恶唑类化合物的合成方法综述

1、第一章：恶唑类化合物的合成方法综述1. 引言：含有两个杂原子且其中一个杂原子为 N 的五元环体系叫唑 , 数目很多。根据杂原子在环 中位置不同 , 有可分为 1，2-唑和 1，3-唑。五元环中杂原子为 N、O 的化合物是恶唑类化 合物，其种类较多，有恶唑 ( 1) 、恶唑啉 (2)、恶唑烷 ( 3) 、恶唑酮、苯并恶唑 (4)等。恶唑类化合物是一类重要的杂环化合物，一些具有恶唑环的化合物具有生物活性1 。例如 2-氨基恶唑具有杀真菌、抗菌、抗病毒作用 2 。同时它们在中间体、药物合成中也具 有广泛的用途 3，4，5。分子结构中含有恶唑环的聚苯并恶唑( 5)是耐高温的高聚物 6 。恶唑(1)是

2、1，3 位含有 O、N原子的五元环 , 为有像吡啶一样气味且易溶于水的液体， 是非常稳定的化合物，它在热的强酸中很稳定，不发生自身氧化反应，不参与任何的正常 的生物化学过程。其二氢和四氢杂环化合物叫做恶唑啉或 4,5 二氢唑啉( 2)和恶唑烷或 四氢恶唑啉( 3)。虽然恶唑环这个名称还是 Hantzsch 在 18871 年确定的，但一向没有人作过大量深入的 研究，因为这个环系不常见于天然产物中，而且制备也相当困难。直到青霉素的出现，才 推动了恶唑的研究。青霉素本身虽没有恶唑环，但它最初是疑为是属于这个环系的。青霉 素实际含有一个噻唑环，而恶唑是噻唑的氧的类似物。因为青霉素是一个很重要的药品，

3、 研究的范围也由噻唑推广到了恶唑。下面我们就将恶唑类化合物的合成方法进行综述。2. 合成方法恶唑类化合物可由提供 N，O原子的化合物来合成。2.1. Cornforth 法合成恶唑环1947 年由 Cornforth 等人首次合成第一个含有恶唑环的化合物 。其过程如下： 据此设计合成恶唑 -4- 羧酸乙酯的路线如下 7 。2.2. 碱催化酰氨基磺酰烯关环合成法用 3-酰氨基 -2- 碘-1- 苯磺酰烯在碱催化下关环可得到恶唑化合物 8。2.3. 由西佛碱氧化法合成在温和的反应条件下，用二醋酸碘苯作氧化剂可以以良好产率将西佛碱氧化生成 2- 芳基-5- 甲氧基恶唑化合物 9 。下表为相同合成反应

4、所对应的反应物、生成物与产率：表12.4 用 - 酰胺基羰基化合物脱水环合合成- 酰胺基羰基化合物脱水环化是恶唑的重要合成方法。2.4.1. Robinson-Gabriel 法合成Robinson-Gabriel 10 法是合成恶唑的一种典型方法，将 -酰胺基取代的酮由 H2SO4或 P2O5、SOCl2、PCl5 等脱水剂处理，环合而成恶唑环（ - 酰胺基取代的酮经过酮肟还原、酰化来制备），通过示踪原子 18O表明恶唑中的氧来自酰胺基 11OC2H5ONH2OHCOCH 2COCH 3C2H5OOOHNHP2O5采用此法环合收率高。 作为原料的酰胺基酮除用肟来制备外， 亦很易从 氨基酸和

5、酸酐作用取得：如果原料改用酰基取代的氨基酸酯，则环合生成相应的烷氧基取代的恶唑。用达金韦斯特（ Dakin-West ） 13 - 氨基酸和乙酸酐（在吡啶或碱存在下）反应， 氨基被酰化后进一步反应得到环状酸酐 - 氮杂内酯（ 6）, 它的活泼 CH原子团在碱的影响 下失去质子，碳原子成为碳负离子， 它再和酸酐作用形成新的 C-C 键，水解脱羧得到 - 酰 氨基酮（ 7）。- 酰氨基酮（ 7）进一步脱水得到恶唑 14。二芳基恶唑由芳基羧酸先制成酰氯，然后和氨基醇反应成含羟基的酰胺，再经羟基 氧化成醛，最后由 POCl3脱水环合 15 而得。后来人们对此进行了改进，在碱性条件下 , 不经过羟基氧化

