中药制剂质量标准的制定

1、1第九章第九章2一、质量标准的目的、意义和原则一、质量标准的目的、意义和原则 1 1、药品质量标准：、药品质量标准： 药品质量标准是国家为保证药药品质量标准是国家为保证药品质量，品质量，对药品质量及检验方法对药品质量及检验方法所所制订的具有法律约束力的技术法规，制订的具有法律约束力的技术法规，是药品生产、供应、使用、检验和是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。药政管理部门共同遵循的法定依据。3 2、中药制剂的质量标准：、中药制剂的质量标准： 根据药品质量标准的要求所制根据药品质量标准的要求所制定的、符合中药特点的、控制中药定的、符合中药特点的、控制中药制剂质量的技术规范

2、。制剂质量的技术规范。 3、目的和意义：、目的和意义： 保障用药的安全有效。保障用药的安全有效。4 4、制定标准的原则：、制定标准的原则： 坚持坚持“质量第一质量第一”，充分体现，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理安全有效、技术先进、经济合理”的原则。的原则。 1）安全有效）安全有效 毒副作用小，疗效肯定毒副作用小，疗效肯定 2）先进性）先进性 同一药品不同标准，取高标准同一药品不同标准，取高标准5（一）国家药品标准（法定）（一）国家药品标准（法定） 1、中华人民共和国药典、中华人民共和国药典 chp 由卫生部药典委员会编撰，经国由卫生部药典委员会编撰，经国务院同意由卫生部颁布执行。务院同

3、意由卫生部颁布执行。国标国标 2、中华人民共和国卫生部药品标、中华人民共和国卫生部药品标准准 由卫生部药典委员会编撰以及颁由卫生部药典委员会编撰以及颁布执行。布执行。部标部标 中药材习用品可设地标二、质量标准的分类二、质量标准的分类6新药开发新药开发根据新药研究的不同阶段制订相应根据新药研究的不同阶段制订相应的新药质量标准。的新药质量标准。7 a.临床研究用药品质量标准临床研究用药品质量标准 （非法定性）（非法定性）b.生产用药品质量标准生产用药品质量标准 （非法定性）（非法定性） 新注册办法中只有药品标准一种。新注册办法中只有药品标准一种。 c.局标（试行）（法定性）局标（试行）（法定性）d

4、.局标（正式）（法定性）局标（正式）（法定性）8（研究阶段）（研究阶段）临床研究用质量标准临床研究用质量标准 （试生产）（试生产）（正式生产）（正式生产）暂行药品标准暂行药品标准试行药品标准试行药品标准部颁标准部颁标准两年两年两年两年9（二）企业内部标准（内控标准）（二）企业内部标准（内控标准）由药品生产企业自己制订，仅在本由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。非法定标准。为了保障产品质量，企业内部制定为了保障产品质量，企业内部制定的质量标准一般高于法定标准。的质量标准一般高于法定标准。非法定性的临床和生产标准是形成非法定性的临床

5、和生产标准是形成法定标准的前体，经省所复核，国法定标准的前体，经省所复核，国家局批准，发布施行成为国家法定家局批准，发布施行成为国家法定标准。标准。10三、质量标准的特性三、质量标准的特性首先质量标准应保证药品具安全性、首先质量标准应保证药品具安全性、有效性、稳定性及可控性。有效性、稳定性及可控性。质量标准本身特性：权威性、科学质量标准本身特性：权威性、科学性、进展性性、进展性11四、质量标准制定前提四、质量标准制定前提 三个前提三个前提 1.处方组成固定（药味与药量）处方组成固定（药味与药量） 2.原料稳定原料稳定 3.制备工艺稳定（中试以上）制备工艺稳定（中试以上）12（一）处方组成固定（

6、一）处方组成固定: 1、处方药味固定，多来源的药物、处方药味固定，多来源的药物应表明使用那个品种或全部。应表明使用那个品种或全部。 2、药量固定。、药量固定。13表1 银翘解毒制剂处方比较表处方药典(8595)北京/内蒙方云南方药典（77）广西/广东方上海方（片）湖北方（散）贵州方处方量比例处方量比例处方量比例处方量比例处方量金银花20010同左、但牛蒡生用160101000010150101360牛蒡子120炒696生6150生10810炒连翘20010110101000010150101360桔梗12069665000515010810薄荷120696615010810淡竹叶8046444

7、00041503.3545荆芥稳8046444000415010545淡豆豉10058055000515010681苷草1005805500051501068114（二）原料稳定（二）原料稳定 药材：产地、药用部位、采收与加药材：产地、药用部位、采收与加工、饮片炮制、提取物、有效部位、工、饮片炮制、提取物、有效部位、有效成分有效成分 辅料，基质辅料，基质15药材药材 1.真伪鉴别：西洋参（人参），西真伪鉴别：西洋参（人参），西红花（人工制成品），熊胆（猪胆、红花（人工制成品），熊胆（猪胆、羊胆），大黄（土大黄）。羊胆），大黄（土大黄）。 2.地方习用药材：北豆根（山豆地方习用药材：北豆根（山豆

8、根），五加皮（香加皮），牛膝根），五加皮（香加皮），牛膝（川牛膝），紫花地丁（其他地丁（川牛膝），紫花地丁（其他地丁类）。类）。16 3.多来源药材：金银花（忍冬、红腺多来源药材：金银花（忍冬、红腺忍冬、山银花、毛花柱忍冬），淫羊忍冬、山银花、毛花柱忍冬），淫羊藿（淫羊藿、箭叶藿（淫羊藿、箭叶 、柔毛、柔毛、巫、巫山山、朝鲜、朝鲜），党参（党参、素花），党参（党参、素花党参、川党参），钩藤（钩藤、大党参、川党参），钩藤（钩藤、大叶叶、毛、毛、华、华、无柄果、无柄果) 4.加工炮制方法固定：甘草（蜜炙）加工炮制方法固定：甘草（蜜炙）白术（炒）、当归（酒）、香附白术（炒）、当归（酒）、香附（醋）、

