非洋地黄类正性肌力药物的临床应用现状刘国树

1、1非洋地黄类正性肌力药非洋地黄类正性肌力药物的临床应用现状物的临床应用现状 解放军总医院解放军总医院 刘国树刘国树2洋地黄类洋地黄类非洋地黄类非洋地黄类环磷酸腺苷（环磷酸腺苷（camp）依赖的正性）依赖的正性肌力药物肌力药物 受体激动剂（儿茶酚胺）受体激动剂（儿茶酚胺） 磷酸二酯酶抑制剂（磷酸二酯酶抑制剂（pdei） 正性肌力药正性肌力药3受体激动剂作用机制受体激动剂作用机制 受体激动剂与心肌细胞膜上受体激动剂与心肌细胞膜上受体结合，受体结合，通过通过g蛋白偶联激活腺苷酸活化酶（蛋白偶联激活腺苷酸活化酶（ac），），催化催化atp生成生成camp，camp促使促使l型型ca2通道内流通道内流，

2、细胞内，细胞内ca2浓度浓度，起到正性，起到正性肌力作用。肌力作用。4代表药物多巴胺（代表药物多巴胺（dopamine），多巴），多巴酚丁胺（酚丁胺（dobutamine）。此类药物还）。此类药物还有有:异布帕胺、普伦特洛、皮布特罗。异布帕胺、普伦特洛、皮布特罗。 5是合成去甲基肾上腺素的前体。是合成去甲基肾上腺素的前体。药理作用药理作用：兴奋：兴奋、受体及多巴胺受体受体及多巴胺受体多巴胺多巴胺61-2g/.min 时，时，兴奋兴奋da1受体，使肾受体，使肾a，肠系，肠系膜膜a，及冠状，及冠状a扩张，肾血流扩张，肾血流滤过率滤过率利尿。利尿。2-10g/.min时，时，兴奋兴奋1受体，增加心肌

3、收缩力受体，增加心肌收缩力和心输出量，降低外围阻力和心输出量，降低外围阻力。10g/.min时，时，主要兴奋主要兴奋和和1受体，心输出受体，心输出量量，动、静脉收缩，外围，动、静脉收缩，外围阻力阻力，血压，血压。半衰期半衰期35min多多 巴巴 胺胺7临床应用时应根据患者病情，临床应用时应根据患者病情，对药物反应等及时调整药物浓度及对药物反应等及时调整药物浓度及静脉滴注的速度，现在多用微量泵静脉滴注的速度，现在多用微量泵输入，以获得满意的疗效。输入，以获得满意的疗效。 8多巴酚丁胺多巴酚丁胺人工合成的儿茶酚胺类药物，有人工合成的儿茶酚胺类药物，有较强的正性肌力作用。较强的正性肌力作用。 9多巴

4、酚丁胺药理作用多巴酚丁胺药理作用选择性选择性1受体激动剂，对受体激动剂，对2受体及受体及受体作用较弱。受体作用较弱。 10多巴酚丁胺药物剂量多巴酚丁胺药物剂量2.5-10g/.min，可使心衰患者心肌收缩可使心衰患者心肌收缩力力，心输出量，心输出量；左；左室充盈压室充盈压，肺毛细血，肺毛细血管楔嵌压和血管外周管楔嵌压和血管外周阻力阻力15-20g/.min，可轻度心率可轻度心率体内半衰期体内半衰期2-3min111978年，年，leier等采用交叉对比的方等采用交叉对比的方法，对法，对13例心肌病合并心衰的患者，例心肌病合并心衰的患者，静脉应用多巴胺多巴酚丁胺观察对静脉应用多巴胺多巴酚丁胺观察

