络活喜-从药代动力学看络活喜与其它CCB的区别

1、从药代动力学看从药代动力学看络活喜与其他钙拮抗剂的区别络活喜与其他钙拮抗剂的区别主要内容提要1.药物蓄积问题药物蓄积问题2.T/P比值问题比值问题3.表观分布容积表观分布容积,血浆蛋白结合率问题血浆蛋白结合率问题A.A.络活喜不被透析清除的机制络活喜不被透析清除的机制B.B.络活喜药物相互作用较少的机制络活喜药物相互作用较少的机制钙拮抗剂的分代钙拮抗剂钙拮抗剂(CCB)(CCB)的药理学机制的药理学机制 细胞内的细胞内的Ca2+有极其重要的生理功能有极其重要的生理功能: 是重要的细胞内第二信使，可调节细胞的反应和活动，参与神经递质的释放、是重要的细胞内第二信使，可调节细胞的反应和活动，参与神经

2、递质的释放、肌肉收缩、腺体分泌、血小板激活等活动，特别是对心血管的功能起到重要肌肉收缩、腺体分泌、血小板激活等活动，特别是对心血管的功能起到重要的作用。的作用。 细胞的细胞的CaCa2+2+超载超载”，可诱发高血压、心律紊乱、动脉粥样硬化、心肌脂氧化，可诱发高血压、心律紊乱、动脉粥样硬化、心肌脂氧化损伤。损伤。 CCBCCB可阻滞可阻滞CaCa2+2+进入细胞内，降低细胞内进入细胞内，降低细胞内CaCa2+2+的浓度，抑制的浓度，抑制CaCa2+2+调节的细胞功调节的细胞功能，产生心脏负性肌力、负性频率、负性传导、平滑肌松弛和对血小板凝集能，产生心脏负性肌力、负性频率、负性传导、平滑肌松弛和对

3、血小板凝集和释放的抑制作用。和释放的抑制作用。 二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位: 钙通道为镶嵌在细胞膜脂质双层中的蛋白小孔，其选择性地允许钙通道为镶嵌在细胞膜脂质双层中的蛋白小孔，其选择性地允许Ca2+Ca2+及其他及其他少数少数2 2价阳离子通过。钙通道分为电压依赖型通道价阳离子通过。钙通道分为电压依赖型通道(PDC)(PDC)、电压调控型通道、电压调控型通道(VOC)(VOC)和受体激动型通道和受体激动型通道(ROC)(ROC)。 研究发现：二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位在钙通道外侧的膜孔蛋白研究发现：二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位在钙通道外侧的膜孔蛋

4、白( (二氢吡啶类点位二氢吡啶类点位) )和和RDCRDC的的L L型型( (二氢吡啶类敏感型二氢吡啶类敏感型) )，部分药兼有对，部分药兼有对N N型有作型有作用，使钙通道免被激活或闸门不能打开，使开放的钙通道数目减少，而相应用，使钙通道免被激活或闸门不能打开，使开放的钙通道数目减少，而相应在心脏、肾脏、血管、平滑肌等表现出钙拮抗效应。在心脏、肾脏、血管、平滑肌等表现出钙拮抗效应。 1995年的CCB风波钙拮抗剂的分代钙拮抗剂的分代Zanchetti, 1997二氢吡啶类钙拮抗剂长效制剂的进展 类 型缓释剂型控释剂型长作用药物 药物特点按一级速率释放，释药量先多随后为非恒速释放按零级速率，始

5、终恒速释放药物半衰期长膜介导作用 代表药物 硝苯地平缓释片，非洛地平缓释片 硝苯地平控释片 氨氯地平拉西地平缓释片释放示意图l常用技术： 膜控释、骨架控释 (不能掰开)l主要吸收部位： 小肠下段、结肠缓慢释放，持续20小时以上Ueda S, et al. Br J Clin Pharmacol. 1993 Dec;36(6):561-6N=9络活喜络活喜5mg硝苯地平控释片硝苯地平控释片60mg氨氯地平血药浓度氨氯地平血药浓度(ng/ml)(ng/ml)硝苯地平血药浓度硝苯地平血药浓度服药后的时间(小时)络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程(CH2)nRCH3OOCCH3NHCOOC2H5

6、OX优化之旅Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985优化之旅l良好的亲脂、亲水性良好的亲脂、亲水性l近近100%的生物利用度的生物利用度l30小时的半衰期小时的半衰期l理想的血流动力学反应理想的血流动力学反应:起效和缓、起效和缓、疗效持久疗效持久络活喜的作用机制与其分子结构密切相关氨氯地平带正电荷的氨基侧链1.药物蓄积问题什么情况下才会有蓄积发生?l蓄积蓄积: 进入进入排出排出l稳态稳态:进入进入=排出排出l药物的消除能力在饱和限以下药物的消除能力在饱

