微粒化非诺贝特课件

1、微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特氯贝特氯贝特标准非诺贝特标准非诺贝特 300mg苯扎贝特苯扎贝特 600 mg吉非贝齐吉非贝齐900 mg缓释非诺贝特缓释非诺贝特 250 mg微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特 200mg197519831991微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特 ： 第三代非诺贝特产品第三代非诺贝特产品微粒化非诺贝特非诺贝特为什么没非诺贝特为什么没有制成长效制剂有制成长效制剂?黄仲义主任；上海市静安区中心医院药剂科黄仲义主任；上海市静安区中心医院药剂科微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特 长 效 制 剂 种 类微粒化非诺贝特 缓 释 制 剂定义 通常指药物从某种释放系统释

2、放的速度被减缓，药物在体内的达峰时间被推迟，有效药物浓度时间也被延长。微粒化非诺贝特 控 释 制 剂定义不仅包含缓释作用的概念，还包含药物从释药系统释放的速率控制在某一定值，因此控释系统的释动力学比缓释系统更有预见性和重观性。微粒化非诺贝特 生物半衰期(t1/2)很短或很长的药物，因 t1/2 很短，需要很大剂量才能制成一个长效制剂，结果不能吞服或注射都不方便； t1/2 太长，如12小时以上，因药物本身的作用已够长，而不适宜制成长效制剂，否则很可能导致药物在体内更多地累积而产生毒副作用 一次剂量（普通剂量）很大的药物 药效激烈的药物 溶解度小，吸收无规律或吸收差，或吸收易受食物和机体生理条件

3、影响的药物微粒化非诺贝特- 峰值时间峰值时间Tmax = 5小时小时- 稳态浓度稳态浓度Css = 15 g/ml (300 mg/dl时时) - 能与血浆白蛋白结合能与血浆白蛋白结合- 半衰期半衰期T1/2 = 20 小时小时- 主要经肾脏排泄主要经肾脏排泄 ( 88%)- 连续用药无蓄积效应连续用药无蓄积效应- 非诺贝特水溶性低非诺贝特水溶性低微粒化非诺贝特 Atherosclerosis 1994;110:S45-48 为什么采用微粒化工艺？为什么采用微粒化工艺？胶囊吸收原理胶囊吸收原理（示意图）（示意图）K1K2K3吸收吸收K1溶解溶解K2崩解崩解K3只有只有溶解溶解步骤步骤可进一步改

4、变可进一步改变! !肠屏障肠屏障血浆水平血浆水平微粒化非诺贝特高科技微粒化工艺高科技微粒化工艺标准非诺贝特标准非诺贝特颗粒颗粒极小的微粒化极小的微粒化非诺贝特颗粒非诺贝特颗粒在在 900公里公里/小时的小时的气流冲击下气流冲击下微粒化非诺贝特 微微 粒粒 化化 工工 艺艺 的的 过过 程程1. 药药 物物 的的 粉粉 未未 在在 一一 个个 封封 闭闭 的的 中中, , 被被 速速 度度 为为 的的 气气 流流 反反 射射 出出 来来2. 2. 粒子粒子 之之 间间 的的 相相 撞撞, , 与与 容容 器器 壁壁 和和 沟沟 槽槽 之之 间间 的的 撞撞 击击, , 使使 粒粒 子子 本本 身

5、身 变变 成成 平平 均均 规规 格格 为为 的的 微微 粒粒3. 3. 粒粒 子子 规规 格格 的的 缩缩 小小 使使 得得 药药 物物 同同 胃胃 肠肠 液液 的的 接接 触触 面面 扩扩 大大4. 4. 基基 于于 以以 上上 原原 理理, , 微微 粒粒 化化 后后 的的 吸吸 收收 平平 均均 微粒化非诺贝特平均大小平均大小: 150m平均大小平均大小 15 m051015202.44610204070100160250400微粒化剂型微粒化剂型 标准剂型标准剂型 颗颗 粒粒 大大 小小分布分布微粒化非诺贝特 微粒化技术提高了微粒化技术提高了非诺贝特溶解度非诺贝特溶解度Atheros

6、clerosis 1994;110:S45-480102030405060708090100EastWest微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特标准化非诺贝特标准化非诺贝特溶解非诺贝特溶解非诺贝特时间（分）时间（分）18016040140120100806020微粒化非诺贝特(Munoz et al, Atherosclerosis, 1994)0102030405060%300mg 标准剂型标准剂型 200mg微粒化剂型微粒化剂型微粒化非诺贝特0102030405060AUC 0-24hCmaxCminVariation Coeff %(Study K1788902KH8902)变变 异异 系系 数

7、数 标准非诺贝特300mg微粒化非诺贝特200mg微粒化非诺贝特 缓释非诺贝特与微粒化非诺贝特缓释非诺贝特与微粒化非诺贝特的的药代动力学特性比较药代动力学特性比较024681012024487296120Time (H)g/mlPharmavit SR 250Lipanthyl 200M 两种产品的 Tmax相同 缓释非诺贝特250mg的C max只有微粒化力平之的18 缓释非诺贝特250mg的吸收只有微粒化力平之的25 两种产品的清除半衰期均为23小时. 微粒化非诺贝特- :* 生物利用度提高生物利用度提高30%* 药动学特点更稳定药动学特点更稳定* 吸收受食物影响更小吸收受食物影响更小-