5、对肺循环和局部血流动力学的影响。肺循环和局部血流动力学的影响。 12当当 4g/.min时，心输出量时，心输出量当当4g/.min时，心输出量则不再继续增加，时，心输出量则不再继续增加，肺毛细血管楔嵌压肺毛细血管楔嵌压当当6g/.min，心率，心率 结果显示结果显示多巴胺多巴胺132.5-10g/.min时，心输出量时，心输出量，降低体循环和肺循环血管阻力及肺毛降低体循环和肺循环血管阻力及肺毛细血管楔嵌压。细血管楔嵌压。 多巴酚丁胺多巴酚丁胺141987年，年，applefeld等报道，采取等报道，采取可移动式静脉输注法，使用多巴胺和可移动式静脉输注法，使用多巴胺和多巴酚丁胺治疗多巴酚丁胺治疗

6、21例晚期充血性心衰例晚期充血性心衰的临床经验。的临床经验。 15患者滴注多巴酚丁胺后心脏指数患者滴注多巴酚丁胺后心脏指数明显明显增加，增加，1.8 0.62.7 1.7l/min/m2 。门。门诊病人静滴多巴酚丁胺（和多巴胺）诊病人静滴多巴酚丁胺（和多巴胺）1.824个月，心功能分级明显改善，从个月，心功能分级明显改善，从3.8 0.42.8 0.7 p0.01。 结结 果果16applefeld认为门诊病人静滴多认为门诊病人静滴多巴酚丁胺（和多巴胺）可作为传统治巴酚丁胺（和多巴胺）可作为传统治疗较难治的严重心力衰竭患者，或等疗较难治的严重心力衰竭患者，或等待心脏移植的一种有效治疗方式。待心

7、脏移植的一种有效治疗方式。 171990年年miller等报道了等报道了11例不适合心例不适合心脏移植的难治性充血性心力衰竭患者脏移植的难治性充血性心力衰竭患者(心功能心功能级级)，在门诊接受小剂量多巴，在门诊接受小剂量多巴酚丁胺治疗（酚丁胺治疗（5g/.min），证实有改），证实有改变血流动力学和控制心律失常的作用，变血流动力学和控制心律失常的作用，减少了再住院率。减少了再住院率。 18目前多数学者认为多巴胺可以应用目前多数学者认为多巴胺可以应用于顽固性心力衰竭，心脏手术后急性心于顽固性心力衰竭，心脏手术后急性心力衰竭力衰竭,心源性休克等；多巴胺也有致心心源性休克等；多巴胺也有致心动过速，室

8、性心律失常等副作用。动过速，室性心律失常等副作用。 19而多巴酚丁胺多用于慢性充血性心而多巴酚丁胺多用于慢性充血性心力衰竭失代偿期，力衰竭失代偿期，ami、心肌炎、心、心肌炎、心脏手术后伴发心力衰竭，心源性休克脏手术后伴发心力衰竭，心源性休克等；但多巴酚丁胺有致血压升高，心等；但多巴酚丁胺有致血压升高，心率极快，心律失常等副作用。率极快，心律失常等副作用。 20多巴酚丁胺通过直接增强心肌正性肌力多巴酚丁胺通过直接增强心肌正性肌力作用而改善左室功能，故对低心排且左心作用而改善左室功能，故对低心排且左心室充盈压高的患者疗效要优于多巴胺。室充盈压高的患者疗效要优于多巴胺。 值得重视的是值得重视的是2

9、1多巴胺有增加左室充盈压及增加平均多巴胺有增加左室充盈压及增加平均动脉压的作用，故对低心排血量伴明显血动脉压的作用，故对低心排血量伴明显血压偏低的患者，多巴胺缩血管作用优于多压偏低的患者，多巴胺缩血管作用优于多巴酚丁胺。巴酚丁胺。 221998年年elis等人报道多巴酚丁胺等人报道多巴酚丁胺治疗难治性心力衰竭治疗难治性心力衰竭(心功能心功能/极极)19例例,认为间断输入多巴酚丁胺无认为间断输入多巴酚丁胺无效效,并增加患者住院率和死亡率并增加患者住院率和死亡率.230 00.20.20.40.40.60.60.80.81 1placebodabutamine0 5 10 15 20 25 30m

