第六章_药物排泄

1、药学院药剂教研室药学院药剂教研室 高秀蓉高秀蓉 是指药物及其代谢产物排出体外的过程。是指药物及其代谢产物排出体外的过程。肾内排泄肾外排泄胆汁排泄胆汁排泄药物自体内排泄的途径：药物自体内排泄的途径：l药物的排泄与药效、疗效维持时间药物的排泄与药效、疗效维持时间和副作用等密切相关。和副作用等密切相关。肾脏结构肾脏结构示意图示意图l肾的基本单位是肾的基本单位是肾单位肾单位，包括肾小球和肾小管，包括肾小球和肾小管， 其其 排泄体内代谢物质，保持水分和电解质平衡。排泄体内代谢物质，保持水分和电解质平衡。肾单位肾单位示意图示意图药物的肾排泄药物的肾排泄肾小球的滤过肾小球的滤过肾小管的重吸收肾小管的重吸收肾

2、小管的主动分泌肾小管的主动分泌l肾小球肾小球毛细血管通透性较高毛细血管通透性较高，毛细血管总面积大。，毛细血管总面积大。l除除血细胞和蛋白质血细胞和蛋白质外，外， 大部分物质（分子量大部分物质（分子量20000)l绝大多数游离型药物均绝大多数游离型药物均 可经肾小球滤过。可经肾小球滤过。l药物与血浆蛋白结合后，药物与血浆蛋白结合后，不能被滤过。不能被滤过。l肾小球滤过率肾小球滤过率(GFR) 单位时间肾小球滤过的单位时间肾小球滤过的血浆体积数血浆体积数(ml/min),即单即单位时间形成的原尿量。位时间形成的原尿量。 正常生理情况下，肾小球滤过正常生理情况下，肾小球滤过率约为率约为125ml/

3、min. 反映肾小球滤过作用的大小。反映肾小球滤过作用的大小。 某些疾病状态下或肾功能不全时，某些疾病状态下或肾功能不全时，GFR常常降低。常常降低。二、肾小管主动分泌二、肾小管主动分泌l是指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜是指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状缘膜向官摄入细胞，再从细胞内通过刷状缘膜向官腔一侧流出。腔一侧流出。l近曲小管中存在近曲小管中存在有机阴离子有机阴离子和和有机阳离子有机阳离子转运系统。转运系统。l主动分泌主要为主动分泌主要为有机弱酸有机弱酸（如青霉素）、（如青霉素）、有机弱碱有机弱碱（组胺）等药物。（组胺）等药物。l属主动转运，具有以下特点：

4、属主动转运，具有以下特点：1.需要载体、需要能量、低浓度到高浓度等。需要载体、需要能量、低浓度到高浓度等。2.具有饱和现象，存在具有饱和现象，存在竞争抑制竞争抑制作用（如丙磺作用（如丙磺舒抑制青霉素或吲哚美辛）。舒抑制青霉素或吲哚美辛）。3.血浆蛋白结合率一般不影响主动分泌速度。血浆蛋白结合率一般不影响主动分泌速度。 三、肾小管的重吸收三、肾小管的重吸收 重吸收存在的依据：如水分和葡萄糖等。-重吸收的类型重吸收的类型分为主动重吸收和被动重吸收，分为主动重吸收和被动重吸收，l主动重吸收主动重吸收： 内源性物质的吸收，如水、葡萄糖、维生素内源性物质的吸收，如水、葡萄糖、维生素等。等。l被动重吸收被