6、而直接由 羰基和与羟 基相邻的碳原子结合而形成恶唑。若恶唑环处于两个芳环之间时，可利用上述改进的方法 通过芳基酰胺可以和醛基羧酸 16 、醛基羧酸甲酯 17或乙酯先生成中间体，然后再进一步接 环，环合衍生得到恶唑。芳基酰胺和醛基羧酸甲酯反应式如下：当使用 CHOCOO时H，在经溴代噻吩接环后，需要将羧酸甲酯化（先经氯化亚砜酰化， 再经甲醇酯化）。后续反应相似，可制得下列同系物。如果采用芳基乙酸酯为原料， 经异氰酸酯作用后得到酮肟， 再经还原成胺， 酰化成 - 酰氨基醇后接环，同样经过碱作用环合而成恶唑 18 。反应式如下：N OHNH 2 F F O如果芳基酰胺和 ClCH2CH(OCH3)2

7、 反应，可以同样合成恶唑。生成的中间体需在 三氧化铝作用下接环，在 NaOH作用下环合，得到恶唑 17，18 。邻氨基酚与乙酸酐作用，首先 N-乙酰化，而后在较高温度下与相邻的羟基脱 水环合，生成 2-甲基苯并恶唑 19 。有邻氨基对甲苯酚与羟基丁二酸在酸性催化剂作用下脱水，环合得到双5- 甲基苯并恶唑乙烯2.4.2. Hoffmann 法合成- 酰氨基醛类化合物在三苯基磷， 六氯乙烷作用下脱水环合得到 2，4-二取代恶唑类 化合物。对于利用 -酰氨丙酮脱水环化这种常用方法 , Hoffmann 等人将此进行改进 , 放 弃了条件剧烈的 H2SO4或 P2O5、SOC2l、PCl5等等, 而使

8、用比较温和的三苯基磷和六氯乙烷作 为环合试剂 .Sibi,M.P 和Mentzel，M.和Hoffmann20等人采用此法合成了 2-4- 二取代恶唑。): 羰基二咪唑 ,N- 甲基 -O-羟甲基 - 氨基氢氧化物 ,CH2Cl2; ):HCl, 乙醚 ;):R2 的氯代酸 ,TEA, CH 2Cl 2 or R 2 酸, 羰基二咪唑 , 吡啶, CH 2Cl 2; ):LAH,THF.此类反应的机理如下：R2OR2OHNR2PPh 3Cl2OPPh 3ClR1R2OOPPh 3Cl21表为此类反应对应产物的产率：表2产物产率 %产物产率 %7981767694912.4.3 符雷德（ Wre

9、de）法合成符雷德（ Wrede）22 用 氨基酸和乙酸酐及乙酸钠共热，然后在 100用五氯化磷 处理，则发生环化作用得到 2，5- 二甲基恶唑。这个方法实际上是由两个反应组合成的：即由达金韦斯特（Dakin-West ）酰氨基酮合成和罗宾森加布里埃尔（ Robinson-Gabriel ）恶唑合成两个反应组合。这个方法 由于产率低，所以没有实用价值。2.4.4 周培根法合成在2004年，周培根 23 等人利用色氨酸与取代的苯甲酸在 DCC催化下脱水缩合得到酰胺 , 再通过 DDQ苄位氧化和分子内环合生成 5-（3-吲哚基 ）- 恶唑。其中： R1= Me 或 Et，R2= H 或 OH ，R