9、地榆（炭）（醋）、地榆（炭）17（三）工艺稳定（三）工艺稳定中试工艺：中试工艺： 1、投料量大于处方量的、投料量大于处方量的10倍以上。倍以上。2、设备与大生产基本相同，但生产、设备与大生产基本相同，但生产 能力小。能力小。183、工艺条件控制与大生产相同。、工艺条件控制与大生产相同。（提取时间、温度、次数、加水量、（提取时间、温度、次数、加水量、加醇量、蒸发、浓缩、成型）加醇量、蒸发、浓缩、成型） 总之，中试仅为大生产规模的缩小。总之，中试仅为大生产规模的缩小。4、至少中试生产三批样品才能制定、至少中试生产三批样品才能制定质量标准。质量标准。19举例：柴胡注射液两种工艺：举例：柴胡注射液两种

10、工艺： a.蒸馏工艺蒸馏工艺b.蒸馏蒸馏+水提取工艺水提取工艺工艺不同使所含成分及其含量不同，工艺不同使所含成分及其含量不同，质量标准也不同质量标准也不同20例：提取工艺比较例：提取工艺比较表表1 不同提取工艺中穿心莲总内酯的含量比较不同提取工艺中穿心莲总内酯的含量比较提取工艺提取工艺总内酯的含量（总内酯的含量（mg/g）乙醇提取乙醇提取31.3乙醇热提取，再水煎提乙醇热提取，再水煎提23.1水煎后、乙醇热提水煎后、乙醇热提24.6水煎水煎8.621例：去杂质工艺比较例：去杂质工艺比较表表2 不同去杂质工艺中桂皮酸含量比较不同去杂质工艺中桂皮酸含量比较工艺工艺桂皮酸含量（桂皮酸含量（%）75%

11、乙醇沉淀法乙醇沉淀法0.285高速离心法（高速离心法（4000转转/min)0.408超滤膜（超滤膜（2万分子量）超滤法万分子量）超滤法0.47322例：干燥工艺对成分的影响例：干燥工艺对成分的影响表表3 不同干燥方法对何首乌制剂有效成分的影响不同干燥方法对何首乌制剂有效成分的影响干燥方法干燥方法冷冻冷冻喷雾喷雾减压减压远红外远红外 常规方法常规方法大黄素大黄素x10-69.169 9.0871 5.3792 3.8825 1.1163二苯乙烯二苯乙烯苷苷x10-48.784 7.6785 3.5455 1.1721 0.6170槲皮素槲皮素x10-56.647 6.3631 5.4195.5

12、904 0.471223例例 三黄泻心汤干浸膏三黄泻心汤干浸膏有效成分与浓缩干燥方法的关系有效成分与浓缩干燥方法的关系(%) 常压常压 减压减压 逆浸透逆浸透 成分成分 浓缩浓缩 浓缩浓缩 喷雾喷雾大黄酸葡萄糖苷大黄酸葡萄糖苷 41.1 51.6 96.8小檗碱小檗碱 34.5 37.5 94.5黄连碱黄连碱 6.3 12.0 93.7黄岑苷黄岑苷 77.4 77.6 98.524一、中药制剂质量标准的内容一、中药制剂质量标准的内容 名称名称（包括中文名、汉语拼音）（包括中文名、汉语拼音） 处方处方（处方量应制成（处方量应制成1000制剂单位）制剂单位） 制法制法（写出关键工艺条件、技术参数）

13、（写出关键工艺条件、技术参数） 性状性状（颜色、性状、剂型、气、味）（颜色、性状、剂型、气、味） 25鉴别鉴别（显微、理化、光谱、色谱鉴别）（显微、理化、光谱、色谱鉴别）检查检查（制剂通则（制剂通则+其他）其他）浸出物浸出物（乙醇、正丁醇、乙醚、氯仿）（乙醇、正丁醇、乙醚、氯仿）指纹图谱指纹图谱 （仅对中药注射剂）（仅对中药注射剂）含量测定含量测定（总成分、单一成分）（总成分、单一成分）26功能与主治功能与主治（用中医术语描述）（用中医术语描述）用法与用量用法与用量注意注意（包括各种禁忌）（包括各种禁忌）规格规格（可以重量计、以装量计、以标示（可以重量计、以装量计、以标示量计）量计）贮藏贮藏

14、（注明保存的条件和要求）（注明保存的条件和要求）有效期有效期27中药材的质量标准中药材的质量标准: 名称名称 ；基源基源 （科、种、拉丁名、药（科、种、拉丁名、药用部位，采收加工）；用部位，采收加工）；性状性状（形状、（形状、质地、嗅、味）；质地、嗅、味）；鉴别鉴别（传统、显微、（传统、显微、理化、光谱、色谱）；理化、光谱、色谱）；检查检查（杂质、（杂质、水分、灰分、酸灰、重金属、砷盐、铜、水分、灰分、酸灰、重金属、砷盐、铜、铅、镉、汞、农残量、黄曲霉毒素）；铅、镉、汞、农残量、黄曲霉毒素）；浸出物浸出物（醇、醚、正丁醇浸出物）；（醇、醚、正丁醇浸出物）；含量测定含量测定（各种成分：单体、总成

15、分）（各种成分：单体、总成分）炮制炮制（净药材炮制）；（净药材炮制）；性味与归经性味与归经；功能与主治功能与主治；用法与用量用法与用量；注意注意；贮藏贮藏28二、中药制剂质量标准起草说明二、中药制剂质量标准起草说明（一）名称及命名方法（仅对中药制剂）（一）名称及命名方法（仅对中药制剂） 1. 命名原则命名原则（1）简短、明确、不易混淆误解，不夸）简短、明确、不易混淆误解，不夸大功能。大功能。（2）一方一名，同方同名，避免同方异）一方一名，同方同名，避免同方异名，同名异方。名，同名异方。（3）中药不设商品名。中药已有万种之）中药不设商品名。中药已有万种之多，再设商品名必乱。多，再设商品名必乱。2