5、动重吸收： 大多数外源性物质如药物的重吸收。大多数外源性物质如药物的重吸收。-对对药物药物的重吸收是的重吸收是被动吸收被动吸收。 1.影响药物被动吸收的因素影响药物被动吸收的因素 (1) 药物的脂溶性药物的脂溶性 脂溶性大易吸收，如硫喷妥几乎全部被重吸收，脂溶性大易吸收，如硫喷妥几乎全部被重吸收，季铵类药物脂溶性小，几乎不被吸收。季铵类药物脂溶性小，几乎不被吸收。 多数药物代谢产物水溶性变大，重吸收减少，利多数药物代谢产物水溶性变大，重吸收减少，利于排出。于排出。 (2) 尿尿pHpH值值 尿液的尿液的pHpH值会影响弱酸或弱碱性药物的解离度，从值会影响弱酸或弱碱性药物的解离度，从而影响其吸收

6、。而影响其吸收。l临床对临床对苯巴比妥苯巴比妥与水杨酸类药物中毒时给予与水杨酸类药物中毒时给予NaHCO3，使尿液碱化，加速其排泄；对弱碱性药，使尿液碱化，加速其排泄；对弱碱性药物如物如阿托品阿托品、度冷丁等中毒时则选用、度冷丁等中毒时则选用NH4CL，使，使尿液酸化，加速其排泄。尿液酸化，加速其排泄。能使尿液的能使尿液的pH上升至上升至8能使尿液的能使尿液的pH下降至下降至5l酸性药物在碱性尿液中排泄快，酸性药物在碱性尿液中排泄快，l碱性药物在酸性尿液中排泄快。碱性药物在酸性尿液中排泄快。 (3)尿量尿量 尿量增加，药物重吸收减少，排泄量增加。尿量增加，药物重吸收减少，排泄量增加。 临床上通

7、过增加液体摄入量或临床上通过增加液体摄入量或利尿利尿剂增加剂增加尿量，促进药物排泄。尿量，促进药物排泄。如果药物的重吸收对如果药物的重吸收对pH敏感，强迫利尿的敏感，强迫利尿的同时控制尿液同时控制尿液pH，更能促进药物排泄。，更能促进药物排泄。四、肾清除率四、肾清除率(renal clearance, Clr )l指肾在指肾在单位时间单位时间内完全清除所含药物的血浆内完全清除所含药物的血浆体积数体积数(ml/min) 。l定量描述肾对不同药物的定量描述肾对不同药物的清除能力清除能力。 其中，其中，V为每分钟的尿量，为每分钟的尿量，U为尿中药物浓度，为尿中药物浓度，C为血浆中药物浓度。为血浆中药

8、物浓度。l肾清除率的计算肾清除率的计算1.肾清除率肾小球滤过率肾清除率肾小球滤过率 既无肾小管分泌既无肾小管分泌,也无重吸收也无重吸收(如：菊粉如：菊粉125ml/min）。）。 2.肾清除率肾小球滤过率肾清除率肾小球滤过率 肾小管主动分泌一定大于重吸收肾小管主动分泌一定大于重吸收. 如如:碘锐特碘锐特660ml/min ）。）。3.肾清除率肾小球滤过率肾清除率肾小球滤过率 肾小管分泌一定小于重吸收肾小管分泌一定小于重吸收 （如：葡萄糖）（如：葡萄糖）。l药物自胆汁排泄，是药物肾外排泄的药物自胆汁排泄，是药物肾外排泄的主要途径。主要途径。l药物自胆汁排泄过程药物自胆汁排泄过程肝细胞摄取肝细胞摄

9、取胆囊胆囊十二指肠十二指肠胆管胆管l胆汁胆汁/血浆比率为血浆比率为1：如氯化钠、葡萄糖：如氯化钠、葡萄糖l胆汁胆汁/血浆比率为小于血浆比率为小于1：如血浆蛋白：如血浆蛋白l胆汁胆汁/血浆比率为大于血浆比率为大于1：如胆红素和胆盐：如胆红素和胆盐 对于胆汁对于胆汁/血浆浓度高的药物，胆汁排泄是其血浆浓度高的药物，胆汁排泄是其重要排泄途径。重要排泄途径。l以以主动分泌主动分泌为主，也有被动扩散过程。为主，也有被动扩散过程。l药物胆汁排泄需具备以下几个条件：药物胆汁排泄需具备以下几个条件： 药物是药物是极性极性物质物质 分子量分子量超过超过300，小于，小于5000. 例如：例如： 葡糖醛酸、硫酸或