10、onthsprobability if survivalavishay elis,md 199824刺激刺激da1受体发挥多巴胺的扩血受体发挥多巴胺的扩血管作用管作用刺激刺激da2受体使去甲基肾上腺素受体使去甲基肾上腺素产生减少，多巴胺合成释放产生减少，多巴胺合成释放 异布帕胺（异布帕胺（ibopamine）是一种口服多巴胺能激动剂是一种口服多巴胺能激动剂25短期应用异布帕胺可增加心脏指数、短期应用异布帕胺可增加心脏指数、心博出量及心脏做功指数，外周血管阻心博出量及心脏做功指数，外周血管阻力力，对平均动脉压及心率无影响。长，对平均动脉压及心率无影响。长期应用期应用(prime-研究研究)，可增

11、加死亡，可增加死亡率。率。 261993年年veldhursen等观察异布帕胺等观察异布帕胺治疗治疗161例轻中度慢性充血性心力衰竭的例轻中度慢性充血性心力衰竭的有效性和安全性。有效性和安全性。(其中其中80nyha级，级，20级，级，lvef45) ducth试验，试验，即异布帕胺和地高辛双盲、安慰剂、对即异布帕胺和地高辛双盲、安慰剂、对照多中心试验。照多中心试验。 27异布帕胺组异布帕胺组53例，地高辛例，地高辛55例，安例，安慰剂慰剂53例，疗程例，疗程6个月。个月。128161例完成试验（例完成试验（80），与），与安慰剂组相比，安慰剂组相比，6个月后是地高辛而不个月后是地高辛而不是异

12、布帕胺增加患者运动时间。异布帕是异布帕胺增加患者运动时间。异布帕胺只对相对左心功能较好的患者有效。胺只对相对左心功能较好的患者有效。 方方 法法 与与 结结 果果28dutch试验观察到在异布帕胺组有试验观察到在异布帕胺组有6例和安慰剂组有例和安慰剂组有1例，因心衰加重退出例，因心衰加重退出试验，而地高辛组无一例退出试验。试验，而地高辛组无一例退出试验。 291997年，年，hampton等公布了第等公布了第2个异布个异布帕胺对死亡率和有效性的前瞻随机研究帕胺对死亡率和有效性的前瞻随机研究（prime）。试验采集）。试验采集2200例心功能例心功能-级心衰患者，异布帕胺级心衰患者，异布帕胺10

13、0mg tid po多中心安慰剂对照研究。时间不少于多中心安慰剂对照研究。时间不少于6个个月。月。 300 00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.8ibopamineplacebotime since randomisation (months)proportion of patients admitted to hospital0 6 12 18 24jr hampton april,1997310 6 12 18 240 00.20.20.40.40.60.60.80.81 11.21.2ibopamineplacebotime s

14、ince randomisation (months)survival proportionjr hampton april,199732实际上当组集了实际上当组集了1906例患者时，试验就例患者时，试验就提前结束了，原因是异布帕胺组死亡者过多，提前结束了，原因是异布帕胺组死亡者过多，232953死亡（死亡（25）；安慰剂组）；安慰剂组193953死亡（死亡（20）。）。 33人工合成非儿茶酚胺化学结构的拟交人工合成非儿茶酚胺化学结构的拟交感胺类药物，具有感胺类药物，具有1受体部分激动剂作用。受体部分激动剂作用。类似多巴酚丁胺。此药易致心律失常，不类似多巴酚丁胺。此药易致心律失常，不能长期使用

15、。能长期使用。 普伦特洛（普伦特洛（prenaltero）341984年年roubin等人，对等人，对11例心衰病人例心衰病人口服普伦特洛临床试验，结果显示该药对口服普伦特洛临床试验，结果显示该药对心脏指数、射血分数和每博做功指数无改心脏指数、射血分数和每博做功指数无改善，长期应用也不改善血流动力学或运动善，长期应用也不改善血流动力学或运动耐量。耐量。 35人工合成非儿茶酚胺化学结构拟交人工合成非儿茶酚胺化学结构拟交感胺类药物，选择性感胺类药物，选择性2受体激动剂，属受体激动剂，属平喘药。长期应用多有恶心、寒颤，随平喘药。长期应用多有恶心、寒颤，随着用药时间的延长可逐渐降低，故宜短着用药时间的