16、92. 命名方法命名方法 （1）单味制剂：）单味制剂：原料名原料名+剂型剂型 如穿心莲片、甘草流浸膏、三七片、绞如穿心莲片、甘草流浸膏、三七片、绞股蓝皂甙片、银杏内酯片、银杏叶片、股蓝皂甙片、银杏内酯片、银杏叶片、羚羊角胶囊、益母草口服液、板蓝根颗羚羊角胶囊、益母草口服液、板蓝根颗粒、柴胡口服液。粒、柴胡口服液。 也有其他命名法，如益心酮片。也有其他命名法，如益心酮片。30（2）复方制剂：）复方制剂：a、主药味、主药味+剂型：参芪胶囊、参芍片、剂型：参芪胶囊、参芍片、葛根芩连胶囊（葛根芩连胶囊（2味以上）。味以上）。b、主药、主药+功效功效+剂型：木香顺气丸、防风剂型：木香顺气丸、防风通圣丸、

17、芎菊上清丸、黄连上清丸。通圣丸、芎菊上清丸、黄连上清丸。c、功效、功效+剂型剂型: 利胆排石片、急支糖浆、利胆排石片、急支糖浆、消栓通络片、心通口服液、舒胸片、健消栓通络片、心通口服液、舒胸片、健步丸。步丸。d、药味数、药味数+主药（功效）主药（功效）+剂型：六味地剂型：六味地黄丸、十全大补丸、十香返生丸、九味黄丸、十全大补丸、十香返生丸、九味羌活丸。羌活丸。31e、复方、复方+主药主药+剂型剂型 ：复方甘草合剂、复：复方甘草合剂、复方丹参滴丸、复方黄连素片、复方大青方丹参滴丸、复方黄连素片、复方大青叶合剂。叶合剂。f、药物剂量比例（服用剂量）、药物剂量比例（服用剂量）+剂型：六剂型：六一散、

18、七厘散、九分散。一散、七厘散、九分散。g、形象比喻、形象比喻+剂型：玉屏风散、泰山磐剂型：玉屏风散、泰山磐石散。石散。h、主药、主药+药引药引+剂型：川芎茶调散。剂型：川芎茶调散。323. 不宜采用的命名法不宜采用的命名法1）复方制剂不以主药）复方制剂不以主药+剂型命名：天麻剂型命名：天麻丸（实际有十味药）、苏合香丸。丸（实际有十味药）、苏合香丸。2）不以人名、地名、代号命名：黄氏响）不以人名、地名、代号命名：黄氏响声丸、声丸、6542注射液。注射液。3）不宜用夸大词语：如）不宜用夸大词语：如 宝、灵宝、灵 ，天宝宁，天宝宁（银杏叶片）、通便灵胶囊、青春宝片、（银杏叶片）、通便灵胶囊、青春宝片

19、、肾宝合剂。肾宝合剂。4）不要起深奥、难懂名称：复方玄驹颗）不要起深奥、难懂名称：复方玄驹颗粒、奥斯尔胶囊。粒、奥斯尔胶囊。 334.以有效部位为处方：总皂苷、总内酯、以有效部位为处方：总皂苷、总内酯、总黄酮、蒽醌苷、香豆素类等总黄酮、蒽醌苷、香豆素类等例：人参茎叶总苷片：人参茎叶总皂苷例：人参茎叶总苷片：人参茎叶总皂苷 绞股蓝皂苷片：绞股蓝皂苷绞股蓝皂苷片：绞股蓝皂苷5.以有效成分为处方：以有效成分为处方：例：黄杨宁片：环维黄杨星例：黄杨宁片：环维黄杨星d 黄连素片：小檗碱黄连素片：小檗碱34（二）处方的书写格式（二）处方的书写格式1.名称：应与国家药品标准收载名称一致，名称：应与国家药品标

20、准收载名称一致，不应用习用名。不应用习用名。 北沙参北沙参-沙参沙参 、 金银花金银花-双花双花 、 川贝母川贝母-贝母贝母 、 地黄地黄-生地生地 、人参、人参-白参白参 、制川、制川乌乌-川乌（制）、五味子川乌（制）、五味子-北五味子、制北五味子、制何首乌何首乌-何首乌（制）何首乌（制） 、 红参红参-人参、炙人参、炙甘草甘草-甘草（炙）、煅石膏甘草（炙）、煅石膏-石膏（煅）、石膏（煅）、西洋参西洋参-花旗参。花旗参。 地标品种名称与国标同名异源者应改名。地标品种名称与国标同名异源者应改名。352.处方药味排列顺序：处方药味排列顺序： 1）君、臣、佐、使、辅料）君、臣、佐、使、辅料 2）主

21、药、次主药、辅料）主药、次主药、辅料 3.炮制品应注明炮制品应注明: 例：白术（炒）、白扁豆（炒），但例：白术（炒）、白扁豆（炒），但制何首乌不应写为制何首乌不应写为“何首乌（制）何首乌（制）” 某些剧毒药材生用时，冠以某些剧毒药材生用时，冠以“生生”字。字。364.处方计量单位及处方量处方计量单位及处方量单位：单位：g、ml处方量以制成处方量以制成1000个制剂单位计个制剂单位计片片:1000片片 胶囊胶囊:1000粒粒 颗粒剂颗粒剂:1000g口服液口服液:1000ml 酒剂酒剂:1000ml 洗剂：洗剂：1000ml 注射剂注射剂:1000ml 栓剂栓剂:1000粒粒对于水、蜜丸：没有上

22、述要求对于水、蜜丸：没有上述要求375.处方中所有原料、辅料（基质）均应有处方中所有原料、辅料（基质）均应有标准、用量。标准、用量。6.单方制剂：只能用国家标准的原料单方制剂：只能用国家标准的原料7.复方制剂：允许有些原料为地方标准。复方制剂：允许有些原料为地方标准。但应附地方标准复印件。没有地方标准，但应附地方标准复印件。没有地方标准，应按中药材申报要求，附上相关资料同应按中药材申报要求，附上相关资料同时上报，可批为国家标准。时上报，可批为国家标准。8.起草说明中应列出该药处方来源与方解。起草说明中应列出该药处方来源与方解。38（三）制法（三）制法1. 写明制备工艺全过程。列出关键技术条件和

