疗细菌感染，在美国和欧洲进行期临床试验。片剂在美国进行期临床试验，在欧洲进行II期临床试验，但截至目前，该品种在欧美及中国尚未批准上市3 。喹诺酮类药物，又称吡酮酸或吡啶酮酸类，是一类较新的合成抗菌药物。自20世纪60年代美国Sterling-winthrop研究所lesher等发现第一个喹诺酮类抗菌药奈啶酸以来，喹诺酮类药物已广泛应用于临床。喹诺酮类抗菌药具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便，与常用抗菌药物无交叉耐药性，价格较疗效相当的抗生素低等优点，成为当今世界上竞相开发生产和应用的重点药物4。喹诺酮类药物按照其开发时间，大致可分为四代药物。第一代为萘啶酸，因其抗菌谱窄，口服吸收差，不良反应

4、多已被淘汰；第二代为吡喹酸，口服后血药浓度低，尿中浓度高，主要用于尿道或肠道感染；第三代是20世纪70年代合成的含氟喹酮类衍生物，因其抗菌谱广，高效，不良反应少，目前广泛应用于临床（诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧沙星、诺美沙星、氟罗沙星）等，20世纪90年代后期至今新研制的氟喹诺酮类有加替沙星、莫西沙星。有文献报道，又将20世纪90年代后期以来研制的氟喹诺酮类命名为第四代喹诺酮类，如司帕沙星、加替沙星、莫西沙星等。第四代喹诺酮自20世纪90年代后期开始研制，并已陆续在临床使用，有些产品的抗菌谱及抗菌力达到了新 的高峰，对大部分致病菌谱来讲，已达到甚至超过了抗菌药的王牌-内酰胺类抗菌药物。因

5、此，喹诺酮产品有希望占据抗感染药物的最大量，有人预测21世纪将是喹诺酮的时代5。2.西他沙星的临床应用、作用机制及药效学概述2.1临床应用西他沙星具有较广的抗菌谱，可广泛应用于由各种敏感菌所致感染的临床治疗，包括重度、深度感染性疾病；主要包括急慢性支气管炎、肺炎等呼吸道系统感染；尿道炎、膀胱炎、淋病、前列腺炎及急慢性肾盂肾炎等泌尿系统感染；毛囊炎、蜂窝组织炎等皮肤和软组织感染；妇科感染、五官感染、术后继发感染及败血症9。2.2作用机制喹诺酮类药物的作用靶酶为DNA促旋酶和拓扑异构酶。DNA促旋酶是由2个GyrA亚基和2个GyrB亚基两部分组成的四聚体，其中A亚基负责DNA染色体的断裂和重接，B

6、亚基则负责ATP水解过程中的能量转移，通过抑制A亚基切口和封口而阻碍细菌 DNA合成，最终导致细胞死亡。拓扑异构酶为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，在DNA复制后期姐妹染色体的分离过程中起重要作用，其中C亚基负责DNA断裂和重接，E亚基催化ATP水解和DNA前链的后移。拓扑异构酶IV负责革兰阳性菌细胞分裂期间所形成的子代 DNA 链的分离。日本学者研究发现西他沙星可能同时作用于 DNA促旋酶和拓扑异构酶，具有双重作用机制2。2.3药效学研究西他沙星具有独特的结构，结构中含有一个顺式氟环丙基团，具有优良的药代动力学特性，使不良反应大大降低，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。体外抗菌活性

7、研究证明，本品具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌( MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。对8796株临床分离菌( 5046株革兰阴性菌、3334株革兰阳性菌和406株厌氧菌) 的研究结果表明6，西他沙星对革兰阴性肠道细菌和非发酵菌具有良好的活性，对革兰阳性球菌和厌氧菌则显示出很好的活性。Alexander等7，比较了西他沙星与莫西沙星、加替沙星对厌氧菌的活性，给药浓度2 g/ml，结果显示西他沙星97.5%有效，莫西沙星89.3%有效，加替沙星86.9%有效，表明西他沙星对厌氧菌