10、3= H 或 OH 或 OCH3 或 Cl 以丙酰乙酸乙酯 ( 8)为原料,经溴化得到4-溴丙酰乙酸乙酯 (9), 3与苯甲酰胺在甲苯中 回环合得到 2-(5- 甲基-2- 苯基-4- 恶唑)- 乙酸乙酯 (10), 用氢化铝锂还原( 10),即得2-(5- 甲基-2- 苯基-4- 恶唑)- 乙醇( 11) 24。2.5. 用马来二腈合成 在典型的缩氨酸偶联条件下，用氨基马来二腈和羧酸制备酰胺，然后关环得到5- 氨基恶唑25 。2.6 用一个 -卤代羰基物组分(或等价物)和一个能提供 C-2 与氮原子的体系来合成 2.6.1 用 -卤代羰基物组分与提供 C-2 氮原子的三原子体系反应合成恶唑。

11、- 卤代酮和酰胺进行缩合法是一种合成恶唑重要的方法。 - 卤代酮是合成恶唑最重 要的原料 , 例如氯丙酮与乙酰胺作用可得 2，4- 二甲基恶唑。此法产率低，不宜用与恶唑的合成，更好用于噻唑的制备。2.6.2. 用羟基酮合成用 2- 羟基酮和甲酰胺反应得 4，5- 二酯恶唑，水解脱羧后得恶唑，环上的氧原子来源 于 2-羟基酮 26 。例如安息香与甲酰胺的反应可视为恶唑的一般合成方法 27 。与氰胺反应得 2-氨基恶唑 28。以L-天门冬氨酸单甲酯为原料 , 经过氨的苄基化， Dakin-West反应，三氯氧磷脱水 环合，氢化锂氯还原反应得到化合物 2- ( 5-甲基-2-苯基-4- 恶唑) -乙

12、醇 29 。2.7 用来源于异氰阴离子的酰基化得到 - 异氰基羰基化合物自发的关环得到恶唑类化合 物来源于部分异氰的阴离子的酰基化产物自发关环得到取代恶唑 30 。 恶唑也可由异氰基乙酸乙酯的酰基化制得 31 的苷氨酸的氨基氯化衍生物在碱性催化下 关环生成。贾谱 (Japp) 32 等人利用二苯乙醇酮 (benzoin) 和腈在浓硫酸存在的条件下作用，同样 得到 4，5- 二苯基恶唑。HCN得到 4，5- 二苯基恶唑。乙腈、丙腈和苄腈得到相似产率的恶唑衍生物。这个反 应可能是以二苯乙醇酮的烯醇式进行反应，加于碳氮叁键，再脱水环化。2.8 丙炔酰胺的环异构化合成恶唑适量羰基类化合物的 SiO2催

13、化将丙炔酰胺环异构化合成相应的 2，5- 二取代或 2，4， 5-三取代恶唑化合物，获得较好的产率 33 。反应如下：OROSiO2R2R1NR1R3例如：二氧化硅催化将丙炔酰胺酮类化合物转化为2，5-二取代恶唑 34表为此类反应 R 不同时对应产物的产率：表3RPh(a)Vinyl(b)t-Bu?Et(d)OEt(e)产物 12产率 %9847879091产物 13产率 %5271565283产物 14产率 %7184837093产物 15产率 %998799320氧化硅催化将丙炔酰胺醛类化合物转化为恶唑 -5- 乙酸基化合物 35ONH2TMSCl, Et 3NN(TMS) 21. BuL

14、i, THF, -78 N(TMS) 2CH2Cl2 r,t2. ClCO 2Et, -78-0 EtOO58%1. TBAF (5mol%),HSilica gel(300%w/w) EtOOPhCOCl, THF,r,t.EtON PhCH 2Cl 2, 24hEtOPhPh2. HONO 67%90%具有不同炔基的化合物在二氧化硅催化下可区域选择性得到恶唑类化合物。例如用此 法可合成 2，4，5-三取代多不饱和恶唑 36 。2.9 用重氮羰基化合物来合成 卡宾或类卡宾与腈进行环加成可生成恶唑环类化合物。卡宾（或类卡宾，可用金属催 化剂）与 -重氮羰基化合物制得，与氰基环加成生成恶唑。 -