16、延长可逐渐降低，故宜短期使用。期使用。 皮布特罗皮布特罗(pirbutero)36磷酸二酯酶抑制剂（磷酸二酯酶抑制剂（pdei） 37pdei为非强心甙非儿茶酚胺类强心药，为非强心甙非儿茶酚胺类强心药，通过抑制通过抑制camp在心肌及周围血管平滑肌在心肌及周围血管平滑肌中的降解，而发挥正性肌力作用。代表药中的降解，而发挥正性肌力作用。代表药物为氨力农和米力农物为氨力农和米力农,此类药物还有威斯力此类药物还有威斯力农、乙马唑坦、乙诺昔酮等农、乙马唑坦、乙诺昔酮等 38氨力农（氨力农（amrinone） 39氨力农具有正性肌力和直接扩血管作氨力农具有正性肌力和直接扩血管作用。心脏指数用。心脏指数，

17、左室舒张末压，左室舒张末压，肺毛，肺毛细血管楔嵌压细血管楔嵌压，心输出量，心输出量，肾血流量，肾血流量，改善肾功能，利尿，消肿。改善肾功能，利尿，消肿。 40口服：口服：每次每次14mg/kg 、2-3次日，日次日，日总量不超过总量不超过300mg，服药后，服药后12小时开始起效，持续小时开始起效，持续411小时。小时。 静注：静注：0.25-0.5mg/kg，负荷量，负荷量0.75mg/kg静滴：静滴：5-10gkg.min，不超过，不超过10mg/日日（监测中心（监测中心v压）压） 氨力农氨力农41 氨力农地高辛治疗心衰效果不如氨力农地高辛治疗心衰效果不如单用地高辛单用地高辛 氨力农氨力农

18、acei或血管扩张剂可引起或血管扩张剂可引起低血压低血压 氨力农多巴酚丁胺，疗效有相互氨力农多巴酚丁胺，疗效有相互叠加作用叠加作用 临床观察表明：临床观察表明：421985年年massie等人采用随机、双等人采用随机、双盲、安慰剂对照研究，比较氨力农治盲、安慰剂对照研究，比较氨力农治疗心衰疗心衰-级患者级患者99例，结果显示例，结果显示氨力农无效。氨力农无效。 43400400450450500500550550600600650650b1b1 b2b22 23 34 46 68 81010 1212amrinoneplaceboexercise time (sec)weeks99例心衰例心衰

19、-级级barry massie,m.d.,milton packer,m.d. may 198544 血小板减少（血小板减少（50），室性心律失），室性心律失常，腹痛，黄疸，恶心，呕吐，肌痛，常，腹痛，黄疸，恶心，呕吐，肌痛，多发性动脉炎。多发性动脉炎。严重心衰患者的心肌，由于缺乏严重心衰患者的心肌，由于缺乏camp，故对氨力农疗效反应差，不改，故对氨力农疗效反应差，不改善运动耐量，长期应用增加死亡率。善运动耐量，长期应用增加死亡率。 氨力农副作用较多氨力农副作用较多45米力农米力农(milrinonc) 46米力农药理作用与氨力农相同，但米力农药理作用与氨力农相同，但其正性肌力作用是氨力农的