23、写明制备工艺全过程。列出关键技术条件和要求，对关键半成品应有质控。要求，对关键半成品应有质控。2. 特殊的炮制加工可在附注中叙述。特殊的炮制加工可在附注中叙述。 3. 制法中药材粉末的粉碎度用制法中药材粉末的粉碎度用“粗粉粗粉”、“中中粉粉”、“细粉细粉”、“极细粉极细粉”等表示，不列等表示，不列筛号。筛号。 4. 一般一个品名收载一个剂型的制法；蜜丸可一般一个品名收载一个剂型的制法；蜜丸可并列收载水蜜丸、小蜜丸与大蜜丸。并列收载水蜜丸、小蜜丸与大蜜丸。5. 单味制剂如属取原料直接打粉或直接投料，单味制剂如属取原料直接打粉或直接投料，按常规方法制作的，不需经过各种处理的，按常规方法制作的，不需

24、经过各种处理的，可不列制法，如珍珠粉胶囊。可不列制法，如珍珠粉胶囊。396.6.起草说明：起草说明： 在此说明制备工艺全过程的每一步骤的意义，在此说明制备工艺全过程的每一步骤的意义，解释关键工艺的各项技术要求的含义及相关解释关键工艺的各项技术要求的含义及相关半成品的质量标准。列出在工艺研究中各种半成品的质量标准。列出在工艺研究中各种技术条件及方法的对比数据，确定最终制备技术条件及方法的对比数据，确定最终制备工艺及技术条件的理由。工艺及技术条件的理由。 40（四）性状（四）性状 1.内容：成品的颜色、形态、形状、气、味、内容：成品的颜色、形态、形状、气、味、引湿性、沉淀、溶解度等。引湿性、沉淀、

25、溶解度等。 2.包衣制剂：观察除去包衣后片心或丸心的包衣制剂：观察除去包衣后片心或丸心的颜色及气味。颜色及气味。 3.软、硬胶囊观察内容物的性状。软、硬胶囊观察内容物的性状。 4.口服液、注射液观察原包装内的颜色。口服液、注射液观察原包装内的颜色。 5.在久存后性状有变化但内在质量不变者可在久存后性状有变化但内在质量不变者可描述变化前后的性状。描述变化前后的性状。 6.外用药及剧毒药不描述味。外用药及剧毒药不描述味。41例例1 分清五淋丸：本品为白色至灰白色光亮的分清五淋丸：本品为白色至灰白色光亮的水丸；味甘、苦。水丸；味甘、苦。例例2 生脉饮：本品为黄棕色至淡红棕色的澄清生脉饮：本品为黄棕色

26、至淡红棕色的澄清液体，久置可有微量浑浊。气香，味酸、甜、液体，久置可有微量浑浊。气香，味酸、甜、微苦。微苦。例例3 利咽解毒颗粒：本品为棕黄色至棕褐色的利咽解毒颗粒：本品为棕黄色至棕褐色的颗粒，味甜，微苦或咸苦（无糖型）。颗粒，味甜，微苦或咸苦（无糖型）。例例4 消银片：本品为糖衣片，除去糖衣后显棕消银片：本品为糖衣片，除去糖衣后显棕褐色；味苦。褐色；味苦。例例5 地奥心血康胶囊：本品为胶囊剂，内容物地奥心血康胶囊：本品为胶囊剂，内容物为浅黄色或棕黄色粉末；味微苦。为浅黄色或棕黄色粉末；味微苦。例例6 注射用双黄连（冻干）：本品为黄棕色无注射用双黄连（冻干）：本品为黄棕色无定形粉末或疏松固体状

27、物，有引湿性；味苦、定形粉末或疏松固体状物，有引湿性；味苦、 涩。涩。42（五）鉴别（五）鉴别 1.鉴别项目选择鉴别项目选择 1）单味制剂：没有选择余地。）单味制剂：没有选择余地。 2）复方制剂：按照君、臣、佐、使依次选择）复方制剂：按照君、臣、佐、使依次选择 3）首选君药、贵重药、毒剧药。）首选君药、贵重药、毒剧药。 4）对每一味均进行研究，选择可供上标准的）对每一味均进行研究，选择可供上标准的尽量多的药味，但最少也要过尽量多的药味，但最少也要过1/3药味。药味。 5）有显微鉴别的可同时进行其他鉴别。）有显微鉴别的可同时进行其他鉴别。 6）有原粉入药者，应有显微鉴别。）有原粉入药者，应有显微

28、鉴别。432.鉴别方法鉴别方法 1）显微（有原粉入药的）显微（有原粉入药的） 2）理化（应用较少）理化（应用较少） 3）光谱（）光谱（uv、ir、nmr） 4）色谱（）色谱（hplc、gc、tlc、pc） 5）其他（）其他（pag、dna、 x衍射、衍射、热分析）热分析）44表表1 中国药典中国药典95、2000年版收载项目比较表年版收载项目比较表（中药制剂）（中药制剂）项目2000年版95年版2000年版增加数显微鉴别22621511薄层鉴别374(584项)267(414项)107(170项)其他鉴别20918227含量测定138528645 1）显微鉴别）显微鉴别 a.优点：方便、直观、

29、迅速，设备简单、通优点：方便、直观、迅速，设备简单、通用。用。 b.原粉入药一般要有显微鉴别。原粉入药一般要有显微鉴别。 c.收载情况：收载情况：2000年版药典一部年版药典一部 中药材中药材329（32295版）版） 制剂制剂226（21595版）版） 中药材占中药材占59% 、 制剂制剂28%（2000年版）年版）46 d.收载原则：专属性、特征性、重现性（机收载原则：专属性、特征性、重现性（机率）率） 大黄（大簇晶）、人参簇晶（少）、人参大黄（大簇晶）、人参簇晶（少）、人参（树脂道）、甘草（晶鞘纤维）、半夏（草（树脂道）、甘草（晶鞘纤维）、半夏（草酸钙针晶束）、厚朴（纤维壁厚、波浪状）酸

30、钙针晶束）、厚朴（纤维壁厚、波浪状） e.缺点与不足：结果不易判断，阴性难判、缺点与不足：结果不易判断，阴性难判、阳性较易判。阳性较易判。 原因：操作程序不规范，有主观性。原因：操作程序不规范，有主观性。 f.新药研究资料要求：凡有原粉入药者，应新药研究资料要求：凡有原粉入药者，应该上显微鉴别，如不能上，应在起草说明中该上显微鉴别，如不能上，应在起草说明中说明理由。说明理由。 472）理化鉴别）理化鉴别a.收载原则：灵敏性、专属性、重现性、简便、收载原则：灵敏性、专属性、重现性、简便、快速。快速。b.收载现状：应用越来越少收载现状：应用越来越少 中药材：中药材：254- 95版；版；2 200

