免疫学教学课件10t淋巴细胞

1、第十二章第十二章 t t淋巴细胞淋巴细胞t lymphocytet lymphocytet细胞在胸腺中发育分化为两种类型的细胞tcthhsc骨髓淋巴样干细胞胸腺t成熟t细胞外周淋巴器官从淋巴样干细胞发育为成熟t细胞的过程中伴随有t细胞表面标志的一系列变化。第一节第一节 t t淋巴细胞的分化和发育淋巴细胞的分化和发育胸腺胸腺骨髓骨髓淋巴样干细胞淋巴样干细胞t成熟成熟t细胞细胞tcr外周淋巴器官外周淋巴器官胸腺微环境1、胸腺基质细胞（thymic stromal cell, tsc）2、胸腺基质细胞分泌的细胞因子3、胸腺基质细胞分泌的胸腺激素胸腺的组织结构模式图：胸腺的组织结构模式图：皮质皮质:大

2、量大量未成熟未成熟胸腺细胸腺细胞，少量胸腺上皮细胞、胞，少量胸腺上皮细胞、m和和dc；髓质髓质:大量大量胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞和疏散分布的和疏散分布的较成熟较成熟的的胸腺细胞及胸腺细胞及m。胸腺（胸腺（thymus）是）是t 细胞分化、发育、成熟的场所细胞分化、发育、成熟的场所胸腺基质细胞（胸腺上皮细胞、胸腺基质细胞（胸腺上皮细胞、m、dc 及成纤维细胞）及成纤维细胞）细胞外基质、细胞因子的构成，决定了细胞外基质、细胞因子的构成，决定了t 细胞分化、增殖和选择性细胞分化、增殖和选择性发育的发育的胸腺微环境胸腺微环境。t细胞受体（细胞受体（tcr）的发育）的发育t细胞细胞(tcr由由、链组成链

3、组成) 占细胞总数的占细胞总数的95-99%, t细胞占细胞总数的细胞占细胞总数的1-5%,tcr基因结构基因结构tcr包括两类，分别由包括两类，分别由、或或、链组成，因此与链组成，因此与tcr相关的基因群有相关的基因群有4组，位于相组，位于相同或不同染色体上。同或不同染色体上。基因片段基因片段tcr基因基因vdjctcr42050701tcr642132tcr8022tcr4331人人tcr基因片段基因片段t t细胞在胸腺中的发育细胞在胸腺中的发育 胸腺中的胸腺中的t t细胞按辅助受体细胞按辅助受体cd4/cd8cd4/cd8的表达分为三个阶的表达分为三个阶段：段：双阴性阶段、双阳性阶段、单

4、阳性阶段双阴性阶段、双阳性阶段、单阳性阶段。 发生事件：发生事件：阳性选择、阴性选择阳性选择、阴性选择 发育的结果：获得发育的结果：获得功能性功能性tcrtcr的表达、自身的表达、自身mhcmhc限制、限制、自身免疫耐受自身免疫耐受。过程过程 双阴性细胞（双阴性细胞（dndn） 双阳性细胞（双阳性细胞（dpdp） 阳性选择 阴性选择 成熟的单阳性细胞成熟的单阳性细胞（spsp）在此过程中，tcr的 链（链（vdj)vdj)和和 链链(vj)(vj) 经过重排，表达功能性tcrtcr. .获得获得mhcmhc限制性限制性获得自身获得自身免疫耐受免疫耐受 t细胞在胸腺内的阴性选择和阳性选择细胞在胸

5、腺内的阴性选择和阳性选择cd4+cd8+凋亡mhci/mhc/ 不能结合不能结合 中等结合力中等结合力 抗原肽抗原肽-dc、表面自身抗原肽mhc/初始tagt亚群 调节t 记忆tw阳性选择阳性选择 w在胸腺皮质， cd4+cd8+（dp）的tcr能与胸腺上皮细胞表面的mhc-i和mhc-ii类分子以适当亲和力结合，被选择继续发育增殖。w不结合或以较高亲和力结合的克隆清除（凋亡）。与mhc-i类分子结合，发育为cd8细胞；与mhc-ii类分子结合，发育为cd4+细胞（sp）。阳性选择的结果使t细胞获得自身mhc限制性。mhc-mhc-dpsp阳性选择阳性选择1 1. .阳性选择（阳性选择（pos