15、重氮酮和 - 重氮酯都可 以使用。例如有重氮酯反应生成 5-氧代恶唑 37 。2.10. 由 酮基叠氮化物与异硫腈芳基化合物合成 该法主要用于合成 2-N-芳基恶唑类化合物 38 。由 酮基叠氮化物与异硫腈芳 基化合物在三苯基磷催化加热下脱去 N2 得到。合成途径如下：其反应机理为：下表为该类反应对应的产率：表42.11. 用热分解或光解三唑或异恶唑合成热分解或光解三唑或异恶唑失去一分子N2或 CO2可得到恶唑 39例如光解或热分解 2- 酰基异恶唑失去一分子 CO2可的到多恶唑。2.12 由醛类化合物合成2.12.1 用 ROMPge和l 醛类化合物合成 40用化合物 ROMPge可l 以非

16、常有效的将醛类化合物转化为恶唑，并且产率很高。典型反2.12.2 由碳化二亚胺类化合物和芳香醛类合成70 , 12h , filiter evaporate41在 65时反应 12h 可得到恶唑。t-BuN=C(NMe 2)2MeCN。碳化二亚胺类化合物 16（其中 R1 为三苯甲基或叔丁基） 和芳香醛类反应可以一步合成2-烷基恶唑 17，将 17酸化移去三苯甲基基团可得到 2-氨基恶唑。16TosH 2CN C NR1 +HClNH2R1=Ph 3C2.12.3 Asinger 型一步合成法合成 42 醛类化合物和氨及二羟基丙酮通过 Asinger 型反应一步得到 2，5-二氢-4- 羟甲基

17、恶唑。2，5- 二氢-4- 羟甲基恶唑经过氧化可得到 -4- 羟甲基恶唑类化合物。 下表为该类化合物反应所得产物的产率表5 也可以用酮类化合物与二羟基丙酮、氨发生 Asinger 型反应得到 2，5-二氢-4- 羟甲基 恶唑42 ，但产率很低。例如另外， 1，3-二羟基丙酮在该反应条件下，可与氨反应得到类似得 2，5-二氢-4- 羟甲 基恶唑2.13. 戴维森（ Davidson ）酮醇（偶姻）合成恶唑 43苯酮醇乙酸酯或苯酮醇苯甲酸酯用乙酸铵的冰醋酸溶液处理得到2-甲基 -4，5- 二苯基恶唑或 2，4，5- 三苯基恶唑。2，4，5- 三烷基恶唑可用类似的方法合成。例如由脂肪族酮的O酰基衍生

18、物由脂肪族烯二醇的二酯类和乙酸乙铵作用。这个反应的范围可扩展到 乙酰基乙酰乙酸乙酯和 氯代乙酰乙酸乙酯，它们 和乙酸铵作用得到 2，4- 二甲基恶唑 -5- 羧酸酯。如下所示：2.14. 自身异构化合成恶唑-4- 醛、酮44 和5-异氧基-4- 酰基恶唑45得热平衡发生在较低的温度 (90 - 120)，生成更稳定的异构体羰基化合物，中间体可能是季氰 - 烯醇盐。综上所述，合成恶唑类化合物得方法很多。可以由酰氨类、酮类、醇类、卤代羰基 类、腈类、异腈类、三唑、异恶唑类、丙炔酰氨羰基类化合物、叠氮化合物等试剂为原料 来合成恶唑类化合物。也可以发生自身异构化得到恶唑。在众多方法中，用- 酰氨基羰基

19、化合物经脱水剂处理环合成恶唑类化合物是一种普遍、且较常用得方法，其中最典型得 方法是 Robinson-Gabriel 合成法。3. 参考文献：1. 花文廷. 杂环化学 .北京. 北京大学出版社. 1991:2232. Pschakva, L, S.; Kalchev, V. B.; Simov, D. A. Chem.H eterocl .Compod.1982, 741-7523. Jin. Z.Nat. Prod. Rep . 2003, 20, 5844. Palmer, D. C., Ed. J. Wiley & son: Hoboken, N. J, Oxazoles;Synthe

