第8章细胞信号转导

1、第八章第八章 细胞信号转导细胞信号转导一、细胞通讯与细胞识别细细胞胞通通讯讯的的作作用用 细胞间的通讯对于多细胞生物体的发生和组织的构细胞间的通讯对于多细胞生物体的发生和组织的构建，协调细胞的功能，控制细胞的建，协调细胞的功能，控制细胞的生长、分裂、分化和生长、分裂、分化和死亡死亡是必须的。是必须的。（一）（一） 细胞通讯细胞通讯细胞通讯：细胞通讯：一个细胞发出的信息通过介质传递给另一个细胞发出的信息通过介质传递给另一个细胞产生相应的反应。一个细胞产生相应的反应。1. 1. 细胞的通讯与细胞识别细胞的通讯与细胞识别细胞通细胞通讯的三种讯的三种方式方式通过细胞接触进行的通讯通过细胞接触进行的通讯

2、分泌化学信号进行的通讯分泌化学信号进行的通讯通过细胞间隙连接的细胞通讯。通过细胞间隙连接的细胞通讯。gap junction 细胞通过其表面的受体与胞外信号物质分子（配体）选择性细胞通过其表面的受体与胞外信号物质分子（配体）选择性地相互作用，而导致胞内一系列生理生化变化，最终表现为地相互作用，而导致胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。细胞整体的生物学效应的过程。 （二）（二）细胞识别细胞识别（cell recognition）:细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，

3、引起细胞的应答导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应，这种反应系列称之为细胞信号通路。反应，这种反应系列称之为细胞信号通路。信号通路信号通路（signaling pathway）:（三）细胞信号分子（三）细胞信号分子概念概念: : 在细胞间或细胞内传递信息的化学分子在细胞间或细胞内传递信息的化学分子分类分类: :亲脂性信号分子：甾类激素、甲状腺素亲水性信号分子：神经递质、生长因子、局部化学递质、大多数激素气体性信号分子：一氧化氮（ no ）（1 1）受体）受体（receptor ）概念概念: : 能够选择性识别和结合信号分子并能引能够选择性识别和结合信号分子并能引起一系列生物

4、学效应的生物大分子起一系列生物学效应的生物大分子. . 多为糖蛋白多为糖蛋白存在部位存在部位: :细胞表面受体，细胞表面受体，受胞外亲水性信号分子激活；受胞外亲水性信号分子激活；细胞内受体，细胞内受体，受胞外亲脂性信号分子激活；受胞外亲脂性信号分子激活；细胞表面细胞表面受体与受体与细胞内受体细胞内受体: :胞外亲水性信号分子所激活胞外亲水性信号分子所激活 胞外亲脂性信号分子所激活胞外亲脂性信号分子所激活受体的作用特性受体的作用特性: :结合特异性结合特异性- - 与信号分子空间结构的互补与信号分子空间结构的互补效应特异性效应特异性- - 细胞本身固有的特征对外界信细胞本身固有的特征对外界信号进

5、行反应；号进行反应；受体一般至少包括两个功能域，受体一般至少包括两个功能域，与配体结合的区与配体结合的区域和产生效应的区域域和产生效应的区域（2 2）第二信使）第二信使？第二信使的第二信使的概念概念(second messenger)通常把细胞外的信号称为通常把细胞外的信号称为第一信使第一信使，而把，而把细胞内最早产细胞内最早产生的信号分子称为第二信使。生的信号分子称为第二信使。第二信使至少有两个特征第二信使至少有两个特征: : 是第一信使同其膜受体结合后，最早在细胞内出现，仅在细是第一信使同其膜受体结合后，最早在细胞内出现，仅在细胞内部起作用的信号分子；胞内部起作用的信号分子； 能启动或调节

6、细胞内稍晚出现的反应。能启动或调节细胞内稍晚出现的反应。 目前公认的第二信使有目前公认的第二信使有campcamp、dgdg、ipip3 3、cgmpcgmp和和caca2+2+。 在细胞信号转导的过程中，除细胞表面受体和第二信使分子外，还有两组进化上保守的胞内蛋白在信号转导途径中行使功能，称为分子开关。（3 3）信号传导的分子开关信号传导的分子开关分子开关的分类分子开关的分类二、通过细胞内受体介导的信号传递通过细胞内受体介导的信号传递通过细胞内受体介导的信号传递细胞内受体本质上是细胞内受体本质上是激素激活的基因调控蛋白激素激活的基因调控蛋白. .细胞内受体的基本结构：细胞内受体的基本结构：

7、c c端结构域端结构域: :激素结合位点激素结合位点 中间结构域中间结构域:dna:dna结合部位结合部位（抑制蛋白结合位点（抑制蛋白结合位点 ） n n端结构域端结构域: :转录激活结构域转录激活结构域细胞内受体介导的信号传导机制：细胞内受体介导的信号传导机制：三三 通过细胞表面受体介导的信号传递通过细胞表面受体介导的信号传递( (一一) ) 离子通道偶联受体离子通道偶联受体(二二) g蛋蛋白白偶偶联联受受体体与与信信号号转转导导与与g蛋白相互蛋白相互作用的肽段作用的肽段信使结合位点信使结合位点g g蛋白蛋白: : 三聚体三聚体gtp结合调节蛋白结合调节蛋白. .组成组成: : 一般由三个亚