6、itive selection） 高亲和力或不能结合高亲和力或不能结合 前前t t细胞或胸腺细胞细胞或胸腺细胞 ( (dp) ) 结果：结果：单阳性细胞（单阳性细胞（sp）、获得、获得mhc限制性限制性*与胸腺上皮细胞与胸腺上皮细胞 mhc分子结合，分子结合，发育为发育为cd8+t *不能与胸腺上皮细不能与胸腺上皮细胞胞mhc/分子结分子结合者发生凋亡合者发生凋亡 *与胸腺上皮细胞与胸腺上皮细胞 mhc分子结合，分子结合，发育为发育为cd4+t595w 阴性选择阴性选择 w 在胸腺皮髓质交界处, dc和m表面有自身抗原肽-mhc-i和自身抗原肽mhc-ii类分子复合物，t细胞(sp)如能以高亲

7、和力结合自身抗原肽-mhc复合物，即发生凋亡。不结合则继续发育成熟。w 阴性选择的结果使t细胞获得自身耐受性。sp2 2. .阴性选择阴性选择（negative selection）(95%)(95%)5%5% t细胞细胞( (sp) )结果：结果： 成熟的成熟的spsp、获得自身获得自身免疫免疫耐受耐受 *与胸腺与胸腺dc/m上自身上自身抗原肽：抗原肽：mhc/高高亲和力结合，被清除或亲和力结合，被清除或诱导处于无能状态诱导处于无能状态*非自身反应非自身反应t继续发育成熟继续发育成熟 上皮细胞上皮细胞dc、 m细胞细胞在在rags等细胞因子作用下等细胞因子作用下 第二节第二节 t t细胞表面

8、分子细胞表面分子 t t细胞表面受体：细胞表面受体：tcr-cd3tcr-cd3复合物、复合物、 细胞因子受体、病毒受体、丝裂原受体细胞因子受体、病毒受体、丝裂原受体 ( (植物凝集素植物凝集素phapha受体、刀豆素受体、刀豆素con acon a受体受体) ) t t细胞表面抗原细胞表面抗原：cd3cd3、 cd4cd4、cd8cd8、 cd28/ctla-4 cd28/ctla-4、cd40lcd40l、lfa-1lfa-1、 cd45cd45、协同刺激分子、协同刺激分子、lfa-2 lfa-2 （cd2cd2） 一、一、t t细胞抗原受体复合物（细胞抗原受体复合物（tcr-cd3tcr

9、-cd3复合物）复合物） -t-t细胞活化细胞活化第一信号第一信号 功能：特异性识别抗原表位功能：特异性识别抗原表位 tcr(t cell receptor): tcr(t cell receptor): t t细胞的抗原受体细胞的抗原受体, , 是是t t细胞结合特异性抗原的膜分子细胞结合特异性抗原的膜分子, ,由异源二聚体组成由异源二聚体组成，可分为，可分为tcrtcr和和tcrtcr两型。属于两型。属于igig超家族超家族 tcrtcr的每条肽链膜外区包括的每条肽链膜外区包括一个可变区（一个可变区（v v区）区）和和一个恒定区（一个恒定区（c c区），区），其中其中v v区区识别识别mh

10、cmhc结合的抗原结合的抗原肽表位，同时肽表位，同时也识别自身也识别自身mhcmhc分子的多态性部位。分子的多态性部位。 其其胞浆区肽链很短，胞浆区肽链很短，不能转导活化信号；两条肽不能转导活化信号；两条肽链通过盐桥与链通过盐桥与cd3cd3分子分子连接，形成连接，形成tcr/cd3tcr/cd3复复合物。合物。活化信号由活化信号由cd3cd3分子分子传导至传导至t t细胞内。细胞内。 cd3 cd3分子分子l cd3cd3分子为五聚体的跨膜分子，其肽链分分子为五聚体的跨膜分子，其肽链分五种，胞内区均含有五种，胞内区均含有免疫受体酪氨免疫受体酪氨酸活化基序酸活化基序( (immunorecep

11、torimmunoreceptor tyrosine-based tyrosine-based activation activation motif,itammotif,itam)-yxxl/v)-yxxl/v，能转导能转导tcrtcr识别抗原所产生的活化信号。识别抗原所产生的活化信号。 itamitam：免疫受体酪氨酸免疫受体酪氨酸活化活化基序基序 其其酪氨酸残基酪氨酸残基( (y)y)被被ptkptk ( (蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶) )作用作用后，发生后，发生磷酸化磷酸化，招募并结合，招募并结合zap-70zap-70，传递传递活活化化信号信号 itim itim ：免疫受体酪氨酸

