甲磺酸伊马替尼治疗进展期慢性髓细胞白血病14例疗效分析

1、甲磺酸伊马替尼治疗进展期慢性髓细胞白血病14例疗效分析作者：刘春水 高素君 李薇 宋艳秋 刘子玲 白欧 杨岩 王冠军【关键词】 白血病；髓样；慢性；甲磺酸伊马替尼慢性髓细胞白血病（CML）是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，由于9号染色体的ABL基因与22号染色体的BCR基因相互易位形成BCR/ABL融合基因，表达P210蛋白，具有异常的酪氨酸激酶活性，激活细胞信号传导途径，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡。甲磺酸伊马替尼（格列卫）是瑞士诺华公司生产的酪氨酸激酶抑制剂，对P210蛋白的酪氨酸激酶活性有选择性抑制作用。国外报道甲磺酸伊马替尼可使95%的CML慢性期患者获得完全的血液学缓解，副作用较小1

2、，进展期CML也有一定疗效2，3。国内相关报道较少。我们于2004年8月2007年10月应用甲磺酸伊马替尼治疗进展期CML患者14例，现总结报告如下。1 资料与方法1.1 一般资料2004年8月2007年10月入选的进展期CML患者14例，包括加速期（AP）9例和急变期（BP）5例，男8例，女6例，年龄1367岁，中位年龄42.2岁，均经细胞形态学、免疫学、染色体及BCR/ABL融合基因检测明确诊断。2例AP患者有其他染色体异常，包括+8p，+7q，同时伴有骨髓纤维化。AP患者CML病程360个月，治疗前加速期112个月，均接受过高三尖杉酯碱、羟基脲、干扰素治疗无效。5例BP患者CML病程24

3、100个月，治疗前BP期111个月，急粒变2例，经过DA、MA等多个疗程化疗后未缓解者，急淋变3例，均接受过VDLP、VDCLP、MTX至少3个疗程化疗。治疗前加速期患者外周血白细胞5×109235×109 L-1，血红蛋白55108 g/L,血小板61×1091 200×109L-1，骨髓原始细胞8%20%；治疗前急变期患者外周血白细胞27.4×10997.4×109 L-1，血红蛋白81×109110 g/L,血小板131×109400×109 L-1，骨髓原始细胞30%90%。1.2 治疗甲磺酸伊马

4、替尼为瑞士诺华公司生产，AP和BP患者600 mg/d，每日1次餐中顿服，初始剂量300 mg，1 w内增至标准剂量。有效者按照标准剂量治疗，直至病情进展加量至800 mg,无效改用其他治疗。未达血液学缓解前每周查血象两次，获得疗效后每周查1次。白细胞20×109/L者加用别嘌醇0.1 g ，每日3次；血小板20×109/L或中性粒细胞0.5×109 L-1时停用甲磺酸伊马替尼，有条件者时输注机采血小板1 U；给予粒细胞刺激因子，待中性粒细胞1.5×109/L，血小板100×109/L时再重新应用甲磺酸伊马替尼。每两周复查一次肝肾功能，每月行骨

5、髓穿刺一次，每3个月复查染色体、BCR/ABL融合基因。1.3 疗效判定按照全国血液学会议制定的标准4，并参考文献1将疗效分为血液学完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、未缓解（NR）。返回慢性期指骨髓和外周血中未成熟细胞15%，骨髓和外周血中未成熟细胞+早幼粒细胞30%，外周血中嗜碱性粒细胞20%，无髓外表现。完全细胞遗传学缓解Ph+细胞为0，主要细胞遗传学缓解指Ph+细胞占035%，较小细胞遗传学缓解指Ph+细胞占36%65%，轻微细胞遗传学缓解指Ph+细胞占66%95%。1.4 安全性评价按NCI标准分级。2 结 果2.1 临床疗效9例AP患者中6例(66.7%)达CR，达缓解所需时间30

6、70 d，2例治疗后PR，总有效率89%。2例CR患者返回到慢性期，达主要细胞遗传学缓解，缓解率22.2%,至今仍获得生存（2540个月），其他3例在528个月后急变死亡。5例BP患者中1例急粒变患者治疗后达CR，并回到慢性期，停药后又发生急粒变，再次应用格列卫后又获CR，并回到慢性期，8个月后死于疾病复发，另1例急粒变患者原发耐药，NR。3例急淋变患者中有1例原发耐药，NR,格列卫治疗2个月无效死亡，1例治疗30 d达PR，持续50 d后复发死亡，1例治疗14 d获得CR，但3个月后发生中枢神经系统白血病，经大剂量甲氨蝶呤冲击结合鞘内注射甲氨蝶呤治疗后获得缓解，骨髓持续缓解。所有BP患者染色