31、0版版 原因原因:干扰大，结果难判断。干扰大，结果难判断。c.巧用理化鉴别巧用理化鉴别 泡沫反应，生物碱沉淀反应，三氯化铁反应，泡沫反应，生物碱沉淀反应，三氯化铁反应，蒽醌碱化反应均不采用。蒽醌碱化反应均不采用。48 3）色谱鉴别（）色谱鉴别（tlc） 概况：概况： 新药研究、新药研究、cp、bp、usp、jp广泛应用。广泛应用。 cp中收载情况：中收载情况： 85版版-70（10.6% ） 90版版-161（20.5%） 95版版-521（66.8%） 2000版版-602（81.2%）49吸附剂（或载体）：吸附剂（或载体）： 硅胶硅胶g 硅胶硅胶gf254 硅胶硅胶h 硅胶硅胶hf254

32、硅胶硅胶g-cmc（0.1-0.5%） 硅胶硅胶g-naac 硅胶硅胶g-naoh（1%） 厚度（厚度（0.25-0.5mm）50对照品选择：a.化学对照品：芍药苷、人参皂苷化学对照品：芍药苷、人参皂苷rg1、re1、 rb1。b.对照药材：人参、三七、黄连、当归对照药材：人参、三七、黄连、当归c.提取物：银杏叶提取物提取物：银杏叶提取物d.总成分（最好有效成分）：总皂苷、总黄酮总成分（最好有效成分）：总皂苷、总黄酮51应用：应用： 单用单用化学对照品或其它化学对照品或其它 多用多用化学对照品化学对照品+药材、化学对照品药材、化学对照品+提取提取物、化学对照品物、化学对照品+总成分总成分 一般

33、都要使用对照品一般都要使用对照品举例：黄连（小檗碱举例：黄连（小檗碱+黄连药材）黄连药材） 西洋参（西洋参（rg1、 re1、 rb1 +药材）药材） 苦参（苦参碱苦参（苦参碱+药材）药材） 当归、川芎共存时（当归、川芎）当归、川芎共存时（当归、川芎）cp2000版收载：版收载： 化学对照品化学对照品208种，中药材对照品种，中药材对照品152种种52新药报批出现的问题：新药报批出现的问题：a.缺少阴性对照缺少阴性对照 b.阴性对照不规范、阴性对照出现不应有的阴性对照不规范、阴性对照出现不应有的斑点斑点c.多来源药材应比较多来源药材应比较tlc图是否一致性：甘图是否一致性：甘草草(乌拉尔甘草、

34、光果，胀果甘草）、秦艽乌拉尔甘草、光果，胀果甘草）、秦艽（四个来源）（四个来源）d.斑点拖尾，显色不清楚，彩照荧光颜色失斑点拖尾，显色不清楚，彩照荧光颜色失真，特征斑点难以观察（柴胡、党参）。真，特征斑点难以观察（柴胡、党参）。e.背景太深，影响观察特征斑点。背景太深，影响观察特征斑点。53f.显色剂选择不当显色剂选择不当 应首选专用显色剂，如应首选专用显色剂，如aici3，碘化铋钾，茚碘化铋钾，茚三酮（麻黄碱，氨基酸）；三酮（麻黄碱，氨基酸）； 如不理想再选通用显色剂，如如不理想再选通用显色剂，如10%硫酸乙醇、硫酸乙醇、5%磷鉬酸乙醇，磷鉬酸乙醇，1-2%香草醛硫酸。香草醛硫酸。（荧光显色

35、有价值或碘蒸气（荧光显色有价值或碘蒸气+荧光法）荧光法）54 g.提取方法不当提取方法不当 口服液用非极性溶媒（乙醚、氯仿）提取口服液用非极性溶媒（乙醚、氯仿）提取这种成分不稳定，久置析出，不宜选用。这种成分不稳定，久置析出，不宜选用。 样品本身为提取物样品本身为提取物不必用索氏提取，费工不必用索氏提取，费工费时，可直接温浸、超声、热溶解，即可。费时，可直接温浸、超声、热溶解，即可。 颗粒剂中生物碱颗粒剂中生物碱直接用碱性氯仿提取，不直接用碱性氯仿提取，不如用水提取、碱化、氯仿或乙醚提取。如用水提取、碱化、氯仿或乙醚提取。55h.彩照不符合要求彩照不符合要求 rf值不一致，对照品斑点太大、样品

36、斑点很值不一致，对照品斑点太大、样品斑点很小。小。 颜色不符合要求（黄连素、延胡索乙素斑点颜色不符合要求（黄连素、延胡索乙素斑点非黄色）。非黄色）。 一张照片仅有一个批号样品（应三个批号）一张照片仅有一个批号样品（应三个批号） 最好不要用电脑扫描得到的照片，虽然国家最好不要用电脑扫描得到的照片，虽然国家没有明文规定不让用。没有明文规定不让用。56样品常用纯化方法：样品常用纯化方法：液液-液萃取液萃取（1）有机酸（阿魏酸）有机酸（阿魏酸） （l-l） （2）生物碱（）生物碱（延胡索乙素）延胡索乙素） （3）苷类（皂苷）苷类（皂苷）液液-固萃取固萃取 （1）中性氧化铝柱（芍药苷、）中性氧化铝柱（芍

37、药苷、 （l-s) 乳疾灵、逍遥丸乳疾灵、逍遥丸 ） （2）聚酰胺柱（黄酮）聚酰胺柱（黄酮） （3）大孔吸附树脂柱（皂苷）大孔吸附树脂柱（皂苷） （4）硅烷键合硅胶柱）硅烷键合硅胶柱c8、c18 （ 氨基酸、苷类氨基酸、苷类 ）574）光谱鉴别法）光谱鉴别法a.紫外光谱紫外光谱 原理：吸收的叠加。原理：吸收的叠加。 应用：对于精制中药，有专属性、重现性。应用：对于精制中药，有专属性、重现性。（cp2000版）复方丹参滴丸版）复方丹参滴丸水溶液水溶液283nm最大吸收最大吸收b.红外光谱（指纹图谱）红外光谱（指纹图谱） 原理：各化合物化学键能级跃迁的综合结果。原理：各化合物化学键能级跃迁的综合结