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31、. J.Org. Chem., 1990, 55,4484第二章: 2- 氯甲基-5- 乙氧羰基恶唑的合成1. 引言：从 1887年 Hantzsch 1 发现并命名恶唑环后，人们就对其进行了初步研究。由于恶唑 环不常见于天然产物中，故人们对其研究也不深入。直到 1947由年 Cornforth 2 首次合成 恶唑以来，对于恶唑类化合物的合成研究也有了新的进展。同时人们发现具有恶唑环的化 合物有广泛的用途，所以研究它的合成也成为当今社会的一大热点 3 。在我们合成抗体蛋 白荧光染料的时候，需要一个中间体 2-氯甲基-5- 乙氧羰基恶唑，现将其合成报道如下：2. 反合成分析将目标产物 2-氯甲基

32、-5- 乙氧羰基恶唑拆分为两部分（ I ）和（ II ）。第一部分（ I ）选用重氮基乙基丙酮酸酯，因为它被加热易失去一分子N2 转化为CH 3CH 2O C（O） C（O） CH为环提供一个氧原子，同时在环 5 位引入 C（O）CH2CH3取代基； 第二部分（ II ）选用氯乙腈，它易转化为 Cl CH 2C N为环提供一个氮原子和一个碳原子， 同时在环 2 位引入 CH2Cl取代基。故在文献所述的十四种合成方法中参考第九种方法来 合成目标产物 2-氯甲基-5- 乙氧羰基恶唑。其反合成路线如下：重氮基乙基丙酮酸酯是一种重氮化合物 , 其制备通常由重氮甲烷和卤代羰基化合物 （我们选用草二酰单乙

33、酯）来完成。重氮甲烷在国内一般由亚硝基甲基脲来制取，亚硝基 甲基脲由乙酰基甲基脲和亚硝酸根反应得到。用甲氨、浓盐酸和尿素可直接得到乙酰基甲 基脲。草二酰单乙酯可由无水乙醇与草酰氯反应得到。其反合成路线如下：3. 结果讨论：3.1. 制草二酰单乙酯实验探讨3.1.1. 溶剂的选择可溶解草酰氯的溶剂有氯仿、甲苯、四氢呋喃、醚、苯 4 。由于草酰氯遇水剧烈分解， 故所选溶剂应绝对无水。选用氯仿作溶剂，因其干燥方法简便，沸点较底（61.2 ） ，与草酰氯的沸点（ 6364） 4 相接近，在反应结束后，过量的草酰氯和溶剂氯仿可一同蒸 出，循环使用。3.1.2. 原料用量配比的选择根据反应式，草酰氯和乙醇

34、以 1：1 的配比完全反应得制草二酰单乙酯，但实际上，由 于反应体系不可避免的会有少量水分，一部分草酰氯会被分解，则乙醇必会过量。当乙醇 与草酰氯完全反应得到草二酰单乙酯后，过量的乙醇又会与草二酰单乙酯再发生取代反应 生成草二酰二乙酯，使产率降低，故草酰氯和乙醇配比应略大于1：1。3.1.3. 加料顺序的确定因乙醇的沸点高于草酰氯的，比草酰氯的性质稳定，且用量小于草酰氯的用量，同时 为了避免生成草二酰二乙酯，故先将草酰氯和溶剂快速（防止进水）加入到反应器中，在 搅拌、低温下将乙醇缓慢滴入。3.1.4. 温度的控制草酰氯和乙醇在低温下发生一取代生成草二酰单乙酯，高温下发生二取代生成草二酰 二乙酯

35、。因此反应应在低温下进行。在冰浴（ 0左右）条件下反应，并时时更换冰，以 保证温度不高于 0，发现反应时间很长，但制得的产物比较纯净，无草二酰二乙酯生成。3.1.5. 反应时间的确定通过多次重复实验发现，无论反应进行多长时间，仍有 HCl 气体放出，即此反应缓慢 且不完全。反应时间增加时，产率增加幅度并不明显，故反应时间一般控制在 30 小时左 右。3.1.6. 滴加速度的控制滴加速度应非常缓慢（一滴 /5 秒），滴加过快，反应物的浓度增加，反应速率加快，会 迅速产生 HCl 气体而发生危险。其次，滴加乙醇速度过快，乙醇浓度增加，都有可能在反 应瞬间生成草二酰二乙酯。3.1.7. 反应的后处理