10、甘氨酸的结合物等，分子中有葡糖醛酸、硫酸或甘氨酸的结合物等，分子中有强极性基团，且分子量在强极性基团，且分子量在300以上的物质，胆汁排泄以上的物质，胆汁排泄率较高。率较高。l胆汁排泄对临床的意义胆汁排泄对临床的意义 在在肝脏疾病时，胆汁淤结引起能导致胆汁排泄的肝脏疾病时，胆汁淤结引起能导致胆汁排泄的下降下降，从而引起毒性增加。因此对以胆汁排泄为主，从而引起毒性增加。因此对以胆汁排泄为主的药物，当肝功和胆汁排泄功能低下应注意调整剂的药物，当肝功和胆汁排泄功能低下应注意调整剂量。量。2肠肝循环肠肝循环(enterohepatic circulation )药物药物肝脏肝脏胆囊胆囊小肠小肠l有肠肝

11、循环的药物有肠肝循环的药物 强心甙类如地高辛和洋地黄毒甙、吲垛美辛、强心甙类如地高辛和洋地黄毒甙、吲垛美辛、吗啡、苯妥英钠、己烯雌酚、六氯酚、酚酞、吗啡、苯妥英钠、己烯雌酚、六氯酚、酚酞、美沙酮、螺旋内酯、阿霉素、华法林和氯丙嗪美沙酮、螺旋内酯、阿霉素、华法林和氯丙嗪等。等。这些药物多数以葡萄糖醛酸结合物排泄。这些药物多数以葡萄糖醛酸结合物排泄。l使药物的使药物的半衰期延长半衰期延长，与药物的不良反应，与药物的不良反应关系密切。关系密切。l具有双峰现象。具有双峰现象。l机体相互代偿作用机体相互代偿作用： 肝肾是重要的排泄器官，其中之一受损，另一肝肾是重要的排泄器官，其中之一受损，另一个排泄作用

12、代偿性增强，对肾或肝功能不全病人的个排泄作用代偿性增强，对肾或肝功能不全病人的用药有一定的指导意义。用药有一定的指导意义。 如如：如大鼠结扎肾动、静脉后，头泡唑啉的胆：如大鼠结扎肾动、静脉后，头泡唑啉的胆汁排泄增加汁排泄增加4.5倍。而结扎胆管后，其肾排泄率从倍。而结扎胆管后，其肾排泄率从16增加到增加到50l从乳汁排泄从乳汁排泄 药物从乳汁排泄总量较低。药物从乳汁排泄总量较低。 与药物的与药物的浓度梯度、脂溶性、乳汁的浓度梯度、脂溶性、乳汁的pH、分子量、分子量有关。有关。碱性药物较酸碱性药物较酸性药物易排泄性药物易排泄l从唾液排泄从唾液排泄 以被动方式转运，一些药物唾液中浓度与血浆以被动方

13、式转运，一些药物唾液中浓度与血浆中相等。中相等。l从肺排泄从肺排泄 分子量小，挥发性强的药物易通过肺排泄。分子量小，挥发性强的药物易通过肺排泄。 l从汗腺排泄从汗腺排泄Outline of Pharmacokinetics l药物动力学药物动力学（ pharmacokinetics ） 运用动力学原理运用动力学原理(kinetics)与数学方法与数学方法,定量定量地描述药物通地描述药物通过各种途径（如静脉注射，静脉滴注，口服给药等）进过各种途径（如静脉注射，静脉滴注，口服给药等）进入机体内的吸收入机体内的吸收(Absorption) 、分布（、分布（Distribution)、代、代谢谢(Me

