医学免疫学21 移植免疫ppt课件

1、移植免疫移植免疫一一. . 根本概念根本概念移植移植器官器官 组织组织 细胞细胞自体移植自体移植同种同基因移植同种同基因移植同种异基因移植同种异基因移植异种移植异种移植同卵双生子、近交系动物同卵双生子、近交系动物人人人人猪猪人人不排斥不排斥排斥排斥二二. . 同种异基因移植排斥的免疫本质同种异基因移植排斥的免疫本质本质是对同种异型抗原的免疫应对，本质是对同种异型抗原的免疫应对，具有免疫应对的一切特征具有免疫应对的一切特征宿主抗移植物反响宿主抗移植物反响移植物抗宿主反响移植物抗宿主反响Host versus graft reaction ,HVGRHost versus graft reacti

2、on ,HVGRGraft versus host reaction ,GVHRGraft versus host reaction ,GVHR靶抗原靶抗原 被识别细胞被识别细胞 识别机制识别机制1. 1. 靶抗原靶抗原主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原 MHC MHC抗原抗原次要组织相容性抗原次要组织相容性抗原 mH mH抗原抗原Major histocompatibility complexMajor histocompatibility complexMinor histocompatibility systemMinor histocompatibility system引起快而剧烈

3、的排斥反响引起快而剧烈的排斥反响引起的排斥反响普通较弱引起的排斥反响普通较弱是引起移植排斥的主要抗原，也称移植抗原是引起移植排斥的主要抗原，也称移植抗原如如 H-Y H-Y为为Y Y染色体连锁染色体连锁 2.2.细胞细胞 识别与被识别识别与被识别组织细胞组织细胞血管内皮细胞血管内皮细胞MHC I MHC I IIIIMHC IMHC I过路细胞过客细胞：过路细胞过客细胞：移植物内供者移植物内供者APCAPCMHC I MHC I IIII主要由受者主要由受者T细胞介导：细胞介导：CD8+T、CD4+T3. 3. 受者受者T T细胞对供者细胞对供者MHCMHC分子的识别方式分子的识别方式直接识别

4、直接识别间接识别间接识别受者受者T T细胞直接识别供者细细胞直接识别供者细胞外表的胞外表的MHCMHC分子分子供者供者MHCMHC分子由受者分子由受者APCAPC摄取、加摄取、加工后由受者工后由受者MHCMHC分子所提呈分子所提呈零落的零落的MHCMHC分子或零落的细胞分子或零落的细胞引起的排斥反响快而强，是引起的排斥反响快而强，是早期急性排斥的主要机制早期急性排斥的主要机制引起的排斥反响较晚一些引起的排斥反响较晚一些mHmH和其它抗原亦是此种方式识别和其它抗原亦是此种方式识别TAPCAPCT供者供者APC受者受者APC恣意肽恣意肽 供者供者MHC分子的片段分子的片段直接识别直接识别间接识别间

5、接识别受者受者T直接识别是如何跨越直接识别是如何跨越MHCMHC约束？约束？为什么直接识别引起的排斥特别强？为什么直接识别引起的排斥特别强？TCRTCR识别识别表位表位MHCMHC的某些的某些aaaa残基残基抗原肽的抗原肽的aaaa残基残基本身本身MHC分子分子抗原肽抗原肽Y同种同种MHC分子分子抗原肽抗原肽XTCRTCR对同种对同种MHCMHC分子间交叉识别分子间交叉识别排斥反响特别强排斥反响特别强可识别供者可识别供者MHCMHC的的TCRTCR数量很大数量很大供者供者MHCMHC与受者与受者MHCMHC的差别有多个的差别有多个aaaa，可模拟多种可被不同可模拟多种可被不同TCRTCR识别的

6、表位识别的表位供者供者MHCMHC与不同的抗原肽组合，与不同的抗原肽组合，可模拟不同的受者可模拟不同的受者TCRTCR表位表位正常情况下，本身正常情况下，本身APCAPC外表只需很小比例的外表只需很小比例的本身本身MHCMHC分子与外来抗原肽结合其它大部分子与外来抗原肽结合其它大部分结合的是本身抗原肽，不会激活分结合的是本身抗原肽，不会激活TCRTCR而而供者外表很多供者外表很多MHCMHC都能模拟都能模拟TCRTCR激活的表位激活的表位三三. .同种异基因移植排斥反响的类型及效应机制同种异基因移植排斥反响的类型及效应机制超急性排斥反响超急性排斥反响急性排斥反响急性排斥反响慢性排斥反响慢性排斥