8、的抗菌活性最有效。西他沙星经静脉或口服给药后，迅速进入各个组织器官，发挥杀菌作用。由于药物结构中的氨基吡咯烷基脂溶性适度，血浆蛋白结合率较低，生物膜转运能力良好，所以药品吸收快，血药浓度达峰值需时短。经过药物动力学分析，在健康受试者中，19F磁共振波谱分析显示，每日给药500mg，给药5d，肝脏无明显潴留3。特殊人群，对于肾功能不全者，单剂量口服西他沙星50mg，AUC随肾功能不全的的严重程度而增加，提示对不同严重程度的肾功能不全患者应调整用药剂量7。近年来，结合药动学(PK)菌耐药性控制等方面显得必不可少。对于氟喹诺酮这类浓度依赖型抗菌药物，主要的PK-PD考察指标是CmaxMIC及AUCM

9、IC。西他沙星控制耐药菌感染的可靠性较高。体外研究显示，西他沙星中度抑制CYP1A1和CYP1A2，但不抑制包括 CYP2C9、CYP2D6及CYP3A4在内的人体最主要的药物代谢P450酶8。因此，理论上西他沙星对多数药物的代谢不构成影响。体内研究中，研究者发现氢氧化铝、氧化镁、碳酸钙及硫酸亚铁会影响西他沙星的胃肠吸收，使后者的Cmax与AUC明显下降(降低32%75%)，因此应避免同时服用。临床疗效，截至2008年在日本上市前，西他沙星已完成了呼吸道感染、尿路感染、耳鼻咽喉科感染、牙科感染、妇科感染等领域的随机、双盲、多中心、阳性药或安慰剂对照研究6，阳性药对照研究基本采用非劣效的设计方案

10、，其中，西他沙星对呼吸道感染的疗效不劣于托氟沙星和左氧氟沙星，对复杂尿路感染疗效不劣于左氧氟沙星。该药上市后，松本卓之等8又统计了从2008年12月1日至2010年11月30日两年间，自287家医疗机构收集的共3225例各科患者服用西他沙星的IV期临床疗效观测结果。结果显示，西他沙星疗效稳定、可靠，与上市前临床观测结果无异。对于不良反应，截至上市前，临床研究共对1071例各科感染患者服用西他沙星出现的不良反应进行了监测。总体看来，33.5%的患者出现轻至中度的不良反应，无严重不良反应发生。常见不良反应为腹泻、肝酶水平升高、中枢神经系统紊乱等，停药后恢复正常9。3.西他沙星经典的合成路线及工艺西

11、他沙星结构的独特主要在于，在喹诺酮母核的C7位上创新性的引入氨基吡咯烷基以及在母核Nl位上引入氟代环丙基，母核C8位上还接入氯取代基。西他沙星结构较为复杂，含有较多的异构体，有一个含有两个手性异构及两个顺反异构的氟代环丙基和含有一个手性中心的氨基砒咯烷基。目前关于西他沙星（标示为1）的合成，按照起始原料不同，主要有2条合成路线10,11，图2以2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯（2）为起始原料与原原甲酸三乙酯缩合生成（3），再与（1R，2S）-(-)-cis-1-氨基-2-氟环丙烷（4）反应得（5）；环合得到的（6）用盐酸水解得（7），与（S）-（-）-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺2.4

12、庚烷（8）缩合得到（9），再经脱保护基、氢氧化钠中和得到目标物。图3以2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯（10）为起始原料与原甲酸三乙酯缩合生成（11），再与（4）反应得（12）；环合得到的（13）用盐酸水解得到（14），与（8）缩合得到（15），再经硫酰氯氯代，脱保护基得到目标物1。图2 西他沙星的合成路线一图3 西他沙星的合成路线二现有技术的合成路线中步骤相对较长，后处理繁琐，成本较高，且常常用氯化亚矾作为其中一步反应的溶剂，对环境污染比较大。并且，例如原甲酸三乙酯、三氟乙酸等试剂的价格较贵，制约了生产成本13。4.西他沙星经典的合成路线及工艺的改进因西他沙星现有的两种合成路线存在很多不足12