7、体检测均无转阴。2.2 不良反应血液学不良反应：急变期级3例，占60%，加速期级4例，占44.4%。非血液学不良反应主要有：水肿包括眼睑及下肢浮肿85.7%（12/14），腹水7.1%（1/14），恶心/纳差28.6%（4/14），肌肉酸痛50%（7/14），腹胀/腹泻35.7%（5/14），皮疹21.4%（3/14），失眠7.1%（1/14），头痛14.3%（2/14），除水肿外均无级以上不良反应发生，对症处理后缓解。3 讨 论 慢性髓细胞白血病慢性期患者对于干扰素、羟基脲、阿糖胞苷等药物治疗有一定的反应率，而一旦进入加速和急变期（即进展期），常规药物治疗的效果很差，即使是强烈化疗也只能获得

8、短暂的缓解，同时能够入选进行造血干细胞移植的患者为数不多。自FDA批准甲磺酸伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病以来，为广大患者带来了希望。国际、期临床试验13表明，CML患者对甲磺酸伊马替尼具有良好的耐受性，生活质量提高，能有效延长生存期。235例加速期患者应用甲磺酸伊马替尼治疗，34%患者获得血液学完全缓解，24%获得主要遗传学缓解，12个月疾病进展率40%，260例急髓变患者中8%获得血液学完全缓解，16 %获得主要遗传学缓解，20例急淋变患者有20%达到血液学完全缓解。本组接受甲磺酸伊马替尼治疗的AP患者有66.7%取得CHR，BP患者40%获得CHR，有效率高于国外报道，可能与病例数少有关。

9、本组患者仅2例达到主要细胞遗传学缓解，考虑与患者普遍病程较长，急变患者又大多数已历经多个疗程化疗，影响到甲磺酸伊马替尼的疗效。 本组患者对甲磺酸伊马替尼耐受良好，非血液学不良反应主要为水肿、恶心、纳差、肌肉酸痛、腹胀、腹泻、皮疹、失眠、头痛，除1例水肿反应发生级以外，其他均为级以下。血液学不良反应较明显，加速期级占44.4%，急变期患者级占60%，明显高于加速期，与之病程长、经过多次化疗、骨髓基础差、年龄大有关，与国外报道一致2，3。 本组1例急淋变患者取得CR3个月后发生中枢神经系统白血病，经大剂量甲氨蝶呤结合鞘内注射甲氨蝶呤治疗后获得缓解，骨髓持续缓解。这表明甲磺酸伊马替尼对中枢神经系统白

10、血病无预防和治疗作用，国外报道5脑脊液中甲磺酸伊马替尼浓度低于血浆水平，考虑与之有关，因此CML急变患者仍要常规预防中枢神经系统白血病，特别是急淋变患者。 本组部分AP、BP患者达到CR后又进展至急变期，曾经有效的甲磺酸伊马替尼变成无效，而BP患者有1例初治对甲磺酸伊马替尼无效，表明存在甲磺酸伊马替尼耐药问题。耐药分原发耐药和继发耐药两种，其可能的机制与BCR/ABL基因的扩增、点突变，BCR/ABL激酶的再活化有关6，7。解决的途径有：加大甲磺酸伊马替尼的剂量,联合应用多种BCR/ABL激酶抑制剂,联合三氧化二砷等，但临床研究较少，能否进一步提高疗效有待深入研究。【参考文献】 1 Druke

11、r BJ，Talpaz M，Resta DJ,et al.Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCRABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemiaJ. N Engl J Med，2001;3442 Talpz M，Silver RT，Druker BJ,et al.Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myel

12、oid leukemia:results of a phase 2 studyJ.Blood,2002;99(6):192837.3 Sawyers CL，Hochhaus A，Feldman E,et al.Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis：results of a phasestudyJ.Blood，2002；99(10):35309.4 张之南，沈 悌，主编.血液病诊断及疗效标准M.

13、第2版.北京：科学技术出版社，1998：21929.5 Petzer AL，Gunsilius E，Hayes M,et al.Low concentrations of STI571 in the cerebrospinal fluid：a case reportJ.Br J Haematol，2002；117(3):6235.6 Gorre ME，Ellwood Yen K，Chiosis G,et al.BCRABL point mutants isolated from patients with imatinib mesylateresistant chronic myeloid leukemia remain sensitive to inhibitors of the BCRABL chaperon