7、和限以下:等比消除等比消除t1/2=48h, 每天消除每天消除30%,17mg 0.3=5mg体内药量体内药量17mg时时,消除消除100%100%吗？根据降压吗？根据降压T/PT/P的定义，峰效应值应大于谷的定义，峰效应值应大于谷效应值，故降压效应值，故降压T/P100%T/P100%是不合理的。然而，实际计算时可发生是不合理的。然而，实际计算时可发生100%100%的情况，可能由于的情况，可能由于药物无效应或者药物持续作用时间较长药物无效应或者药物持续作用时间较长，大多数无效患者降压大多数无效患者降压T/PT/P接近或超过接近或超过100%100%。3.药物的表观分布容积及 血浆蛋白结合率

8、问题单次口服给药后的血浆药单次口服给药后的血浆药- -时曲线时曲线CmaxTmaxT1/2表观分布容积（Apparent volume of distribution Vd）ttdCDV VdVd的数值的数值: : 可用于了解药物在体内的分布情况：可用于了解药物在体内的分布情况：5 L5 L：血液容量；血液容量；10-20 L10-20 L：细胞外液容量；细胞外液容量；40 L40 L：细胞内、外液容量（全身体液）；细胞内、外液容量（全身体液）； 100 L 100 L：药物集中分布于某一器官。药物集中分布于某一器官。 VdVd的单位的单位: : 可用可用 L L 或或 L/kg L/kg (

9、 (体重体重) )表示。如表示。如: : 华法林华法林: Vd: Vd = = 0.1 L/kg 0.1 L/kg * * 60kg = 60kg = 6L, 6L, 说明药物主要在血中。说明药物主要在血中。 地高辛地高辛: Vd: Vd = = 10L/kg 10L/kg * * 60kg = 60kg = 600L600L, , 为该药为该药亲组织性亲组织性的表现。的表现。表观分布容积表观分布容积(Apparent volume of distribution)注注: 普通成人体重普通成人体重60kg, 总体液总体液36L, 血浆血浆2.5L, 组织间液约组织间液约8L，细胞内液约，细胞内

10、液约25L血浆蛋白结合率（Plasma protein combination rate）系指药物在血浆内与血浆蛋白结合的比率。系指药物在血浆内与血浆蛋白结合的比率。在正常情况下，各种药物以一定的比率与血浆蛋白结合，在血浆在正常情况下，各种药物以一定的比率与血浆蛋白结合，在血浆中常同时存在中常同时存在结合型结合型与与游离型游离型。只有游离型药物才具有药物活性。只有游离型药物才具有药物活性。药物与血浆蛋白结合率的大小影响药物在体内转运与分布药物与血浆蛋白结合率的大小影响药物在体内转运与分布结合型药物与游离型药物处于结合型药物与游离型药物处于动态平衡动态平衡之中之中. .蛋白结合率高的药物蛋白结合

11、率高的药物(90%)(90%)，在体内消除较慢，作用维持时间较，在体内消除较慢，作用维持时间较长。长。三种长效CCB血浆蛋白结合率苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平 - 97.5%- 97.5%硝苯地平控释片硝苯地平控释片 - 95%- 95%非洛地平缓释片非洛地平缓释片 - 99%- 99%来自三种CCB的中国说明书均较高均较高A.络活喜不被透析清除的机制血液透析时对于药物剂量影响血液透析时对于药物剂量影响透析是治疗终末期肾病的有效方法之一透析是治疗终末期肾病的有效方法之一. . 它在清除肾病患者体内累积毒性产物的同时它在清除肾病患者体内累积毒性产物的同时, , 也清除了部分药物也清除了部分药物,

12、 , 所所以透析病人需校正药物的用量以维持有效的血药浓度以透析病人需校正药物的用量以维持有效的血药浓度. . 在某些情况下在某些情况下, , 透析也用于清除体内过多的药物或毒物透析也用于清除体内过多的药物或毒物. . 血液透析血液透析是最常用的透析技术是最常用的透析技术, , 它使血液在体外通过数百根具有很大面它使血液在体外通过数百根具有很大面积的纤维半透膜积的纤维半透膜, , 和流动相反方向的透析液进行交换和流动相反方向的透析液进行交换, , 在在2 24 4小时内便小时内便可完成清除体内代谢废物可完成清除体内代谢废物. . 腹膜透析腹膜透析是利用人体腹膜，以进行血液净化的一种治疗方式是利用