8、基组成一般由三个亚基组成, , 分别叫分别叫、, , 两亚基通常紧密结合在一起两亚基通常紧密结合在一起, , 只有在蛋白构象改变只有在蛋白构象改变时才分开。时才分开。(二二) g蛋蛋白白偶偶联联受受体体与与信信号号转转导导g g蛋白偶联受体介导的细胞信号通路蛋白偶联受体介导的细胞信号通路根据引起的级联反应的不同，分为根据引起的级联反应的不同，分为： campcamp信号通路信号通路 磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路 camp信号通路信号通路campcamp信号途径又称信号途径又称pkapka系统，是蛋白激酶系统，是蛋白激酶a a系统系统的简称的简称(protein kinase a sys

9、tem, pka)(protein kinase a system, pka)；在该系统中在该系统中, , 细胞外信号要被转换成第二信使细胞外信号要被转换成第二信使campcamp引起细胞反应。引起细胞反应。camp信号通路的组成成分：信号通路的组成成分： 信号信号受体受体(receptor) 7次跨膜的膜整合蛋白。次跨膜的膜整合蛋白。 g-蛋白蛋白 效应物（靶蛋白）效应物（靶蛋白） 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 c在信号传递中，必有正、负两种相辅相成的反在信号传递中，必有正、负两种相辅相成的反馈机制来调控其传递！馈机制来调控其传递！激活型激活型抑制型抑制型激活型与抑制型受体进行信号传导的效应激活

10、型与抑制型受体进行信号传导的效应ssiigs的偶联受的偶联受体激活腺苷酸体激活腺苷酸环化酶的模型环化酶的模型 camp信号通路效应信号通路效应atp campmg2+ ，or mn2+腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶激活靶酶激活靶酶蛋白激酶蛋白激酶a a（protein kinase a，pka）级联反应级联反应信号的解除信号的解除：环腺苷酸磷环腺苷酸磷酸二酯酶酸二酯酶5-amp蛋白激酶蛋白激酶a的激活的激活调节亚基调节亚基催化亚基催化亚基蛋白激酶蛋白激酶a的作用机理的作用机理被激活的蛋白激酶被激活的蛋白激酶a可以以两种方式起作可以以两种方式起作用用: : pka 使其靶酶磷使其靶酶磷酸化：丝氨酸、苏

11、氨酸化：丝氨酸、苏氨酸残基酸残基 进入细胞核，进入细胞核，直接直接激活特定的转录调控激活特定的转录调控因子因子 （ camp response element binding protein, or creb）. . 总结：总结：campcamp信号途径的反应链信号途径的反应链激素激素-g-g蛋白偶联受体蛋白偶联受体-g-g蛋白蛋白- -腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶-camp-camp-campcamp依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶a-a-基因调控蛋白基因调控蛋白- -基因转录基因转录 磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路该通路也称该通路也称ipip3 3、dagdag、caca2 +2 +信号通路

12、信号通路, ,或称为或称为pkc(protein kinase c)pkc(protein kinase c)系统。系统。组成成分：组成成分： 信号信号受体受体(receptor)：接受的信号分接受的信号分 子有各种激素、神经递质类和一些局部介质子有各种激素、神经递质类和一些局部介质 g- g-蛋白蛋白 效应物：效应物：磷脂酶磷脂酶 c （plc）磷脂酰肌醇信号通路效应磷脂酰肌醇信号通路效应g-g-蛋白蛋白激活磷酯酶激活磷酯酶c(plc)c(plc)pip2ip3dg受体受体磷脂酰肌醇信号通路效应磷脂酰肌醇信号通路效应ipip3 3 胞内胞内caca2+2+浓度升高浓度升高 caca2+2+结

13、合蛋白结合蛋白(cam)(cam) 细胞反应细胞反应. .dgdg 激活激活pkcpkc 蛋白磷酸化蛋白磷酸化. .内源内源caca2+2+库库（内质网中的（内质网中的caca2+2+ ）磷磷脂脂肌肌醇醇信信号号途途径径( (三三) ) 酶联受体酶联受体(enzyme linked receptor)受体蛋白既是受体又是酶，一旦与配体结合即具有酶活性受体蛋白既是受体又是酶，一旦与配体结合即具有酶活性并将信号放大，又称催化受体并将信号放大，又称催化受体 (catalytic receptor)(catalytic receptor)。这类受体传导的信号主要与细胞生长、分裂有关。这类受体传导的信号

14、主要与细胞生长、分裂有关。酶联受体结构酶联受体结构与配体结合的细胞外结构域；与配体结合的细胞外结构域； 膜内部分具有酶或与酶有关的结构域；膜内部分具有酶或与酶有关的结构域；单次跨膜结构域。单次跨膜结构域。酶联受体类型 受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，rtks）； 酪氨酸激酶偶联受体(tyrosine kinase-linked receptors； 受体鸟苷环化酶 (receptor guanylyl cyclase)； 受体酪氨酸磷酸酶 (receptor of tyrosine phophatase); 受体丝氨酸/苏氨酸激酶 (receptor ser

15、ine/threonine kinase) 。 酶酶联联受受体体受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，rtks）的激活的激活二聚化是一次跨膜的酶联受体被激活的普遍机制。受体酪氨酸激酶及受体酪氨酸激酶及rtk-ras蛋白信号通路蛋白信号通路 rasras蛋白是由蛋白是由190190个氨基酸组成的小的个氨基酸组成的小的gtpgtp结合蛋白，结合蛋白，具有具有gtpasegtpase活性。活性。具有分子开关的作用具有分子开关的作用。 通路通路: : 信号信号( (配体配体)受体受体(rtk)(rtk)受体二聚化和自受体二聚化和自磷酸化磷酸化 激活激活rtkrtk的激酶活性的激酶活性接头蛋白接头蛋白 gef gef 胞内信号蛋白胞内信号蛋白(ras)mapkkk mapkk