14、tabolism)和排泄和排泄(Elimination)， (即即ADME）等过）等过程的程的“血药浓度经时血药浓度经时”动态变化规律动态变化规律。l药物动力学是一门新兴的药学与数学间的边药物动力学是一门新兴的药学与数学间的边缘科学缘科学 ，是是“数学药学数学药学”的重要组成部分。的重要组成部分。l它与它与数学数学、分析化学、生物药剂学、药剂学、分析化学、生物药剂学、药剂学、药物治疗学、临床药理学、分子药理学、生药物治疗学、临床药理学、分子药理学、生物化学、药理学及毒理学物化学、药理学及毒理学等多种科学密切相等多种科学密切相关。关。 l 1913年，年，Michaelis和和Menten提出提

15、出有关动力学方程有关动力学方程。l 1924和和1937年，分别提出了年，分别提出了一室一室和和二室动力学二室动力学模型。模型。l 20世纪世纪60年代，计算机及分析化学年代，计算机及分析化学的发展推动数据处的发展推动数据处理及体液中药物测定方法的发展。理及体液中药物测定方法的发展。l 国际上于国际上于1972年，在美国马里兰州波兹大国立卫生科年，在美国马里兰州波兹大国立卫生科学研究所（学研究所（.）召开了药理学与药物动力学国）召开了药理学与药物动力学国际会议，际会议，第一次正式确认第一次正式确认药物动力学为一门独立学科。药物动力学为一门独立学科。 l理论上理论上，提出合理的，提出合理的数学模

16、型数学模型描述药物的描述药物的体内过程。体内过程。l实验上实验上，以，以合理的实验设计合理的实验设计揭示药物的体揭示药物的体内动态变化规律。内动态变化规律。l应用上应用上，指导新药的研发及临床给药方案，指导新药的研发及临床给药方案的个体化。的个体化。1.单室模型单室模型药物很快在体内达到动态平衡。药物很快在体内达到动态平衡。XX0K迅速分布均匀2.2.双室模型双室模型 一些达平衡部位快，一些达平衡部位快，一些部位慢。一些部位慢。周边室中央室XCX0K12XPK21K10l总之，隔室是以总之，隔室是以速度论速度论的观点划分的，的观点划分的，即以药物分布的速度来划分，即以药物分布的速度来划分，具有

17、抽象具有抽象意义而不具解剖学的意义。意义而不具解剖学的意义。l隔室划分具有隔室划分具有客观性、抽象性客观性、抽象性。l一级速度过程：当一级速度过程：当 n=1n=1时时，dXdt=kXndXkXdtl药物的药物的被动转运被动转运过程，属于一级动力学过程，属于一级动力学过程。过程。l多数药物在体内的多数药物在体内的ADME过程均属于一过程均属于一级动力学过程。级动力学过程。l零级速度过程：当零级速度过程：当 n=0n=0时时，dXdt=k 特点特点：（1）转运速度在任何时间都是）转运速度在任何时间都是恒定的恒定的，与药，与药物量或浓度无关（如静脉滴注）。物量或浓度无关（如静脉滴注）。ndXkXd

18、tl非线性动力学过程非线性动力学过程：药物在体内的过程有药物在体内的过程有酶酶和和载体载体的参与。的参与。具具饱和饱和过程。过程。也称也称米氏动力学米氏动力学过程。过程。mmVCdCdtKCl速率常数速率常数 描述速度过程。其大小反映药物转运的快描述速度过程。其大小反映药物转运的快慢。其单位为慢。其单位为min-1或或h-1。ndXkXdtK：ke ：ka ：k12 ，k21 ， k10km ：kb：Kbi，Klu，K0l 速率常数的速率常数的加和性加和性：.ebbilukkkkkl生物半衰期生物半衰期: t1/2 (biological half-life)l一级动力学药物的半衰期与消除速率常一级动力学药物的半衰期与消除速率常数数k之间的关系为之间的关系为1/