7、反响血管接通后数分钟血管接通后数分钟 至至 数小时数小时移植后移植后 数天至数天至2 2周周移植后移植后 数月数月 至至 数年数年HVGRHVGR1. 1. 超急性排斥反响超急性排斥反响预存抗体预存抗体ABOABO血型抗体；术前反复输血、血型抗体；术前反复输血、怀孕、再次移植等怀孕、再次移植等抗原抗原 血管内皮细胞外表血管内皮细胞外表激活补体激活补体直接破坏靶细胞直接破坏靶细胞活性片段引起血管通透性增高和活性片段引起血管通透性增高和中性粒细胞浸润和损伤中性粒细胞浸润和损伤纤维蛋白堆积和大量血小板聚集纤维蛋白堆积和大量血小板聚集血管炎症反响、血管内凝血出血血管炎症反响、血管内凝血出血器官不可逆性

8、缺血、变性、坏死器官不可逆性缺血、变性、坏死2. 2. 急性排斥反响急性排斥反响细胞免疫排斥细胞免疫排斥体液免疫排斥体液免疫排斥CD4+ ThCD4+ Th介导的迟发型超敏反响性损伤介导的迟发型超敏反响性损伤CD8+ CTLCD8+ CTL的细胞毒效应的细胞毒效应补体激活补体激活急性间质炎急性间质炎急性血管炎急性血管炎3. 3. 慢性排斥反响慢性排斥反响由多要素参与由多要素参与急性排斥反响的延续急性排斥反响的延续CD4+ThCD4+Th和巨噬细胞相关的慢性炎症和巨噬细胞相关的慢性炎症反复多次抗体或细胞介导的内皮损伤反复多次抗体或细胞介导的内皮损伤细胞损伤诱发继续分泌多种生长因子细胞损伤诱发继续

9、分泌多种生长因子( (如如胰岛素样生长因子、血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子、血小板源性生长因子、转化生长因子等导致血管壁增厚、间质转化生长因子等导致血管壁增厚、间质纤维化纤维化间质纤维化、移植物内血管硬化间质纤维化、移植物内血管硬化Graft versus host reaction ,GVHRGraft versus host reaction ,GVHR供者供者T细胞导致宿主皮肤、肝脏、肠细胞导致宿主皮肤、肝脏、肠道上皮细胞等损害道上皮细胞等损害四四. . 同种异基因移植排斥反响的防治同种异基因移植排斥反响的防治1. 1. 红细胞血型红细胞血型2. 2. 细胞毒实验细胞毒实验 受者血

10、清受者血清+ +供者细胞供者细胞超急性排斥超急性排斥3. HLA3. HLA配型：配型：供者和受者均供者和受者均HLAHLA定型，以便选择最匹配的定型，以便选择最匹配的供受者。供受者。在在HLA-AHLA-A、B B、C C、DRDR、DQDQ、DPDP六个位点中六个位点中普通主要做普通主要做 DR DR、A A、B B，其中，其中IIII抗原比抗原比I I类类抗原更重要一些。抗原更重要一些。国外统计：国外统计：3 3位点位点6 6个抗原均匹配时，移植个抗原均匹配时，移植肾的肾的1010年存活率为年存活率为62%62%，5 5抗原为抗原为47%47%，4 4抗抗原为原为45%45%，3 3抗原

11、为抗原为40%40%，无，无1 1匹配时为匹配时为33%33%，阐明阐明HLAHLA配型可减少移植物的同种异型抗原配型可减少移植物的同种异型抗原性，有助于提高移植物的长期存活率。性，有助于提高移植物的长期存活率。30405060706抗原 5抗原 4抗原 3抗原 不匹配抗原匹配数HLA-A、B、DR抗原配型与移植肾十年存活率（%）存活率（加州大学资料）10090807060504030201001年 2年同卵双生子N=12HLA一致的同胞N=765尸体捐赠者N=3974HLA不一致的同胞N=951移植物存活率%4. 4. 运用免疫抑制剂运用免疫抑制剂环保菌素环保菌素A ACsACsA抑制抑制T

12、 T细胞活化过程中细胞活化过程中IL-2IL-2基因的转录基因的转录FK506FK506、雷帕霉素、雷帕霉素抗代谢药：抗代谢药：硫唑嘌呤、环磷酰胺硫唑嘌呤、环磷酰胺抗炎药：抗炎药：糖皮质激素糖皮质激素抗体：抗体：抗抗CD3CD3、CD25CD25、CD4CD4、CD8CD8、粘附分子、粘附分子、TCRTCR5. 5. 诱导对移植物的免疫耐受诱导对移植物的免疫耐受大量输入可溶性供者大量输入可溶性供者MHCMHC分子或其中的关键分子或其中的关键性基序，诱导特异性性基序，诱导特异性T T细胞凋亡乃至耐受细胞凋亡乃至耐受大量输入可溶性大量输入可溶性CTLA-4CTLA-4，以阻断，以阻断B7B7与与CD28CD28的相互作用，诱导