13、，因此很多研究者在此基础上提出了一些改进的新的合成路线，下面将对此进行综述。车晓明等14提出-种新的西他沙星合成方法，路线如下：图4一种新的西他沙星合成路线该发明提出的一种西他沙星的合成方法，包括以2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰为起始原料，通过一系列的酞化、酯化、取代、环合、取代、脱保护基等步骤，制备了西他沙星。该方法成本较低，操作简单，反应温和，反应收率高，产品纯度高，适合工业化大生产的要求。该发明技术方案从起始原料到关键中间体的三步反应中，采取了一锅煮的方式来进行。大大提高了合成的效率，既可以脱去了喹诺酮羧基上的乙酯，又去除了西他沙星五元环氨基上的Boc保护基，其制备效率大大改善。西他沙星

14、中包含了带有手性中心的三元环和五元环，对热不稳定，所以需要在每一步骤中特别关注反应温度、强酸碱等因素。该发明研究发现严格控制了精制过程中的pH值和温度条件，选用乙醇/氨水/丙酮，或者乙醇/氨水/甲基乙基酮的体系，使西他沙星1.5水合物的纯度符合质量要求。许文杰等15提出了一种西他沙星中间体、西他沙星的制备方法。其中间体合成步骤如下下：图5一种合成西他沙星中间体的方法将原料(II)溶于极性溶剂中，加入路易斯碱反应，薄层色谱监控至反应完全。将极性溶剂去除，即得西他沙星中间体(I)，其中R为氢、卤素。其特征在于,所述的极性溶剂为非质子极性溶剂，所述非质子极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基

15、乙酰胺、四氢吠喃、二甲基亚矾或丙酮。所述的极性溶剂为质子溶剂，所述质子溶剂为甲醇、乙醇、乙睛或异丙醇。所述的路易斯碱为NaOH、KOH、LiOH、三乙胺、二乙胺等。所述制备方法包含下列步骤,将西他沙星中间体(II)溶于极性溶剂中，所述西他沙星中间体(II)的R取代基为氯，加入路易斯碱反应，薄层色谱监控至反应完全，将极性溶剂去除，得到西他沙星中间体(I)，即8-氯-6,7-二氟-1-7(1R,2S)-2-氟代环丙烷基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯；8-氯-6，7-二氟-1-7(1R,2S)-2-氟代环丙烷基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯经水解后与中间体五元环7-(S)-叔

16、丁氧羰基氨基-氮杂螺2,4庚烷反应得到化合物7-7-(S)-叔丁氧羰基-5-氮杂螺2,4庚烷-5-基-8-氯-6-氟-1-7(1R,2S)-2-氟-1-环丙基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。上述化合物经过三氟乙酸脱保护、结晶精制后得到西他沙星终产品。该发明的特色是采用极性溶剂来代替二噁烷、用路易斯碱来代替NaoH制备西他沙星中间体(I)，解决了现有技术中使用NaoH与二噁烷造成的安全性差、后处理复杂及成本较高的问题，该发明的制备方法工艺简单，原料易得，成本较低，反应后溶剂易于处理，十分适宜大规模工业生产。该发明的技术方案解决了现有技术中制备西他沙星中间体产率低的问题。另外该方法制备西他

17、沙星还具有收率高、安全性高、成本低、得到的西他沙星由于产品品质好、性质稳定等优点。陈言德等16提出一种西他沙星水合物的制备方法，其依次经历脱苄、取代、氯化、脱叔丁氧羰基等过程，最终制得西他沙星水合物。该发明避免使用氢气、高压釜，大大简化了工艺操作，消除了安全隐患。各步骤反应迅速、无副反应发生，且分离纯化简便快捷，使得其具有收率高、绿色环保、工艺简单、成本低等优势，能够满足工业化大规模生产需要。其合成路线如下；图6一种合成西他沙星的方法其他还有陈令武、张海波等人对西他沙星合成工艺进行了优化。陈令武等17对路线1进行了优化，用2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯经缩合、取代、盐酸水解“一锅法”得

18、8-氯-6,7-二氟-1-(1R,2S)-cis-2-氟-1-环丙基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(7)，7 与(S)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺 2,4庚烷缩合(8)并通过乙酸乙酯打浆得7-(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺2,4庚-5-基-8-氯-6-氟-1-(1R,2S)-cis-2-氟-1-环丙基-1,4-二氢-4- 氧代喹啉-3-羧酸( 8)，最后经三氟乙酸脱保护基得目标物1，后处理时后处理时通过调节pH析晶代替文献7中的三氯甲烷萃取。优化后的工艺条件温和，操作简单，环境污染较小，总收率约 60，适合工业化生产。经分析，其产品纯度为99%的1，产品中主要杂质

