肝功能不全修改

1、肝功能不全重庆医科大学基础医学院病理生理教研室 林玲概概 述述1肝性脑病肝性脑病2肝肾综合征肝肾综合征3目目 录录第一节第一节 概述概述肝脏的大体解剖图肝脏的大体解剖图肝小叶结构肝小叶结构肝小叶模式图肝小叶模式图小叶间小叶间a、v肝板肝板肝窦肝窦中央静脉中央静脉小叶下静脉小叶下静脉 肝细胞电镜模式图肝细胞电镜模式图水、电解质代谢紊乱水、电解质代谢紊乱一、肝脏疾病的常见病因和机制一、肝脏疾病的常见病因和机制性硬化性胆管炎等肝功能不全肝功能不全 (hepatic insufficiency(hepatic insufficiency) )肝脏细胞损伤肝脏细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能代谢

2、、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病肾功能障碍、肝性脑病其晚期阶段称为肝功能衰竭，临床主要表现为其晚期阶段称为肝功能衰竭，临床主要表现为肝性脑病肝性脑病和和肝肾综合征肝肾综合征。肝功能衰竭对机体的影响肝功能衰竭对机体的影响v物质代谢障碍物质代谢障碍v凝血和纤维蛋白溶解功能障碍凝血和纤维蛋白溶解功能障碍v免疫功能障碍免疫功能障碍（一）肝细胞损害与肝功能障碍（一）肝细胞损害与肝功能障碍代代谢谢障障碍碍糖代谢障碍：低血糖（肝糖原贮备减少，肝糖原不糖代谢障碍：低血糖（肝糖原贮备减少，肝糖原不 能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少）能转变成葡萄糖，胰

3、岛素灭活减少）蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能 障碍障碍葡萄糖耐量实验：葡萄糖耐量实验：受检者口服一定量的葡萄糖后，定时测受检者口服一定量的葡萄糖后，定时测定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，两小时内恢复服前定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，两小时内恢复服前浓度为正常；若服后血糖浓度急剧升高，浓度为正常；若服后血糖浓度急剧升高，2-32-3小时内不能恢复小时内不能恢复服前浓度则为异常。临床上常对症状不明显的病人采用该实验服前浓度则为异常。临床上常对症状不明显的病人采用该实验来诊断有无糖代谢异常。来诊断有无糖代谢异常。糖耐量降低糖耐量

4、降低：表现为血糖增高幅度高于正常人，回复到空腹水：表现为血糖增高幅度高于正常人，回复到空腹水平的时间延长。如：糖尿病，甲亢，严重肝病和糖原累积病。平的时间延长。如：糖尿病，甲亢，严重肝病和糖原累积病。糖耐量增高：糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖浓度上升空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖浓度上升不明显，耐量曲线平坦。多见于内分泌功能低下，如甲状腺功不明显，耐量曲线平坦。多见于内分泌功能低下，如甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下和垂体功能低下。能低下、肾上腺皮质功能低下和垂体功能低下。水水电电解解质质代代谢谢紊紊乱乱 肝腹水：肝腹水： 门脉高压；门脉高压；血浆胶体渗透压降低；血浆胶体

5、渗透压降低； 淋巴循环障碍；淋巴循环障碍；钠、水潴留（钠、水潴留（gfr 降低，醛固酮增多，降低，醛固酮增多，anp减少）减少）电解质代谢紊乱：电解质代谢紊乱： 低钾血症（醛固酮低钾血症（醛固酮 ）；）；低低 钠血症（钠血症（adh ）肝硬变时肝腹水的发生机制肝硬变时肝腹水的发生机制胆胆汁汁分分泌泌和和排排泄泄障障碍碍 胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸胆红素血症或黄疸胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积淤积凝血功能障碍：凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发肝功能严重障碍可诱发d

6、ic生物生物转化转化功能功能障碍障碍药物代谢障碍，易发生药物中毒药物代谢障碍，易发生药物中毒解毒功能障碍，毒物入血增多解毒功能障碍，毒物入血增多激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，酮，adh等）等）（二）肝（二）肝kupfferkupffer细胞与肠源性内毒素血症细胞与肠源性内毒素血症 kupfferkupffer细胞被激活，对肝细胞产生损害作用细胞被激活，对肝细胞产生损害作用 kupfferkupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症1.1.内毒素入血增加：大量侧支循环；肠粘膜屏障功内毒素入血增加：大量侧支循环；肠粘膜屏障功能