20、其正性肌力作用是氨力农的20倍，可使左倍，可使左室舒张末压室舒张末压，心脏指数，心脏指数，肺毛细血管楔，肺毛细血管楔嵌压嵌压，右房压，右房压，外周血管阻力，外周血管阻力。无药。无药物性血小板减少症发生。物性血小板减少症发生。 472.5-50gkg,稀释稀释10ml iv，而后以，而后以375750gkg速度速度iv drop。每日最大剂量为。每日最大剂量为1.13mgkg,一般用药为一般用药为4872小时。小时。 米力农使用方法米力农使用方法481989年，年，dibianco等发表了米力农治疗等发表了米力农治疗慢性心衰的对比研究，慢性心衰的对比研究，230例中、重度心衰例中、重度心衰患者，

21、为期患者，为期12周随机双盲临床试验。给予周随机双盲临床试验。给予口服米力农，地高辛和两者联合用药或安口服米力农，地高辛和两者联合用药或安慰剂。慰剂。 49结果显示与安慰剂组相比，米力农组结果显示与安慰剂组相比，米力农组或地高辛组明显增加患者踏板运动时间或地高辛组明显增加患者踏板运动时间（82秒和秒和64秒）；两组心衰失代偿发生秒）；两组心衰失代偿发生频率减少，米力农组（频率减少，米力农组（74），地高辛），地高辛组（组（15），安慰剂组（），安慰剂组（47）。）。 500.60.60.80.81 10 02020404060608080digoxinplacebosurvival (days

22、)probability of survivalrobert dibianco,m.d. march,1989510.60.60.80.81 10 02020404060608080100100placebomilrinonesurvival (days)probability of survivalrobert dibianco,m.d. march,198952米力农组，米力农组，20用药用药2周内临床症状加重，而周内临床症状加重，而地高辛组加重地高辛组加重1.7，安慰剂组减少，安慰剂组减少2.4%全因死亡率分析结果提示米力农有增加死亡率全因死亡率分析结果提示米力农有增加死亡率趋势（趋势（

23、p=0.064），增加室性心律失常发生率），增加室性心律失常发生率（p0.03）与地高辛合用临床疗效不如单用地高辛。与地高辛合用临床疗效不如单用地高辛。 53米力农用药前后血流动力学参数的动态变化米力农用药前后血流动力学参数的动态变化(x(xs)s)(国内报告国内报告) hr(次分次分)93.516.397.720.796.819.897.618.595.716.996.617.894.815.693.619.3用药前用药前15min30min60min120min240min360min480minrap(mmhg)8.8156136.235.245.985.175.955.196.374.

24、986.745.386.684.846.284.73pcwp(mmhg)22.67.5415.986.8915.778.2915.567.9216.248.7316.579.3117.788.1417.948.98ci(l.min-1/m2)2.210.682.790.982.830.722.810.832.920.682.810.712.680.922.720.86pvr(dyn.s.cm-5)235.815.9162.214.0161.938.9163.814.2158.013.7168.714.9206.719.3187.715.4svr(dyn.s.cm-5)1863583142836

25、3142237614784721462398138641315344491550430青色为与用药前比较青色为与用药前比较p0.05 心衰心衰50例、例、chf/ august,2001541991年年packer等发表了口服米力农评价生存等发表了口服米力农评价生存率前瞻性研究（率前瞻性研究（promise）结果。）结果。1088例严重例严重慢性心衰患者（心功能慢性心衰患者（心功能级）。米力农组级）。米力农组561例例40mg/d；安慰剂组；安慰剂组529例。有常规治疗，治例。有常规治疗，治疗时间疗时间1天天20个月（平均个月（平均6.1个月）。个月）。55结果结果：与安慰剂组相比，米力农组全

26、：与安慰剂组相比，米力农组全因死亡率增加因死亡率增加28，米力农组不良反，米力农组不良反应在心衰最重病人（心功能应在心衰最重病人（心功能级）尤级）尤为明显，死亡率高达为明显，死亡率高达53。任何米力。任何米力农亚组对生存率都无好处。农亚组对生存率都无好处。 56527例例561例例0 00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91 10 03 36 69 91212151518182121placebomilrinonemonth of studysurvival probabilitymilton packer,m.d. no