36、反应结束后，将反应液恢复至室温，在普通蒸馏装置上蒸馏，尾接管用燕尾管。由于 草酰氯、氯仿、草二酰单乙酯都有毒 4,5 ，所以蒸馏要在通风良好的通风橱中进行操作。收 集馏分时，只轻轻旋转燕尾管，使不同馏分收集入不同接受瓶中，接受瓶在蒸馏结束后一 次拆去，不可在蒸馏过程中拆去，以免气体放出而产生危险。由于草酰氯、草二酰单乙酯 遇水易分解，污染环境危害人类健康，故蒸馏结束后，所用仪器全用稀氨水洗涤之后，再 用水冲洗。3.2. 制亚硝基甲基脲实验探讨3.2.1. 制取方法的选择制备亚硝基甲基脲的方法已很成熟，就国内目前而言，常用的有两种方法6 ：A法：用乙酰胺制备； B 法：用甲胺水制备。A法：用乙酰

37、胺制备 此法是先用乙酰胺和溴、氢氧化钠制取乙酰基甲基脲（ CH3NHCONHCO3）C，H再由 乙酰基甲基脲和水、亚硝酸钠反应得亚硝基甲基脲。但经过多次重复次实验，产率很低甚 至无产物出现。 在制取乙酰基甲基脲时， 根据文献原料用量及实验条件制取却未得到产物。发现溴的用量对产率影响较大。由于溴易挥发，且反应是在加热条件下进行的，所以应加 入过量的溴（过量约 24g），可提高产率。当按文献盐酸用量来制取亚硝基甲基脲时，也 未得到产物。 发现溶液的酸性影响产率。 当减少盐酸用量时， 产物出现。 在蒸汽浴条件下， 当将盐酸滴加到乙酰基甲基脲上，刚使乙酰基甲基脲完全润湿（用量很少） ，冷却后滴加 入亚

38、硝酸钠，产物立刻出现，但产率仍然不高。于是放弃该方法，改用第二种方法制取亚 硝基甲基脲，产率较高。3.2.2. 温度的控制亚硝基甲基脲在高于 30时会发生分解，产生白烟。故反应应在低温下进行。所以要 将冷的甲基脲 - 亚硝酸盐溶液加入到冰浓硫酸中，且必须保证加入速度应使反应液温度 不超过 0。3.2.3. 产物的后处理 反应结束后（即滴加完甲基脲 - 亚硝酸盐溶液），立即抽滤，将产物压干。由于亚硝 基甲基脲可溶于水，固洗涤时将其与 5ml 冷水搅成糊状后，吸滤抽干，放于真空干燥器中干 燥后后保存于冰箱中，以免其分解。其次，现已证明亚硝基甲基脲具有强烈的致癌性 7 ，并且其致癌性具有特定选择性

39、8 ， 故在处理时要极端小心，其粉尘切勿与皮肤接触，不可吸入呼吸道。3.3 制重氮甲烷和重氮基乙基丙酮酸酯实验探讨 由于重氮甲烷不稳定，易爆炸，不可长期保存，制备后立即投入下一个反应。故将制 备重氮甲烷和重氮基乙基丙酮酸酯的实验一起讨论。制备重氮甲烷的文献甚多 9 ，一般方R N CH 3法是将具有结构 NO 的化合物在碱性条件下催化降解。 国外一般用 N-亚硝基-N- 甲基 -N1- 硝基弧和 N-甲基-N- 亚硝基对甲苯磺酰胺来制备，收率较高。国内一般用亚硝基甲基 脲来制备。我们选用国内的方法。3.3.1. 反应器的选择重氮甲烷是一种危险性极高、应用广泛、极有价值的试剂 9 。有剧毒且易爆