7、下降能下降2.2.内毒素清除减少内毒素清除减少1.1.产生活性氧产生活性氧2.2.产生多种细胞因子（产生多种细胞因子（tnf-, il-1, il-6, il-10tnf-, il-1, il-6, il-10）3.3.释放组织因子，引起凝血释放组织因子，引起凝血（三）肝星形细胞与肝纤维化（三）肝星形细胞与肝纤维化肝星形细胞：肝星形细胞：占肝细胞总数占肝细胞总数5%5%；贮脂；胞体；贮脂；胞体 收缩，调节肝窦血流。收缩，调节肝窦血流。 失去脂肪滴，并增殖失去脂肪滴，并增殖 表达平滑肌表达平滑肌肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化 蛋白合成旺盛，收缩能力增强蛋白合成旺盛，收缩

8、能力增强 合成大量的合成大量的i i型胶原纤维型胶原纤维 基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶(mmp)(mmp)表达降低；金属蛋白酶组表达降低；金属蛋白酶组 织抑制物织抑制物(timp)(timp)表达增强表达增强星星形形细细胞胞被被活活化化（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍肝窦内皮细胞：肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数占肝脏细胞总数13%13%；血栓调节；血栓调节 蛋白表达低下，抗凝活性低；通过小孔调节血蛋白表达低下，抗凝活性低；通过小孔调节血液液- -肝细胞间的物质交换。肝细胞间的物质交换。介导介导kupfferkupffer细胞与内皮细胞的黏附细胞与内皮细胞的黏附介导肿瘤

9、细胞与内皮细胞的黏附介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附 产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍肝脏相关淋巴细胞（肝脏相关淋巴细胞（pitpit细胞）细胞）：也称肝大颗粒：也称肝大颗粒淋巴细胞。占肝细胞总数淋巴细胞。占肝细胞总数0.5%0.5%。有致密颗粒和杆。有致密颗粒和杆状核心小泡。状核心小泡。致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有强杀伤性物质核心小泡含有强杀伤性物质黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，可杀伤携带病毒的黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞

10、，可杀伤携带病毒的肝脏细胞，也可对肝脏造成损伤。肝脏细胞，也可对肝脏造成损伤。【肝性脑病，【肝性脑病，】 是指继发于严重肝脏疾病的精神、神经综合征。是指继发于严重肝脏疾病的精神、神经综合征。一、肝性脑病的病因与分类一、肝性脑病的病因与分类内源性内源性外源性外源性病因病因急性严重肝病急性严重肝病( (重症肝炎重症肝炎) )慢性肝病伴门慢性肝病伴门- -体分流体分流( (肝硬化肝硬化) )机理机理肝脏不能处理肝脏不能处理毒性代谢产物毒性代谢产物毒性产物绕过肝脏毒性产物绕过肝脏诱因诱因70%70%为自发性为自发性需诱因需诱因血氨浓度血氨浓度不增高不增高（非氮性肝性脑病）（非氮性肝性脑病）增高增高（氮

11、性肝性脑病）（氮性肝性脑病）肝功能肝功能严重损伤严重损伤不同程度损伤不同程度损伤病程与预后病程与预后发病急发病急死亡率死亡率90%90%病程缓慢病程缓慢反复发作昏迷反复发作昏迷治疗方法治疗方法左旋多巴左旋多巴降低血氨降低血氨一期（前驱期）：轻微性格、行为改变、轻微扑翼样震颤。一期（前驱期）：轻微性格、行为改变、轻微扑翼样震颤。二期（昏迷早期）：人格障碍、睡眠障碍、行为失常为主。二期（昏迷早期）：人格障碍、睡眠障碍、行为失常为主。 常出现明显扑翼样震颤。常出现明显扑翼样震颤。三期三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主。昏睡但能唤醒。（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主。昏睡但能唤醒。四期四期（昏迷期（

12、昏迷期）：意识丧失，不能唤醒，进入昏迷阶段。）：意识丧失，不能唤醒，进入昏迷阶段。 肝性脑病的分期肝性脑病的分期 二、二、 急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细胞的代谢和功能障碍。胞的代谢和功能障碍。（一）氨中毒学说（一）氨中毒学说1.1.体内氨的来源体内氨的来源食物蛋白质分解成氨基酸后产氨食物蛋白质分解成氨基酸后产氨自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨组织（肝、肾

