Toll样受体与急性白血病合并感染(1)

1、Toll 样受体与急性白血病合并感染 (1) 【摘要】 感染与抗生素多重耐药已成为急性白血病 临床所关注的焦点问题，使抗感染治疗面临新的挑战。 To11 样受体是新近发现的天然免疫受体，在免疫应答中的重要性 受到广泛关注，对 TLR 研究的进一步深入，必将使感染、抗 感染免疫的理论研究取得新的突破，并对急性白血病合并感 染等的临床治疗起指导性作用。本文对 TLR 及其在急性白血 病合并感染中表达的意义和研究现状作一综述。 【关键词】 Toll 样受体急性白血病感染抗生素多重耐药 Toll likeReceptorandAcuteLeukemiaComplicatedwithInfectio n

2、 AbstractInfectionandantibioticmultidrugresistanceha vebecomethefocalissueinclinicaltreatmentofacuteleuk emiaandwillmakeanti infectiontherapyfacingtonewchallenge.Toll likereceptorhasbeenfoundanewlyinnateimmunoreceptor. Itissignificantinimmuneresponse.Alongwithfurtherinv estigationofTLR,infectionanda

3、nti infectionimmunitytheorywouldgainanewbreakthroughand playaguidingroleinclinicaltreatmentofacuteleukemiac omplicatedwithinfection.Inthisreview,theprogressint heresearchofTLRanditsexpressioninacuteleukemiacompl icatedwithinfectionweresummarized. Keywordstoll likereceptor;acuteleukemia;infection;ant

4、ibiotic;mul tidrugresistance 急性白血病(acuteleukemia , AL)是恶性克隆性疾病， 绝大多数白血病病变局限于髓系，或局限于淋巴系，多数白 血病细胞仅仅限于某一个细胞系，甚至只限于某一个系的某 个分化阶段 1。成份输血、营养学、新型化疗药物和抗生 素等的研制开发、生物免疫治疗的运用给大剂量化疗、骨髓 移植提供了广阔的应用前景。由于疗效佳、安全性好，使得 根治白血病已成为可能。然而，急性白血病由于强烈化疗以 及白血病本身引起的白细胞减少或粒细胞缺乏极为常见，感 染已成为急性白血病粒细胞缺乏期患者最常见的合并症和 主要的死亡原因之一，约 60%-75%的急

5、性白血病患者直接或 间接死于感染 2。尽管广谱抗生素广泛应用于临床，但是 感染的发生率和病死率仍居高不下， 多重耐药性的革兰阴性 菌已成为院内感染的主要病原菌，抗生素耐药的全球化已成 为事实。TOLL 样受体是新近发现的先天性免疫系统中的细胞 跨膜受体及病原模式识别受体之一， 在急性炎症反应细胞吞 噬作用的调节和细胞信号转导及细胞凋亡中起重要作用，随 着对 TLR 的研究，其在感染性疾病中的作用备受关注。本综 述介绍了 TLR 的结构、功能和在急性白血病合并感染中表达 的意义及研究现状。 TLR 的结构、功能及信号转导途径天然免疫是机体抵御 病原微生物感染的第一道防线，天然免疫识别的主要是病原

6、 微生物共同的、高度保守的结构，这种结构称为病原相关的 分子模式。PAMP 受体称为模式识别受体，PRR 不仅识别 PAMPS 有些 PRR 还具有向胞内传导信号而引起细胞免疫应答的作用， 如 TLR 家族。TLR 是最早在果蝇体内发现的一种信号转导蛋 白质， 在胚胎发育过程中与腹背侧体轴的形成有关 , 而在成 年果蝇 , 则可通过诱导产生抗细菌、真菌的肽类而参与果蝇 的天然性免疫。 TLR 分子为 I 型跨膜蛋白，由胞外区、跨膜段和胞内区 三部分组成。胞外区有富含亮氨酸重复序列结构域，而胞内 区存在一段序列保守区，该序列与 IL 1 受体的胞内区的 保守序列有高度同源性， 被称为 Toll

7、/ IL 1R 区域。在 TLR 中，胞外 LRR 的长度是不同的，而正是这种区别导致了不同 微生物配体的特异性，胞内 TIR 区是TLR 活化时向下游传导 信号的主要区域。 到目前为止，人类已经发现了至少 13 种 TLR 蛋白，分 别 命 名 为 TLR1 ， TLR2,TLR3,TLR4,TLR5,TLR6,TLR7,TLR8,TLR9,TLR10,TLR11 ,TLR12,TLR13。TLR 是病原微生物跨膜信号转导的重要受体， 主要参与机体抗感染的天然免疫反应，其中 TLR2 和 TLR4 的 作用尤为突出。TLR2 可识别多种病原微生物的产物， 如脂蛋 白、肽聚糖、真菌的酵母聚糖、

8、分枝杆菌、螺旋体和支原体 :3, TLR4 可识别细菌的脂多糖。另外， TLR3 识别双链 RNA :4, TLR5 识别病原菌鞭毛蛋白5,鼠 TLR7 和人 TLR8 可 介导种属特异性的富 GU ssRNA 的识别，提示单链 RNA 可 能是 TLR7和 TLR8 的生理性配体6, 7, TLR9 识别细菌 CpG DNA 且可以被疱疹病毒8, 9和曲霉菌10激活。 真菌表面的多聚糖也可经 TLR4 和 CD14 识别来激活 NF K B 的转录，热休克蛋白 60 也可作为 TLR4 的内源性配体11 TLR 可对 PAMP 进行识别，引发的信号转导能导致炎症介质的 释放,在天然免疫防御中

9、起重要作用,并最终激活获得性免 疫系统。因此, TLR 还控制着由天然免疫向获得性免疫的转 变。 体内外的研究表明, TLR 主要经以下 2 条途径进行信号 传导：TLR 髓系分化蛋白/白介素 1 受体相关激酶 核 因子 k B 诱导激酶/NF k B 途径；TLR MyD88/IRKA 丝裂原活化激酶途径。目前对前一途径的研究较为深入,并 且其组成与 IL 1 受体途径基本相同,主要包括：接头蛋 白 MyD88 IRAK、TNF 受体激活因子 6、NIK 和核抑制因子 k B 激酶等。 另外，现代分子生物学和遗传学理论与技术的发展，加 深了对PRR PAMR 炎症信号转导途径的认识， 发现了从细 胞表面到细胞核的信号转导途径： TLR、各种蛋白激酶家族、 JAK 激酶/信号转导子和 NF K B 等信号转导通路。其中 PAMP TLR跨膜信号转导在急性白血病合并感染发病机制中 占据核心地位。 急性白血病合并感染的高危因素及特点急性白血病患 者由于疾病本身和长期联合化疗，导致机体免疫功能缺陷， 增加了对病菌的易感性。据统计，持续粒细胞减少是急性白 血病患者并发感染的主要促发因素，至少 50%以上的粒