19、为6-(7S)-7- 叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺2,4-庚-5-基-8-氯-6-氟-1-(1R,2S)-cis-2-氟-1-环丙基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(X)，其产生原因为在(7)与（8）缩合过程中因8位氯原子的空间位阻效应影响了（8）对（7）位的亲核进攻；此外也因6位氟原子较高的反应活性和离去能力，而生成了区域异构体杂质(X)。 张海波等18选择了图3进行了产品试制，有效地降低了杂质(X)的生成，同时对图3路线2进行了优化，所得工艺具有操作简单，产品质量好，适合工业生产等优点。因中间体(14)的8位无取代基，增强了8与7位反应活性大大降低了生成6位取代物的风险，有利于产品质量

20、的提高。产品总收率为69.8%，纯度为99.9%。5西他沙星关键中间体的合成路线5.1西他沙星中间体(S)-7-氨基-5-氮杂螺2.4庚烷的合成(S)-7-氨基-5-氮杂螺2.4庚烷(8)是西他沙星两个重要中间体之一，也是西他沙星合成研究的重点和难点之一。关于(S)-7-氨基-5-氮杂螺2.4庚烷的合成报道有很多，在此例举两种比较典型的合成方法。其中一种比较好的合成方法如下图7所示，以氰基乙酸乙酯(17)为原料，经过与1,2-二溴乙烷进行成环反应，得到了(18)。经乙醇酯化保护形成化合物(19)，然后与2-甲基-1,2-戊二醇成环反应得到(20)，再脱去五元环得到(21)，经过与KCN，NH4

21、CI作用得到(22)，再经过成环还原，以及手性拆分得到(S)-7-氨基-5-氮杂螺2.4庚烷(8)19。图7西他沙星中间体(S)-7-氨基-5-氮杂螺2.4庚烷合成方法之一另外一种合成方法如图8所示，乙酰乙酸乙酯首先与1,2-二溴乙烷进行环合以及溴代两步反应得到(26)，(26)和(R)-a-甲基苄胺进行成环反应得到(27)，与盐酸羟胺进行缩合的反应得到(28)，然后依次进行Raney镍还原、分离、LiAlH4还原得到(30)，对(30)的胺基进行保护再经过Pd-C催化还原得到(S)-7-氨基-5-氮杂螺2.4庚烷13,20。图8西他沙星中间体(S)-7-氨基-5-氮杂螺2.4庚烷合成方法之二

22、5.2西他沙星中间体(1R,2S)-1-氨基-2-氟环丙烷的合成(1R,2S)-1-氨基-2-氟环丙烷（4）是西他沙星的另外一个重要中间体，有关它的合成也有很多，下面列举五种其合成方法，并对各方法进行相应的评述。方法一如图9所示，丁二烯在叔丁基钠下和二溴氟甲烷成环，历经KMnO4氧化反应以及酯化反应得到2-氟环丙烷甲酸乙酯的外消旋体混合物(32)。用NaOH水解后，与(R)-1-甲基卞胺反应生成光学混合物(34)，然后重结晶分离出产物(35)。(35)经水解后得到的酸(36)与Ph2(O)N3作用得到产物21-22。该法具有合成简便成本较低等优点，但路线较长产率较低，选择性差，分离较为困难等限

23、制了其大量生产，所以该法不适合工业生产。图9 (lR,2S)-1-氨基-2-氟环丙烷的合成方法一如图10所示，本反应用卞胺的衍生物(37)与氯甲酸三氯甲酯和乙醛作用生成(38)。然后通过醇解得到酯(39)。再与二碘氟甲烷及二乙基锌进行成环反应的到顺式产物(40)，经过钯碳催化加氢得到顺式三元环产物cis-1-氨基-2-氟环丙烷，最后进行手性溶剂分离23-24。该法有顺反异构选择性高，原料易于获得等优点，但用到剧毒的ClCO2CCl，易燃且对反应条件要求苛刻的EtZn以及昂贵的CHI2F和钯碳，不利于工业上的扩大生产。图10 (lR,2S)-1-氨基-2-氟环丙烷的合成方法二如图11所示，以手性