13、人体腹膜，以进行血液净化的一种治疗方式. . 透析时影响药物清除率的决定因素透析时影响药物清除率的决定因素: : 药物与血浆蛋白结合率的大小药物与血浆蛋白结合率的大小, , 即即 药物在体内分布情况药物在体内分布情况, , 即即 药物分子量药物分子量: : 氨氯地平氨氯地平 567.1; 567.1; 硝苯地平硝苯地平 346.34; 346.34; 非洛地平非洛地平 384.25; 384.25; 均为小分子均为小分子氨氯地平不被透析清除根本原因氨氯地平不被透析清除根本原因: : 氨氯地平氨氯地平: : 氨氯地平氨氯地平: : 透析患者使用CCB：氨氯地平不被透析清除血液透析的肾衰患者使用氨

14、氯地平无需调整剂量血液透析的肾衰患者使用氨氯地平无需调整剂量5.940.1201234567同期血药浓度同期透析液药物浓度氨氯地平药物浓度(ng/ml) 血液透析的高血压患者服用苯磺酸氨氯地平血液透析的高血压患者服用苯磺酸氨氯地平5mg/5mg/日，共日，共3030天。天。 第第1515天时同时测量氨氯地平的血药浓度和透析液药物浓度，透析液中的氨氯地平药物浓度天时同时测量氨氯地平的血药浓度和透析液药物浓度，透析液中的氨氯地平药物浓度仅为血药浓度的仅为血药浓度的2.33%2.33%。 研究得出结论：氨氯地平不能被透析清除。研究得出结论：氨氯地平不能被透析清除。 进行血液透析的肾衰患者使用氨氯地平

15、无需调整剂量进行血液透析的肾衰患者使用氨氯地平无需调整剂量. .B.络活喜药物相互作用较少的机制药物相互作用（Drug interations）指两种或两种以上的药物同时服用时所发生的药效变指两种或两种以上的药物同时服用时所发生的药效变化化, , 即产生协同（增效）、相加（增加）、拮抗（减即产生协同（增效）、相加（增加）、拮抗（减效）作用。效）作用。药物的药物的吸收吸收和相互作用和相互作用 药物的药物的分布分布和相互作用和相互作用 药物的药物的代谢代谢和相互作用和相互作用 药物的药物的排泄排泄和相互作用和相互作用 影响药物肝脏代谢速率的因素体内药物经肝脏代谢清除的快慢取决于两个速率体内药物经肝

16、脏代谢清除的快慢取决于两个速率: :一是药物向肝脏的一是药物向肝脏的转运速率转运速率; ; 二是在肝内的二是在肝内的代谢速率代谢速率。药物向肝脏的转运速率药物向肝脏的转运速率 - - 与分布容积呈反比与分布容积呈反比: :在肝内的代谢速率在肝内的代谢速率 - - 与代谢酶活性呈正比与代谢酶活性呈正比: :限速因素不同限速因素不同: :络活喜络活喜: : 组织亲和力高、分布容积大的药物向肝内转运慢组织亲和力高、分布容积大的药物向肝内转运慢, ,肝内药量远低肝内药量远低于使酶活性饱和的药量于使酶活性饱和的药量, , 因此消除的限速因素主要是因此消除的限速因素主要是转运转运; ;拜新同拜新同: :

17、而分布容积小的药物血中浓度高而分布容积小的药物血中浓度高, ,肝内药量高肝内药量高, , 受肝酶活性影响受肝酶活性影响大大, , 因此消除的限速因素主要是因此消除的限速因素主要是酶活性酶活性。具体表现为具体表现为: : 肝脏代谢的肝脏代谢的“首过效应首过效应” ” 当肝酶活性被诱导或抑制时当肝酶活性被诱导或抑制时, ,对对拜新同拜新同消除的影响远大于对消除的影响远大于对络活喜络活喜消除的影响。消除的影响。汤松陵, 药师周刊电子报, 1520期2007-4-30至2007-5-06方宁远等 中国老年学杂志 1999年第1期第19卷 拜新同, 波依定, 络活喜说明书首过效应首过效应（First P

18、ass Effect）又称又称“第一关卡效应第一关卡效应”: : 所有口服药物在胃肠道吸收后，都经门静脉所有口服药物在胃肠道吸收后，都经门静脉到达肝脏，有些药物在通过粘膜及肝脏时极易代谢灭活，在第一次通到达肝脏，有些药物在通过粘膜及肝脏时极易代谢灭活，在第一次通过肝脏时大部分被破坏，进入血液循环的有效药量明显减少，药效降过肝脏时大部分被破坏，进入血液循环的有效药量明显减少，药效降低，影响药物生物利用度及半衰期低，影响药物生物利用度及半衰期, , 这种现象称为这种现象称为首过效应首过效应。即药物被胃肠道吸收后未到达全身循环之前即被代谢的现象。即药物被胃肠道吸收后未到达全身循环之前即被代谢的现象。