12、免疫受体酪氨酸抑制抑制基序基序 酪酪氨酸残基被氨酸残基被去磷酸化去磷酸化后传递后传递抑制信号抑制信号cdr1cdr2cdr3 bcrbcr tcrtcr bcrbcr：ig/ig ig/ig tcrtcr：cd3cd3配体受体相互作用配体受体相互作用 （抗原（抗原bcrbcr） 三分子复合物三分子复合物（mhcmhc抗原肽抗原肽tcrtcr复合物）复合物）直接结合游离抗原直接结合游离抗原不能与游离抗原结合不能与游离抗原结合可与任何蛋白质抗原发可与任何蛋白质抗原发生应答生应答只能与只能与mhcmhc抗原肽复合物发抗原肽复合物发生应答生应答识别构象表位识别构象表位识别线性表位识别线性表位 bcrb

13、cr与与tcrtcr识别抗原的比较识别抗原的比较 cd4cd4分子分子是单链跨膜蛋白，胞外区具有是单链跨膜蛋白，胞外区具有4 4个个igig样样结构域，其中远膜端的结构域，其中远膜端的2 2个结构域能够与个结构域能够与mhcmhc类分子类分子22结构域结合。结构域结合。cd4cd4分子还是分子还是hivhiv壳囊膜壳囊膜糖蛋白糖蛋白gp120gp120受体，与受体，与cd4cd4分子结合是分子结合是hivhiv侵入侵入并感染并感染cd4cd4t t细胞或巨噬细胞的机制之一。细胞或巨噬细胞的机制之一。 cd8cd8分子分子由由 和和 肽链组成，肽链组成，2 2条肽链均为跨膜蛋条肽链均为跨膜蛋白，

14、由二硫键连接。白，由二硫键连接。cd8cd8分子的分子的 和和 肽链的细胞肽链的细胞外区各含一个外区各含一个igig样结构域，能够与样结构域，能够与mhcmhc类分子类分子的的33结构域结合。结构域结合。 二、二、tcrtcr辅助受体辅助受体：二、二、tcrtcr辅助受体辅助受体：cd4-与与apcapc表面的表面的mhc-ii mhc-ii 类分子结合类分子结合cd8-与靶细胞表面的与靶细胞表面的mhc-imhc-i类分子结合类分子结合功能：功能：辅助辅助t t细胞识别抗原；细胞识别抗原； 参与参与t t细胞信号转导细胞信号转导将将t细胞分为两大类细胞分为两大类：cd4+t细胞和细胞和cd8

15、+t细胞细胞p56p56hivcd4cd4还是还是hivhiv囊膜糖蛋白囊膜糖蛋白gp120gp120受体受体三、协同刺激分子三、协同刺激分子 第二信号第二信号（或称协同刺激信号）由（或称协同刺激信号）由抗原提呈细胞（抗原提呈细胞（apcapc）或靶细胞）或靶细胞表面的协同刺激分子与表面的协同刺激分子与t t细胞细胞表面相表面相应受体相互作用而产生。应受体相互作用而产生。 在协同刺激信号的作用下，活化的抗原特异性在协同刺激信号的作用下，活化的抗原特异性t t细胞细胞发生克隆扩增，并分化为效应发生克隆扩增，并分化为效应t t细胞。细胞。 协同刺激信号的性质因协同刺激信号的性质因t t细胞所处的细

16、胞所处的分化阶段分化阶段以及以及接接触细胞的不同触细胞的不同而有所不同。而有所不同。(cd58)(lfa-2)(b7.1/b7.2)cd40lcd40cd28分布：分布：成熟成熟t t细胞细胞配体配体: : b7分子分子cd80（b7.1）/cd86（b7.2），表达在活化，表达在活化的的b细胞和其它细胞和其它apc功能功能：为：为t t细胞活化提供细胞活化提供主要的第二信号主要的第二信号 21 ctla-4(cd152)ctla-4(cd152) 配体为配体为b7b7； 表达于活化的表达于活化的t t细胞表面；细胞表面； 含有含有itimitim基序，产生抑制信号，终止基序，产生抑制信号，终