8、这种药代动力学特点能够这种药代动力学特点能够:* 降低每日用量降低每日用量（标准标准300mg/日日 微粒化微粒化200mg/日日）* 使处方剂量简单化使处方剂量简单化* 提高患者的依从性提高患者的依从性 结结 论论微粒化非诺贝特非诺贝特调节血脂的作用机制非诺贝特调节血脂的作用机制 非诺贝特非诺贝特 通过通过 PPARa a 调节在脂代谢中起主要作用的基因的表达调节在脂代谢中起主要作用的基因的表达apo C III(及及 VLDL apo C III 浓度浓度 )产生减少产生减少 小而密小而密-LDL降低降低线粒体中线粒体中 b-b-氧化增加氧化增加TG 分泌分泌减少减少LPL产生增加产生增加

9、富含富含 TG的脂蛋白的脂蛋白降解增加降解增加apo A I和和 apo A II 产生增加产生增加 HDL升高升高微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特-50-40-30-20-100Type IIaType IIbType IVTotal% TG Reduction 12 weeks vs BaselineN=1194N=777N=966N=3724Mrz et al, Mnch Med Wschr 1994微粒化非诺贝特2030405025 mg/dL30 mg/dL35 mg/dL40 mg/dL45 mg/dLHDL -C (mg/dl)baseline HDLHDL 12 weeks p 0

10、.0001N= 254N= 862N= 2078N= 3535N= 4711德国药物监测研究Poulter: BJC (1999) 6: 682-685微粒化非诺贝特100110120130140150160170180mg/dL 170mg/dL 160mg/dL 150mg/dL 140mg/dLMean Baseline LDLMean LDL Feno 200M at Week 12LDL-C mg/dLn=7500 patients德国药物监测研究微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特对纤维蛋白原的作用微粒化非诺贝特对纤维蛋白原的作用（1） 治疗 1月后 治疗 4月后 N= 苯扎贝特 15 -

11、10% 16 吉非贝齐 19 20% 18 非诺贝特 10 -16% 14 普伐他汀 N.S. N.S. 19 辛伐他汀 N.S. N.S. 18 饮食治疗 N.S. N.S. 26 使用非诺贝特4月后对纤维蛋白原达到了最佳降低的效果(1) Branchi A, et al. Thromb. Heamostasis 1993;70(2);241-243微粒化非诺贝特非诺贝特对血尿酸的影响 人群 平均降低 Canzter 1980 N=28,6 个月 b, 14 Harvengt 1980 N=19, 1 年 a 12 30 30 Brown 1986 N=116, 6 个月 a, b 22 F

12、arnier 1994 N=30, 3 个月 a, b 30 Steinmetz 1996 N=66, 3 个月 a, b 22 31 微粒化非诺贝特Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. The Lancet 2001; 357(9260):905-910微粒化非诺贝特 主要目的主要目的通过定量冠状动脉造影观察应用微粒化力平之通过定量冠状动脉造影观察应用微粒化力平之纠正血脂异常是否可改变纠正血脂异常是否可改变2型糖尿病患者型糖尿病患者的的CHD进程进程Diabetes Atherosclerosis Interve

13、ntion Study Investigators. The Lancet 2001; 357(9260):905-910微粒化非诺贝特 微粒化力平之可减缓糖尿病冠心病进程微粒化力平之可减缓糖尿病冠心病进程024安慰剂安慰剂微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. The Lancet 2001; 357(9260):905-910微粒化非诺贝特0 515安慰剂安慰剂微粒化非诺贝特微粒化非诺贝特38微粒化力平之可降低临床事件发生率微粒化力平之可降低临床事件发生率252010 DAIS研究的设

14、计和患者研究的设计和患者数目（数目（418）不足以分析）不足以分析临床事件，但仍观察到事临床事件，但仍观察到事件下降的趋势件下降的趋势Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. The Lancet 2001; 357(9260):905-910 至少有一次临床终点的患者数： 死亡，中风，MI，CABG， PTCA及因心绞痛住院微粒化非诺贝特微粒化力平之微粒化力平之 长期使用，耐受性良好长期使用，耐受性良好事件事件微粒化力平之微粒化力平之 (n = 207) 安慰剂安慰剂(n = 211)n (%)n (%)癌症癌症9(

15、4.35) 13(6.16)胆囊症状胆囊症状10(4.83)9(4.27)腹痛腹痛 27(13.04) 21(9.95)恶心恶心2(0.97)6(2.84)腹泻腹泻15(7.25)12(5.69)嗳气嗳气8(3.86)9(4.27)头痛头痛11(5.31)13(6.16)眩晕眩晕12(5.80)12(5.69)肌痛，肌无力肌痛，肌无力 1(0.48)4(1.90)骨关节痛骨关节痛13(6.28)13(6.16)DAISDiabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. The Lancet 2001; 357(9260):905-910微粒化非诺贝特治疗前治疗前2235 名患者名患者 SGPT40 113 5.0% 60 10 0.4% 80 9 0.4% 100 6 0.3%