13、、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨2.2.氨的清除氨的清除 肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外肾小管上皮产氨与肾小管上皮产氨与 h h+ + 结合成胺盐排出结合成胺盐排出（一）氨中毒学说（一）氨中毒学说 nh3 + h+ nh4+脂溶性脂溶性水溶性水溶性食物蛋白食物蛋白肠道肠道a.a.a.a.大部分吸收大部分吸收结肠结肠( (小部分小部分) )a.aa.a. .氧化酶氧化酶 - -酮戊二酮戊二酸酸nhnh3 3肝肝鸟氨酸循环鸟氨酸循环尿素尿素7575经肾排出经肾排出2525肠肝循环肠肝循环血中尿素血中尿素肠腔肠腔细菌细菌尿素酶尿素酶nhnh3 3门静脉门静脉正常

14、代谢过程正常代谢过程肾小管上皮肾小管上皮 谷氨酰胺脱谷氨酰胺脱nhnh3 3肌肉肌肉 腺甘酸分解产腺甘酸分解产nhnh3 3肝脏鸟氨酸循环肝脏鸟氨酸循环鸟氨酸鸟氨酸瓜氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸尿素尿素（ 2nh2nh3 3+co+co2 2尿素尿素+h+h2 2o o 消耗消耗 4atp4atp）nhnh3 3nhnh3 3atpatp others others鸟鸟aa 循环循环尿素尿素尿素尿素谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酰谷氨酰胺酶胺酶75%25%nh3 others 正常人血氨的来源与去路正常人血氨的来源与去路proteinnh3nh3urea氨产生增多氨产生增多血氨增高的原因血氨增高的原因phph

15、phphnhnh4 4+ +nhnh3 3肠腔中氨的吸收情况取决于肠腔中肠腔中氨的吸收情况取决于肠腔中phph。酸透析：酸透析：肠道肠道ph5ph5时时, ,肠道不吸收肠道不吸收nhnh3 3，反而向肠腔排反而向肠腔排nhnh3 3。门脉高压门脉高压肠粘膜淤血、水肿肠粘膜淤血、水肿胆汁分泌胆汁分泌促进肠蠕动和抑制肠道细菌功能促进肠蠕动和抑制肠道细菌功能鸟氨酸循环障碍鸟氨酸循环障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶酶氨氨+co2氨甲酰磷酸盐尿素尿素肝严重受损，底物肝严重受损，底物 , atp , 酶活性酶活性门门-体分流体分流 氨绕过肝脏氨绕过肝脏2）氨清除不足：）氨清除不足：血氨增高的原因血氨增

16、高的原因proteinnh3nh3ureablood nh3proteinnh3nh3ureablood nh3nh31.1.脑内神经递质改变脑内神经递质改变兴奋性递质兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱谷氨酸、乙酰胆碱减少减少抑制性递质抑制性递质谷氨酰胺、谷氨酰胺、增多增多 乙酰胆碱乙酰胆碱草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺nh3atpnadhnadnh3丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶a胆碱胆碱nh3-氨基丁酸氨基丁酸nh32.2.干扰脑的能量代谢干扰脑的能量代谢 氨抑制丙酮酸脱氢酶活性氨抑制丙酮酸脱氢酶活性nadhnadh、乙酰辅酶、乙酰辅酶a a生

17、成生成 减少减少影响三羧酸循环影响三羧酸循环 atp atp生成生成nadhnadhnadnadnhnh3丙酮酸丙酮酸乙酰乙酰coacoa丙酮酸脱氢酶丙酮酸脱氢酶（- -）2.2.干扰脑的能量代谢干扰脑的能量代谢 - -酮戊二酸酮戊二酸参与三羧酸循环的量减少参与三羧酸循环的量减少atpatp生成生成 nadhnadh消耗，妨碍呼吸链的递氢过程消耗，妨碍呼吸链的递氢过程atpatp生成生成 糖酵解糖酵解atpatp生成生成nadhnadhnadnadnhnh3nhnh3 3- -酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺atpatp氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量a

18、tpatp3 3. .干扰神经细胞膜离子转运干扰神经细胞膜离子转运氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜 的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。 铵离子与钾离子竞争入细胞，细胞外钾离子浓度增高，铵离子与钾离子竞争入细胞，细胞外钾离子浓度增高， 从而干扰神经的传导活动。从而干扰神经的传导活动。 细胞细胞na+-k+-atp酶na+na+k+k+nh3（二）（二） gabagaba学说学说gaba能神经元活动变化与肝性脑病的发生发展关系密切但具体机制尚不明确可能由于：gaba浓度增高、gaba/苯二氮卓