38、果。 应用：较少、报道较多、建议收载，信息量应用：较少、报道较多、建议收载，信息量大，对样品要求高。大，对样品要求高。 复方丹参注射液呈现红外光谱稳定性复方丹参注射液呈现红外光谱稳定性58（六）检查（六）检查 1.制剂通则：中药制剂的剂型很多，每种制剂通则：中药制剂的剂型很多，每种制剂都有检查项的要求，应符合有关规定。制剂都有检查项的要求，应符合有关规定。描述次序：相对密度、描述次序：相对密度、ph值、乙醇量、总值、乙醇量、总固体、干燥失重、水中不溶物、酸不溶物、固体、干燥失重、水中不溶物、酸不溶物、重金属、砷盐等重金属、砷盐等59举例：颗粒剂举例：颗粒剂 粒度粒度不得过不得过8.0% 溶化性

39、溶化性应符合规定应符合规定 水分水分不得过不得过5.0% 装量差异装量差异应符合规定应符合规定标示装量装量差异限度1.0或1.0g以上10%1.0g以上至1.5g8%1.5g以上至6g7%6g以上5%602.环境污染引入杂质环境污染引入杂质 重金属、砷盐、铅、汞、镉、铜等。新药研重金属、砷盐、铅、汞、镉、铜等。新药研究必须做重金属、砷盐考察：分别在究必须做重金属、砷盐考察：分别在10ppm、2ppm以下。以下。3.有毒物质的限度检查有毒物质的限度检查 如附子（乌头碱）、制川乌、农残量。如附子（乌头碱）、制川乌、农残量。4.新药研究的要求新药研究的要求 应提供三批以上完整的检查数据。应提供三批以

40、上完整的检查数据。 对于重金属、砷盐必须至少积累对于重金属、砷盐必须至少积累10批次批次20个个数据指标，将限度指标列入正文。数据指标，将限度指标列入正文。 新制剂可增加新的检验项目。新制剂可增加新的检验项目。61（七）浸出物、总固体（七）浸出物、总固体 1.必要性：必要性： 能够反应量效关系的重要指标，新药研究，能够反应量效关系的重要指标，新药研究，国家药典均重视该项目。国家药典均重视该项目。 2.内容：内容： a、乙醇浸出物、乙醇浸出物 b、正丁醇浸出物（了解成分有针对性）、正丁醇浸出物（了解成分有针对性） c、乙醚浸出物、乙醚浸出物623.设立条件设立条件 a.在没有可行的含量测定方法时

41、可暂定浸在没有可行的含量测定方法时可暂定浸出物测定作为质量控制项目。出物测定作为质量控制项目。 b.在含量低于万分之一时，应增加浸出物在含量低于万分之一时，应增加浸出物测定。测定。 c.在含量偏低时可以增加，建议增加。在含量偏低时可以增加，建议增加。 国家鼓励含量测定与浸出物项并存。国家鼓励含量测定与浸出物项并存。 d.酒剂可制定酒剂可制定总固体总固体项目。项目。63（八）含量测定（八）含量测定1.含量测定项目的选择含量测定项目的选择（1）药味的选择）药味的选择 原则：原则：首选处方中的主药、贵重药、毒剧药首选处方中的主药、贵重药、毒剧药制定含量测定项目。制定含量测定项目。 首选君药，如君药无

42、合适含量测定方法，可首选君药，如君药无合适含量测定方法，可依次递选臣药或其它药味。依次递选臣药或其它药味。 处方中有贵重药（人参、麝香、熊胆），应处方中有贵重药（人参、麝香、熊胆），应找出相应的定量指标。找出相应的定量指标。 处方中含有毒剧药（马钱子、生川乌、生草处方中含有毒剧药（马钱子、生川乌、生草乌、蟾酥、斑蝥），应设两个含量测定。含乌、蟾酥、斑蝥），应设两个含量测定。含量太低的应规定含量限度范围。量太低的应规定含量限度范围。64 （2）测定成分的选择）测定成分的选择 原则：原则：测定有效成分测定有效成分测定毒性成分测定毒性成分测定总成分测定总成分有效成分不明确的中药制剂：有效成分不明确的

43、中药制剂： 测定指标性成分；测定浸出物；以某一物理测定指标性成分；测定浸出物；以某一物理常数为测定指标常数为测定指标65测定易损失成分测定易损失成分测定专属性成分：处方中有白芍、赤芍；当测定专属性成分：处方中有白芍、赤芍；当归、川芎；黄连、黄柏；枳实、枳壳。一般归、川芎；黄连、黄柏；枳实、枳壳。一般不选择作为含量测定项，但为君药时应选。不选择作为含量测定项，但为君药时应选。如果没有其他可选择也可以选。如果没有其他可选择也可以选。测定成分应尽量与中医理论相一致，与药理测定成分应尽量与中医理论相一致，与药理作用和主治功能一致作用和主治功能一致 另外：中西药复方制剂应有两个含量测定，另外：中西药复方

44、制剂应有两个含量测定，必须建立西药的含量测定项。当复方制剂含必须建立西药的含量测定项。当复方制剂含量限度低于万分之一时，应增加浸出物测定量限度低于万分之一时，应增加浸出物测定或再增加一个含量项。或再增加一个含量项。662.含量测定方法的选择含量测定方法的选择1）含量测定方法：）含量测定方法：hplc；gc；tlcs ；uv（比色法）；（比色法）；hpce；容量法；容量法；n测定法；测定法；原子吸收；其他（原子吸收；其他（sfe-sfc）2）新药研究中应用最多的是）新药研究中应用最多的是hplc、 tlcs 、uv、 gc3）cp2000版收载情况版收载情况 （收载含量测定的制剂（收载含量测定的