27、v.1991570 05 510101515202025250 03 36 69 91212151518182121milrinoneplacebomonth of exposurewithdrawal rate(%)milton packer,m.d. nov.1991581998年年casario等发表了在家庭间断用等发表了在家庭间断用米力农治疗充血性心力衰竭晚期患者疗效米力农治疗充血性心力衰竭晚期患者疗效观察结果。观察结果。10例病人用小型便携式输液泵例病人用小型便携式输液泵给药，开始时每周治疗给药，开始时每周治疗3天，持续天，持续3个月。个月。 59cesario等认为小剂量间断使用米

28、力农等认为小剂量间断使用米力农治疗慢性心衰，可改善患者血流动力学和治疗慢性心衰，可改善患者血流动力学和心功能。但心功能。但elis等（等（1998）研究结果认为）研究结果认为长期口服米力农可增加死亡率而提前终止长期口服米力农可增加死亡率而提前终止临床试验。临床试验。 60目前认为米力农适合于治疗急性心力目前认为米力农适合于治疗急性心力衰竭衰竭,尤其是心脏手术后因心肌抑制所致的尤其是心脏手术后因心肌抑制所致的收缩性急性心力衰竭收缩性急性心力衰竭,慢性心衰急性恶化时慢性心衰急性恶化时可做短期辅助治疗。快速房颤患者先用洋可做短期辅助治疗。快速房颤患者先用洋地黄控制心室率，频发室性心律失常者亦地黄控制

29、心室率，频发室性心律失常者亦应先控制后再使用，肾功能不全者慎用。应先控制后再使用，肾功能不全者慎用。 61威斯力农威斯力农(vesnarinone) 62placebovesnarinone0 5 10 15 20 25 303020100weeksmorbidity and mortality(%)arthur m.feldman,m.d. july 15,199363威斯力农属新型非洋地黄类正威斯力农属新型非洋地黄类正性肌力药物。性肌力药物。1993年年feldman报道报道该药较大剂量（该药较大剂量（120mg/d）可使死）可使死亡率增加。亡率增加。 640.550.550.650.65

30、0.750.750.850.850.950.951.051.050 0100100200200300300400400500500placebo30 mg of vesnarinone60 mg of vesnarinonetime to event(days)proportion of patients surviving 威斯力农威斯力农 3833例例 威威30mg组组1275例例 (死亡死亡268，21.0%)安慰剂组安慰剂组1283例（死亡例（死亡242，18.9%) 威威60mg组组1275例例 (死亡死亡292，22.9%)jay n.cohn,m.d. december 1998

31、651998年年cohn发表了关于发表了关于vesnarinone剂剂量依赖性增加严重心力衰竭患者死亡率的量依赖性增加严重心力衰竭患者死亡率的临床研究报告。认为该药呈剂量依赖性增临床研究报告。认为该药呈剂量依赖性增加严重心力衰竭患者死亡率加严重心力衰竭患者死亡率,原因是增加心原因是增加心律失常的发生率。律失常的发生率。 66其他新型正性肌力药物，如：乙马唑其他新型正性肌力药物，如：乙马唑坦（坦（imazodan），乙诺昔酮（），乙诺昔酮（enoximon）等，由于副作用多（心律失常，腹泻等），等，由于副作用多（心律失常，腹泻等），长期应用增加死亡率而少用之。长期应用增加死亡率而少用之。 67总之，近二十年来尚未研究出一种既总之，近二十年来尚未研究出一种既有强心作用，又无细胞毒性，无心律失常，有强心作用，又无细胞毒性，无心律失常，副作用少，延长病人寿命的理想正性肌力副作用少，延长病人寿命的理想正性肌力药物。药物。 68现有的正性肌力药物，不能改变心衰现有的正性肌力药物，不能改变心衰的自然过程，使心肌内的自然过程，使心肌内camp浓度浓度，细胞，细胞内内ca2+浓度浓度,camp对心肌细胞有毒性作用，对心肌细胞有毒性作用，单独或与单独或与ca2+共用可使心肌缺