19、类受体与其配体结合能力增强或内源性gaba/苯二氮卓类受体变构调节物质浓度增加（二）（二） gabagaba学说学说谷氨酸谷氨酸-氨基丁酸氨基丁酸（gabagaba）谷氨酸脱羧酶谷氨酸脱羧酶与突触后膜与突触后膜gabagaba受体结合受体结合细胞外氯离子内流细胞外氯离子内流神经元出现超极化抑制神经元出现超极化抑制昏迷昏迷肝清除能力肝清除能力 gaba gaba 抑制中枢神经系统功能抑制中枢神经系统功能血脑屏障血脑屏障（二）（二） gabagaba学说学说新近研究显示：肝性脑病时gaba水平并未增高gaba/苯二氮卓类受体与其配体结合能力增强内源性gaba/苯二氮卓类受体变构调节物质浓度增加（三

20、）假性神经递质学说（三）假性神经递质学说 由于由于正常神经递质合成减少正常神经递质合成减少或或假性神经递质假性神经递质在网状结构的神在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。起神经系统功能障碍而导致昏迷。脑脑干干网网状状结结构构与与觉觉醒醒上行激动系统功能上行激动系统功能 维持大脑皮质的兴奋性维持大脑皮质的兴奋性 睡眠的周期与觉醒睡眠的周期与觉醒网状结构神经递质网状结构神经递质 去甲肾上腺素，多巴胺去甲肾上腺素，多巴胺 假性神经递质假性神经递质（ false neurotransm

21、itter, fnt ）: 肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇乎没有生理活性的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。胺。hohochohch2nh2chohch2nh2hochohch2nh2hohochch2nh2芳香族氨基酸的正常代谢食物中的芳香族氨基酸食物中的芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸苯丙氨酸、酪氨酸肠道细菌脱羧酶肠道细菌脱羧酶 苯乙胺、酪胺苯乙胺、酪胺门门v 肝肝单胺氧化酶单胺氧化酶 解毒清除解毒清除食物腐败食物腐败 产苯乙胺

22、、酪胺产苯乙胺、酪胺肝解毒功能肝解毒功能 门门-体分流，绕过肝脏体分流，绕过肝脏 体循环中苯乙胺、酪胺体循环中苯乙胺、酪胺入脑入脑 -羟化酶羟化酶 苯乙醇胺、羟苯乙醇胺苯乙醇胺、羟苯乙醇胺取代多巴胺、去甲肾上腺素取代多巴胺、去甲肾上腺素假性神经递质生成途径假性神经递质生成途径normal metabolism酪胺苯乙胺酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺mao酪氨酸酪氨酸 酪胺酪胺苯丙氨酸苯丙氨酸 苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺酪氨酸酪氨酸 酪胺酪胺苯丙氨酸苯丙氨酸 苯乙胺苯乙胺 酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺酪氨酸酪氨酸 酪胺酪胺苯丙氨酸苯丙氨酸 苯乙胺苯乙胺 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺苯乙醇

23、胺苯乙醇胺- -羟化酶羟化酶 原因及机制原因及机制： 肝功能障碍肝功能障碍: : 胰高血糖素胰高血糖素组织蛋白分解代谢组织蛋白分解代谢 芳香族氨基酸释放入血芳香族氨基酸释放入血 肝损害，芳香氨基酸降解肝损害，芳香氨基酸降解,糖异生糖异生 胰岛素胰岛素骨骼肌摄取和利用支链氨基酸骨骼肌摄取和利用支链氨基酸 血氨血氨支链氨基酸支链氨基酸转氨基转氨基使使- -酮戊二酮戊二 酸生成谷氨酸酸生成谷氨酸支链氨基酸支链氨基酸苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脱羧脱羧- -羟羟 化化酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺脱羧脱羧- -羟化羟化血脑屏障血脑屏障5-5-羟色氨酸羟色氨酸5-5-羟色胺羟色胺羟化羟化脱羧脱羧多巴多巴多

24、巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯丙苯丙aaaa酪酪aaaa色色aaaa 5-5-羟色胺羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-5-羟羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。肝性昏迷的一个重要原因。1 1 硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性 含硫氨基酸含硫氨基酸-hs-ch-hs-ch3 3, hs-ch, hs-ch2 2chch3 3，硫醇，硫醇 酪氨酸酪氨酸/ /酪胺酪胺-酚酚 短链脂肪酸短链脂肪酸-8-8个碳原子以下个碳原子以下 抑制抑制nana+ +-k-k+ +-atp-atp酶酶 2 2 毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用 色氨酸色氨酸-甲基吲哚、吲哚甲基吲哚、吲哚 抑制脑细胞呼吸抑制脑细胞呼吸（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用（五）其他神经毒质在