45、制剂308个）个） hplc 105个，占个，占34% tlcs 56个，占个，占18.2% uv（比色法）（比色法） 50个，占个，占16.2%673.含量测定方法学考察含量测定方法学考察1）提取条件的选择）提取条件的选择 a.提取方法的选择提取方法的选择 （1）冷浸法（需时较长）冷浸法（需时较长） （2）热回流（含原粉可用）热回流（含原粉可用） （3）索氏提取（含原粉可用）索氏提取（含原粉可用） （4）超声波处理（举例：双黄连栓，超声）超声波处理（举例：双黄连栓，超声20分钟。仲景胃灵丸，超声分钟。仲景胃灵丸，超声20分钟。全天麻分钟。全天麻胶囊，超声胶囊，超声30分钟。利咽解毒颗粒，超声

46、分钟。利咽解毒颗粒，超声20分钟。乳疾灵颗粒，超声分钟。乳疾灵颗粒，超声20分钟。金水宝，分钟。金水宝，超声超声20分钟。肿节风，超声分钟。肿节风，超声10分钟。）分钟。）68b.根据提取液取舍方法根据提取液取舍方法 （1）全量法（索氏）全量法（索氏） （2）半量法（超声、冷浸、热回流）半量法（超声、冷浸、热回流）c.提取条件的选定提取条件的选定 提取方法提取方法 、溶剂、时间、温度、溶剂、时间、温度、ph，可，可采用正交设计优选，也可与经典法对比。采用正交设计优选，也可与经典法对比。692）分离纯化去杂质）分离纯化去杂质 纯化目的纯化目的 ：去除杂质干扰：去除杂质干扰 a. uv（比色法）：

47、样品、对照品吸收曲线（比色法）：样品、对照品吸收曲线基本一致，最大吸收波长在基本一致，最大吸收波长在 2nm以内。以内。 b.tlcs：背景清晰、斑点分离度合格。：背景清晰、斑点分离度合格。 c.hplc：保护柱，使分离度：保护柱，使分离度1.5。 有时不一定要纯化，因制剂已经纯化，如心有时不一定要纯化，因制剂已经纯化，如心通口服液；纯化方法可参考鉴别项。通口服液；纯化方法可参考鉴别项。 70 3）测定条件的选择）测定条件的选择 a. uv（比色法）：（比色法）：l lmax、显色剂用量、反、显色剂用量、反应时间、温度。应时间、温度。 b. tlcs： l ls 、l lr的选择、薄层板、展开

48、的选择、薄层板、展开系统、显色剂等。系统、显色剂等。 c. hplc：检测器（：检测器（uv、示差、蒸发光散、示差、蒸发光散射）、色谱柱（射）、色谱柱（c18）、流动相配比、理论塔）、流动相配比、理论塔板数、分离度、拖尾因子。板数、分离度、拖尾因子。 d. gc：固定相、涂布浓度、柱温、理论塔：固定相、涂布浓度、柱温、理论塔板数、分离度、拖尾因子。板数、分离度、拖尾因子。714）阴性对照：制备阴性对照）阴性对照：制备阴性对照 a. hplc：在待测成分保留时间处无色谱峰。：在待测成分保留时间处无色谱峰。 b. tlcs：在待测成分斑点相应位置无斑点。：在待测成分斑点相应位置无斑点。 c. gc

49、：同：同hplc d. uv（比色法）：在样品最大吸收处，阴（比色法）：在样品最大吸收处，阴性无吸收或吸收很小（少于性无吸收或吸收很小（少于5%可以认为无可以认为无干扰）干扰） 。725）线性关系考察（标准曲线）线性关系考察（标准曲线） uv（比色法）（比色法） 目的：确定浓度和吸收度的线性关系和线目的：确定浓度和吸收度的线性关系和线性范围，确定取样量、利用标准曲线对照性范围，确定取样量、利用标准曲线对照计算含量。计算含量。 提供：操作曲线、回归方程、相关系数（提供：操作曲线、回归方程、相关系数（r0.999） 73 hplc 目的：确定线性关系和范围、确定进样量。目的：确定线性关系和范围、确

50、定进样量。提供：工作曲线，回归方程，提供：工作曲线，回归方程，r在在 0.999以上。以上。 tlcs 目的：确定线性关系和范围，直线是否过原目的：确定线性关系和范围，直线是否过原点，选用一点法或两点法计算。点，选用一点法或两点法计算。 提供：操作曲线，回归方程，提供：操作曲线，回归方程，r在在0.995以上。以上。746）稳定性考察）稳定性考察 目的：选择最佳测定时间目的：选择最佳测定时间 uv（比色法）（比色法） 1-2h 稳定性稳定性 hplc 24h 稳定性稳定性 tlcs 1-3h 稳定性稳定性 gc 12h以上以上 稳定性稳定性757）精密度试验）精密度试验 uv（比色法）：测同一

51、供试品（对照品）（比色法）：测同一供试品（对照品） 5 次以上次以上 hplc ：测同一供试品（对照品）：测同一供试品（对照品）5次以上次以上 gc：同：同hplc tlcs：同一斑点（：同一斑点（5次）以面积计次）以面积计 同板不同斑点（同板不同斑点（5个）以面积计个）以面积计 异板异板5个斑点（个斑点（5次）以面积计次）以面积计 用相对标准偏差用相对标准偏差rsd%表示。表示。768）重复性试验）重复性试验 测同一批号测同一批号5个样品以上。个样品以上。 提供取样量（批号），要求测定结果提供取样量（批号），要求测定结果rsd%低于低于5%9）检测灵敏度及最小检出量）检测灵敏度及最小检出量

52、uv（比色法）：吸光系数越大，灵敏度（比色法）：吸光系数越大，灵敏度越高，可测浓度越小越高，可测浓度越小 色谱法：工作曲线的斜率越大，灵敏度越色谱法：工作曲线的斜率越大，灵敏度越高，可测的最低限量越小高，可测的最低限量越小7710）加样回收率试验）加样回收率试验 目的：估计分析方法的误差和操作过程目的：估计分析方法的误差和操作过程的损失，以评价方法的可靠性。的损失，以评价方法的可靠性。 取样：半量取样：半量+纯品依法测定，使在线性范纯品依法测定，使在线性范围内围内 计算方法：计算方法： a.样品中所含成分样品中所含成分 b.加入纯品量加入纯品量 c.加入加入纯品后测得总量纯品后测得总量%100