19、CCBCCB主要由肝脏的细胞色素主要由肝脏的细胞色素P-450P-450中的中的CYP3A4CYP3A4代谢，并且有不同程度上代谢，并且有不同程度上的首过效应的首过效应: :硝苯地平、硝苯地平、非洛地平非洛地平等的肝首过效应较为显著等的肝首过效应较为显著; ;硝苯地平硝苯地平口服后经胃肠道吸收迅速而完全，但是由于口服后经胃肠道吸收迅速而完全，但是由于“首过效应首过效应”造成它的造成它的生物利用度低生物利用度低(34-43%),(34-43%),半衰期短半衰期短(2-3(2-3小时小时); ); 非洛地平非洛地平口服后经胃肠道吸收迅速而完全，但是由于显著的口服后经胃肠道吸收迅速而完全，但是由于显

20、著的“首过效应首过效应”造造成它的生物利用度低成它的生物利用度低(20%),(20%),半衰期短半衰期短(11-16(11-16小时小时););氨氯地平氨氯地平口服缺乏广泛的首过效应口服缺乏广泛的首过效应, , 因此生物利用度高因此生物利用度高(64-80%),(64-80%),半衰期半衰期长长(35-50(35-50小时小时). ). 汤松陵, 药师周刊电子报, 1520期2007-4-30至2007-5-06方宁远等 中国老年学杂志 1999年第1期第19卷 拜新同, 波依定, 络活喜说明书血药浓度血药浓度达峰时间达峰时间(小时小时)血浆半衰期血浆半衰期(小时小时)生物利用度生物利用度(%

21、)苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平硝苯地平 - 普通片普通片0.5234-43 - 缓释片缓释片2734-43 - 控释片控释片62-334-43非洛地平缓释片非洛地平缓释片2.5-511-1620卡托普利卡托普利0.5-1.5270-75依那普利依那普利4140苯那普利苯那普利1.52128-37 组织亲和力组织亲和力高高表观分布容积表观分布容积大大药物药物组织组织中浓度高中浓度高受受药物向肝内转运慢药物向肝内转运慢影响大影响大无无首过效应首过效应 生物利用度生物利用度高高(64-80%),(64-80%),半衰期半衰期长长(35-50(35-50小时小时)

22、)受受CYP3A4酶活性诱导剂或抑制剂酶活性诱导剂或抑制剂影响影响小小小结 组织亲和力组织亲和力低低表观分布容积表观分布容积小小药物药物血浆血浆中浓度高中浓度高受受肝肝酶活性酶活性影响大影响大肝首过效应较为肝首过效应较为显著显著生物利用度生物利用度低低(34-43%)(34-43%)半衰期半衰期短短(2-3(2-3小时小时) )受受CYP3A4酶活性诱导剂或抑制酶活性诱导剂或抑制剂影响剂影响大大络活喜: 钙通道阻滞剂以外的血管生物学作用络活喜络活喜: : 钙通道阻滞剂以外的血管生物学作用钙通道阻滞剂以外的血管生物学作用Wang R & Jiang W Chinese J Clin Rehab

23、2006络活喜: L-钙通道阻滞剂以外的血管生物学作用Mason RP Mason RP Atherosclerosis Atherosclerosis 20022002络活喜和硝苯地平控释片治疗络活喜和硝苯地平控释片治疗6个月心率的变化个月心率的变化升高1.6次/分P0.05-2.5-2-1.5-1-0.500.511.52硝苯地平控释片硝苯地平控释片(n=15)络活喜络活喜 (n=15)降低2次/分P0.05治疗后心率较基线的改变(次/分)Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535Clinical and Experimen

24、tal Hypertension 2003;25:525-535络活喜同时作用于N-型Ca2+通道，显著改善左室肥厚l治疗治疗6 6个月后，络活喜显著降低左室重量指数，硝苯地平控个月后，络活喜显著降低左室重量指数，硝苯地平控释片组没有明显改善释片组没有明显改善络活喜 (n=15)硝苯地平控释片(n=15)* P=NS vs. 基线* p0.01 vs. 基线Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535络活喜同时作用于N-型Ca2+通道，显著改善左室舒张功能l治疗治疗6 6个月后，络活喜显著增加个月后，络活喜显著增加E/AE/A比值，改善左室舒张功能，比值，改善左室舒张功能，硝苯地平控释片组没有明显改善硝苯地平控释片组没有明显改善络活喜 (n=15)硝苯地平控释片(n=15)* P=NS vs. 基线* p0.01 vs. 基线*Clinical and Experimental H