17、止t t细细胞活化胞活化7-3cd2（lfa2）： 是是绵羊红细胞绵羊红细胞srbc受体，受体，或称或称e e玫瑰花环形成细胞受体。玫瑰花环形成细胞受体。 e花环实验可用于分离和计花环实验可用于分离和计数数t细胞。细胞。分布：大多数成熟分布：大多数成熟t t细胞细胞功能功能：与配体：与配体lfa3（cd58）结合，增强结合，增强t细胞与其他细胞细胞与其他细胞粘附，促进信号传导。粘附，促进信号传导。cd40l（cd154）: : 活化的活化的t细胞细胞表达，与表达，与b细胞的细胞的cd40结合，为结合，为b细胞的活化提供细胞的活化提供主要的第二信号。主要的第二信号。 l f a - 1（cd11

18、）： 配体是配体是i c a m - 1（细胞间黏细胞间黏附分子）附分子）或或ctla-4ctla-4(b7)(b7)t细胞细胞apc12初始初始t t细胞活化需要细胞活化需要两个两个细胞外信号。细胞外信号。 信号信号1 1：tcrtcr被被mhc-mhc-抗原肽触发后产生的；抗原肽触发后产生的； 信号信号2 2：由协同刺激分子传递的。：由协同刺激分子传递的。 如果缺乏：如果缺乏：t t细胞反应下降、耐受、细胞反应下降、耐受、 t t细胞无能。细胞无能。 双信号学说双信号学说丝裂原结合分子丝裂原结合分子 非特异性诱导静息非特异性诱导静息t t细胞活化、增殖和分化，如：细胞活化、增殖和分化，如：

19、 植物血凝素植物血凝素( (pha)pha)、刀豆蛋白、刀豆蛋白a(conaa(cona) )等是常用的等是常用的t t细细胞丝裂原胞丝裂原; ; 商陆丝裂原商陆丝裂原（pwmpwm）可诱导）可诱导t,bt,b细胞活化细胞活化其它表面分子其它表面分子 细胞因子受体细胞因子受体；faslfasl；mhc-mhc-抗原等抗原等丝裂原结合分子丝裂原结合分子section 3 t cell subsets第三节 t淋巴细胞亚群分分类类 一、根据所处的活化阶段一、根据所处的活化阶段 1 1、初始、初始t细胞：细胞：未受未受抗原刺激的抗原刺激的成熟成熟t细胞细胞。表达。表达cd45ra和和l-选凝素选凝素

20、。参与淋巴细胞再循环，参与淋巴细胞再循环，功能：识别功能：识别抗原。抗原。 初始初始t细胞细胞 效应性效应性t细胞细胞+ +记忆记忆t细胞细胞 2 2、效应性、效应性t细胞：细胞：初始初始t细胞在抗原刺激下增殖、分化细胞在抗原刺激下增殖、分化而成。而成。不参与再循环，但向炎症组织迁移，不参与再循环，但向炎症组织迁移，表达表达cd45ro。 3 3、记忆性、记忆性t细胞：细胞：介导再次免疫应答。存活期长，表达介导再次免疫应答。存活期长，表达cd45ro。 记忆性记忆性t细胞细胞 效应性效应性t细胞细胞+ +记忆性记忆性t细胞细胞 二、根据表达二、根据表达的的tcr类型类型+t细胞细胞( (占占t

21、 t细胞总数细胞总数95-99%95-99%）+t细胞细胞（1-5%1-5%） 根据表达的根据表达的tcrtcr类型类型无无 三、根据是否表达三、根据是否表达cd4或或cd8分子分子 cd4+t细胞细胞 cd8+t细胞细胞 cd4cd4+ +t t细胞与细胞与cd8cd8+ +t t细胞的比较细胞的比较 cd4cd4+ + t t细胞细胞 cd8cd8+ + t t细胞细胞 表型表型 cd2+cd3+cd4+cd2+cd3+cd4+cd8-cd8- cd2+cd3+cd8+cd2+cd3+cd8+cd4-cd4-mhcmhc限制性限制性 mhc-iimhc-ii类分子类分子 mhc-imhc-