53、ba-c加样回收率784.含量测定常见问题含量测定常见问题1）采用重量取样法时，不宜用容量瓶直接溶）采用重量取样法时，不宜用容量瓶直接溶解样品至刻度。解样品至刻度。2）uv（比色法）中，样品、对照品吸收曲线，（比色法）中，样品、对照品吸收曲线， l lmax位置在位置在2nm，可用。如不一致，方法，可用。如不一致，方法不成立。不成立。3）计算分光光度法一般不收载于中药质量标）计算分光光度法一般不收载于中药质量标准，因为干扰因素不定，现准，因为干扰因素不定，现hplc、tlcs的的应用，可代替计算分光光度法。应用，可代替计算分光光度法。794）回收率试验中，加入对照品太迟，没有参）回收率试验中，

54、加入对照品太迟，没有参与提取纯化，不符合要求。与提取纯化，不符合要求。5）选对照品时，总成分不能做对照品，因为）选对照品时，总成分不能做对照品，因为组成不固定。（西洋参总皂苷、三七总苷）组成不固定。（西洋参总皂苷、三七总苷）6）样品中含有多种不同来源的同一类成分，）样品中含有多种不同来源的同一类成分，不能依某种对照品测总含量。如测含人参、不能依某种对照品测总含量。如测含人参、知母、黄芪、赤芍制剂中的皂苷，不能以知母、黄芪、赤芍制剂中的皂苷，不能以黄芪甲苷或人参皂苷黄芪甲苷或人参皂苷re、rg1作对照。作对照。805.含量限（幅）度含量限（幅）度 指标（指标（ 重要、关键）重要、关键）1）根据实

55、测数据制定：）根据实测数据制定： 生产用样品取生产用样品取10批批20个数据，临床用样品个数据，临床用样品取取3批批6个数据，取最小含量为限度或去掉个数据，取最小含量为限度或去掉一个最低含量，取第二个最小含量为限度，一个最低含量，取第二个最小含量为限度，或最低含量的或最低含量的90%。有毒成分应制定含量。有毒成分应制定含量限度范围，如华山参片有毒性，含生物碱限度范围，如华山参片有毒性，含生物碱以莨菪碱计应为标示量的以莨菪碱计应为标示量的80.0-120.0%。81 2）含量限度表示法）含量限度表示法 a.规定一定的含量幅度规定一定的含量幅度 b.规定标示量的范围（规定标示量的范围（100%5%

56、20%） c.规定下限规定下限 826.含量测定用对照品含量测定用对照品 1）如为现行国家药品标准收载者可直接采用，）如为现行国家药品标准收载者可直接采用，但所使用的对照品必须是中国生物制品检定但所使用的对照品必须是中国生物制品检定所统一下发的。所统一下发的。 2）如为现行国家标准以外的品种则应按以下）如为现行国家标准以外的品种则应按以下要求制备和提供资料一同上报。要求制备和提供资料一同上报。 83a. 对照品的来源对照品的来源b. 确证确证c. 纯度与含量纯度与含量 d. 对照品的含量及杂质测定方法对照品的含量及杂质测定方法 e. 对照品的含量对照品的含量 合成品合成品99% 天然产物中提取

57、的天然产物中提取的98%（个别的（个别的 97%） 含量在含量在90%-97%者，可暂时乘以因数折算使用者，可暂时乘以因数折算使用 含量低于含量低于90%者，一般不可作为定量用对照品者，一般不可作为定量用对照品 应用化学试剂作含量测定的对照品，应重新标定应用化学试剂作含量测定的对照品，应重新标定f. 稳定性考察稳定性考察 84三、中药注射剂的质量标准三、中药注射剂的质量标准（一）中药注射剂的新药类别（一）中药注射剂的新药类别 一类（单体成分），二类（药材、有效部一类（单体成分），二类（药材、有效部位），三类（小水针，粉针，大输液互相改位），三类（小水针，粉针，大输液互相改变，不改变给药途径）。

58、变，不改变给药途径）。 原剂型未按二类新药作临床研究，应按二类原剂型未按二类新药作临床研究，应按二类新药上二期临床，申请试生产，试生产期间，新药上二期临床，申请试生产，试生产期间，作四期临床试验。作四期临床试验。 按新的药品注册办法，没有规定注射剂的类按新的药品注册办法，没有规定注射剂的类别。别。85（二）名称（二）名称 粉针剂称；粉针剂称；“注射用注射用”， 液体针剂称：液体针剂称：“ 注射液注射液”“”“滴注液滴注液”（三）处方（三）处方 a. 少而精少而精 b. 组成：单方，复方，有效成分，有效部位。组成：单方，复方，有效成分，有效部位。 c. 药味药味 ：复方可有地方标准，单方一定是国

59、：复方可有地方标准，单方一定是国家标准。家标准。86（四）制法（四）制法 提供关键技术参数，制成提供关键技术参数，制成1000个制剂单位。个制剂单位。 a.详述制备工艺全过程（以有效部位，有效详述制备工艺全过程（以有效部位，有效成分为组分）或附国家标准成分为组分）或附国家标准 。以净药材为组。以净药材为组分应制定半成品的内控标准分应制定半成品的内控标准 ，有害有机溶剂，有害有机溶剂的检查。的检查。 b.附加剂应慎重加入，并有药用标准。附加剂应慎重加入，并有药用标准。 c.溶剂容器应符合药用要求。溶剂容器应符合药用要求。87（五）性状（五）性状 应描述颜色，状态等，同批颜色必一致，不应描述颜色，

60、状态等，同批颜色必一致，不同批颜色应在一定色差范围，不宜过深。同批颜色应在一定色差范围，不宜过深。（六）鉴别（六）鉴别 选专属、灵敏、快速、重现性好的项目。原选专属、灵敏、快速、重现性好的项目。原则上，各组份的鉴别均应列为质量标准。则上，各组份的鉴别均应列为质量标准。88（七）检查（七）检查 参见中国药典现行版注射剂项下的检查项目，参见中国药典现行版注射剂项下的检查项目，并根据不同给药方法的要求，研究考察以下并根据不同给药方法的要求，研究考察以下项目。项目。 a.色泽；色差应不超过色泽；色差应不超过1个色号个色号 。 b.ph值：应在值：应在4.09.0，同一品种应不超过，同一品种应不超过2.