24、化合物(1R,2R)-2-胺基-1,2-二苯基乙醇为原料，与氯甲酸三氯甲酯在三乙胺作用下进行成环反应得(43)。再与1,1-二甲氧基乙烷在酸催化条件下反应得到(44)。热分解可得烯烃衍生物(45)，与二碘氟甲烷及二乙基锌进行卡宾成环反应，再用钯碳催化加氢可得产物25-26。本法具有选择性高易于分离等优点，但是反应中用到易燃，且对反应条件要求苛刻的EtZn，以及昂贵的CHI2F以及钯碳，不利于工业上的扩大生产。图11 (lR,2S)-1-氨基-2-氟环丙烷的合成方法三如下图12所示，以1-氯-1-氟-乙烯为原料与重氮乙酸乙酯在催化剂作用下进行成环反应得到(47)，水解得到2-F-1-羧基-环丙烷

25、的异构体混合物(48)，引入手性拆分剂(S)-甲基苄基胺，然后重结晶、水解得到手性化合物(51)，然后与Ph2P(O)N3反应的到产物27。该反应是一个比较可行的制备(1R,2S)-1-氨基-2-氟环丙烷得方法，比较容易拆分。但是用到了比较昂贵的铑的有机化合物催化剂(Ph3CCO2)4Rh2故在工业应用上有一定的局限性。图12 (lR,2S)-1-氨基-2-氟环丙烷的合成方法四图13所示方法五，以方法二中的中间体(39)为原料，在相转移催化剂的作用以及碱性条件下与CHBr2F进行成环反应得到(53)，经过Raney Ni催化脱溴作用得到四个同分异构体混合物(54)，分离出顺势异构产物(55)，

26、然后在钯碳催化下去保护得到cis-1-氨基-2-氟环丙烷。该方法创新性的采用相转移催化反应成环来合成(1R,2S)-1-氨基-2-氟环丙烷，重虽然本法顺反异构选择性不是很高，但本法具有成本较低，反应条件温和有一定的顺反选择性等优点较适宜工业化生产。但其原料的制备依然用到剧毒的ClCO2CCl328。图13 (lR,2S)-1-氨基-2-氟环丙烷的合成方法五6.专利分析及小结6.1专利分析通过文献调研，得到如下近年来西他沙星中国专利的发表情况。表1西他沙星中国专利数量表年份（数量）专利申请号:名称2008（3）CN200810197452西他沙星片及其制备方法CN200810197450西他沙星

27、颗粒及其制备方法CN200810197451西他沙星胶囊及其制备方法2009（11）CN200910127275西他沙星缓释微丸及其制备方法CN200910127275西他沙星缓释微丸及其制备方法CN200910060964西他沙星注射剂及其制备方法CN200910063713一种西他沙星滴眼剂及其制备方法CN200910063772一种西他沙星注射剂及其制备方法CN200910063713一种西他沙星滴眼剂及其制备方法CN200910063772一种西他沙星注射剂及其制备方法CN200910071072一种稳定的西他沙星药物组合物CN200910259671西他沙星中间体的新的制备方法CN2

28、00910155342一种稳定的西他沙星药用组合物及其制备方法 CN2009100283847(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺2,4庚烷的制备方法 2010（1）CN201010563431一种供注射用西他沙星药物组合物及其制备方法 2011（1）CN201110158685一种西他沙星中间体的合成方法2012（7）CN201210098486一种西他沙星中间体、西他沙星的制备方法和西他沙星药物组合物CN201210060891西他沙星的盐及制药用途CN201210378497一种西他沙星颗粒组合物的制备方法CN201210214446一种含有西他沙星的药物组合物CN20

29、1210244530一种西他沙星新晶型及其制备方法CN201210201778西他沙星富马酸盐晶型A和其制药用途CN201210234196一种西他沙星滴耳剂及其制备方法2013（3）CN201310452536一种西他沙星的制备方法CN201310105383西他沙星片组合物及其制备方法CN201310013310一种西他沙星片剂及其制备方法2014（1）CN201410446181一种西他沙星侧链中间体制备方法2015（2）CN201510118476西他沙星三元环中间体制备方法CN201510483646一种西他沙星水合物的制备方法总计30图14 西他沙星中国专利情况分析从图14我们可以