22、i类分子类分子识别抗原肽识别抗原肽 13-17aa 8-10aa13-17aa 8-10aa thth + -+ - tctc + + + 四、根据其免疫效应功能四、根据其免疫效应功能 辅助性辅助性t t细胞细胞(help t cell(help t cell，thth) ) 细胞毒性细胞毒性t t细胞细胞( (cytotoxiccytotoxic t cell t cell，ctlctl) ) 调节性调节性t t细胞细胞(regulatory t cell(regulatory t cell，tregtreg) ) 能与能与mhc ii 类分子结合类分子结合 根据所分泌的细胞因子的不同，分为

23、根据所分泌的细胞因子的不同，分为 th1、th2和和th17 等等细胞。细胞。 th1：调节：调节细胞免疫应答细胞免疫应答 th2：调节：调节体液免疫应答体液免疫应答 th17：参与：参与固有免疫、炎症反应固有免疫、炎症反应th细胞细胞( (cd4+t细胞细胞) ) 能与能与mhc -i 类分子结合，又称类分子结合，又称t tc c 根据所分泌的细胞因子的不同可分为：根据所分泌的细胞因子的不同可分为： tc1 tc1 和和 tc2tc2 ctl细胞细胞( (cd8+t细胞细胞) ) （分泌（分泌ck与与th1类似）类似）il-4、il-10ifn- 、il-2tc1tc2 （分泌（分泌ck与与

24、th2类似）类似）section 4 function of t cells第四节第四节 t t淋巴细胞的功能淋巴细胞的功能 分布：大部分分布于粘膜及粘膜下淋巴组织；分布：大部分分布于粘膜及粘膜下淋巴组织； 生物学功能生物学功能细胞毒作用：细胞毒作用：介导粘膜局部细胞性免疫应答免疫调节作用：免疫调节作用：释放细胞因子（il-2、il-3、 il-4、inf-、gm-csf和tnf 促b细胞分化、产生抗体； 活化单核-巨噬细胞；损伤粘膜的修复作用损伤粘膜的修复作用： tt细胞细胞 tt细胞细胞 1.功能特点 受非经典mhc类分子限制 2.临床意义 抗感染 参与变态反应 参与自身免疫病 抗肿瘤tt

25、细胞细胞（一）（一）cd4cd4+ +t t细胞、细胞、cd8cd8+ +t t细胞细胞 1. cd41. cd4+ +t t 细胞细胞 （二）调节性（二）调节性t t细胞细胞 2. cd82. cd8+ +t t细胞细胞 初始初始cd4+ tcd4+ t细胞细胞受到抗原刺激后，首先分化为受到抗原刺激后，首先分化为th0,th0,th0th0继续分化为继续分化为th1th1、th2th2、th3th3和和th17th17。 th0th0分化：分化： 巨噬细胞巨噬细胞分泌分泌il-12il-12、nknk细胞细胞分泌分泌ifn-ifn- 促进促进th0th0向向th1th1方向分化方向分化. .

26、 nktnkt细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞分泌细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞分泌il-4il-4促促进进th0th0向向th2th2方向分化。方向分化。counter regulation of th cell subsetsbalanced responseth2ifn-il-10-th1th2 dominantth1il-10th2-th1 dominantth2th1ifn-humoral immunitycell mediated immunitycd4+cd4+效应效应t t细胞亚群的功能细胞亚群的功能th1th1：分泌：分泌il-2,tnf,ifn-il-2,tnf,ifn-

27、，增强吞噬细胞增强吞噬细胞介导的抗感染介导的抗感染免疫，特别是胞内病原体的感染，免疫，特别是胞内病原体的感染，引起以单个核细胞浸润引起以单个核细胞浸润为主的炎症反应。还可为主的炎症反应。还可增强增强nknk细胞、细胞、ctlctl细胞的杀伤功能细胞的杀伤功能。th2th2：产生：产生il-4,5,10,13il-4,5,10,13。促进。促进b b细胞的增殖、分化和抗体细胞的增殖、分化和抗体的生成，因此的生成，因此th2th2介导的介导的体液免疫应答体液免疫应答，并参与超敏反应，并参与超敏反应和抗寄生虫免疫。和抗寄生虫免疫。巨噬细胞趋化因子th2th2细胞在体液免疫应答中的作用细胞在体液免疫应答中的作用通过两种机制发挥细胞毒作用通过两种机制发挥细胞毒作用释放穿孔素和颗粒酶（释放穿孔素和颗粒酶（caspasecaspase 1