30、发现，从2008年西他沙星上市8年以来，共有中国专利30件，其中以2009年发表的最多达到11件。6.2小结现有的西他沙星中间体在制备过程中存在产率低、后处理麻烦、安全性差及成本较高等问题。相关研究者仍需对西他沙星合成路线及工艺方面进行优化改进。使其具备工艺简单，原料易得，成本较低，反应后溶剂易于处理，收率高，适宜大规模工业生产等优点。同时应使得到的西他沙星药物组合物，具有高的产品溶出效果，提高西他沙星在体内的生物利用率，增强药效发挥等优势。参考文献1马培奇国外新近批准主要新药( 二十五 ) J中国制药信息，2008，24( 11) : 11-192 雷妮，高嵩，陈卫东，查大俊，陈延杰，张劲，

31、吴勇. 西他沙星的药理和临床评价J. 中国临床研究，2010，10:930-932.3李雪，游雪甫，杨信怡. 西他沙星药理研究与临床应用新进展J. 中国抗生素杂志，2013,12:893-900.4和培红，郭代红，周筱青. 第四代喹诺酮类药物研究新进展J. 中国新药杂志，2004，12:34-37.5向绪彦. 喹诺酮类药物的未来发展J. 中国当代医药，2010，05:142-143.6 Milatovic D,Schmitz F J,Brisse S,et al. In vitro activities of sitafloxacin (DU-6859a) and six other fluo

32、roquinolones against 8,796 clinical bacterial isolatesJ. Antimicrobial agents and chemotherapy,2000,44(4): 1102-1107.7 Alexander C J,Goldstein E J C, Citron D M,et al. Review of the comparative in vitro susceptibilities of lower female genital tract pathogens to older and newer fluoroquinolonesJ. An

33、aerobe,2000,6(6): 313-323.8 Nakajima T,Okui T,Miyauchi S, et al. Effects of systemic sitafloxacin on periodontal infection control in elderly patientsJ. Gerodontology,2012,29(2): e1024-e1032.9张倢. 新型喹诺酮类抗菌药西他沙星注射剂临床前初步研究D.苏州大学，2014.10Hayakawa I,Kimura Y. Optically active pyridonecarboxylic acid deriv

34、atives: U.S. Patent 5,587,386P. 1996-12-24.（路线1）11 Kimura Y,Atarashi S, Kawakami K,et al. (Fluorocyclopropyl) quinolones. 2. Synthesis and Stereochemical Structure-Activity Relationships of Chiral 7-(7-Amino-5-azaspiro 2.4 heptan-5-yl)-1-(2-fluorocyclopropyl) quinolone Antibacterial AgentsJ. Journal

35、 of medicinal chemistry， 1994,37(20): 3344-3352.(路线2)12陈国彬，岳利剑. 合成西他沙星的研究进展J. 合成化学，2012，01:7-12.13金卫东，周伟澄. 西他沙星合成路线图解J. 中国医药工业杂志，2005，08:515-518.14车晓明，闵涛，史为龙，张峰，薛峪泉. -种西他沙星的制备方法P. 江苏：CN103524487A，2014-01-22.15许文杰，邱雪辉，华怀杰，谭颂德，郑加林，肖尚志. -种西他沙星中间体、西他沙星的制备方法和西他沙星药物组合物P. 广东：CN103360310A，2013-10-23.16陈言德，徐

36、凌燕等.一种西他沙星水合物的制备方法P.江苏：CN105061395A.2015-11-18.17陈令武，张海波，梁慧兴，刘洪昌，路显锋. 西他沙星的合成J. 中国医药工业杂志，2014，01:1-4.18张海波，缪世峰，陈令武，梁慧兴，唐静. 西他沙星的合成研究J. 海峡药学，2014，09:155-158.19 Schweiger , Georg , Dr . etal.Processes for Preparing cyclic compounds.EP 1148047 A2,2001-10-2420Isao Hayakawa,Shohgo Atarashi. SPIRO COMPOUND.US 5508428,1996-4-1621Yukimotoj,EhataT,Tojo T,etal.preparation of 2-fluoroeyelopropanemethanol and2-fluorocycloprop-anecarboxylic acidP.JP:07109237,1995-04-2522Kanbara S,Ehata T,Shimizu s.preparation of fluoroeyelo