40、炸，遇光、 遇酸、遇粗糙面、浓度过高都会引起爆炸 10 ，故在制备它时所选仪器均为非磨口、无划痕 的新仪器。玻璃导管用火焰烧光滑，橡皮导管也用新的。制重氮基乙基丙酮酸酯可用磨口 仪器。3.3.2. 致冷剂的选择由于重氮甲烷的沸点很低，为 - 23 4 ，且重氮基乙基丙酮酸酯为重氮盐，在高温下不 稳定，所以反应需在低温下进行。考虑到物质在液相中反应较充分，于是用液氮浴将重氮 甲烷转化为液体，再滴入草二酰单乙酯，但产率并不高。当用冰盐浴代替液氮浴（即重氮 甲烷仍为气体）重复上述实验时，发现产率和用液氮浴冷却时差不多，故用液氮浴或冰盐 浴冷却对产率并无明显影响。于是此两步反应用冰盐浴即可。3.3.3

41、. 原料用量的选择由于此两步反应产率一直很低，因此多次改变原料用量来提高产率。 在保持亚硝基甲基脲用量不变（ 9.0g ）时，制得重氮甲烷后改变滴入重氮甲烷中的草 二酰单乙酯用量（ 5.5ml 、5.0ml 、4.5ml、4.2ml 、4.0ml ），发现当用量大于 5.0ml 时，草 二酰单乙酯过量（因为在洗涤仪器时有草二酰单乙酯的气味） ，故可知重氮甲烷的产量很 低（ 2.0g ）。当用量为 4.0ml 、4.5ml 时草二酰单乙酯完全反应，取用 4.2 4.5ml 草二 酰单乙酯时，产率比其它用量时高，故选用草二酰单乙酯用量为4.2 4.5ml 为宜。在保持草二酰单乙酯用量不变时 （4.

42、2 4.5ml ），改变亚硝基甲基脲用量 （8.3 10g）， 当其用量小于 9.0g 时，草二酰单乙酯过量且产率很低，当用量大于 9.0g 时草二酰单乙酯 虽不过量但产率仍然很低。通过用一系列不同原料配比实验发现， 亚硝基甲基脲用量为 9.0g ，草二酰单乙酯用量 为 4.2 4.5ml 时，产率最高。所以选用亚硝基甲基脲用量为 9.0g ，草二酰单乙酯用量为4.2 4.5ml 。此外，在蒸馏重氮甲烷时需防止倒吸。因为重氮甲烷常温下为气体，沸点- 23，易溶于乙醚。在蒸馏时，随着温度的上升，重氮甲烷将会被迅速蒸出，至使蒸馏瓶中压强减 小，发生倒吸，此时应立即拔出蒸馏瓶上口塞，防止倒吸液进入烧

43、瓶发生危险。3.3.4 谱图数据分析1从 1HNMR图上可知产物有三种氢，分别在 为 6.17 （ 1H ）,4.32 （ 2H ,1.34 （ 3H ） 处。从 131HNMR和 13CNMR数据相符合。所以可以确定制得产品为重氮基乙基丙酮酸酯。3.4 合成2-氯甲基-5- 乙氧羰基恶唑实验探讨3.4.1. 加热温度的控制有机反应对温度的要求非常高，关系到产率及产物的纯度。本实验所需温度是5560，在控制温度时，开始由于反应液较少，用电接点式温度计控温，不能使水银球完全 浸入溶液中，故用普通温度计控温。当将溶液完全滴加完后，换用电接点式温度计控温。3.4.2. 滴加速度的控制当滴加速度非常缓

44、慢时（ 1 滴/5s ），由于溶液中存在许多离子，使产物分解导致产率 降低。当滴加速度改为（ 1滴/2s ）时，发现产率明显增加。由此可见，对于此反应，滴加 速度加快会提高产率。所以该反应滴加速度保持在（ 1滴/2s ）左右。3.4.3. 反应时间的确定当用 TLC 确定反应终点的到达时，发现滴加完重氮基乙基丙酮酸酯 / 苯溶液后约 10h 后反应已结束。若时间过长会使产物分解，降低产率。所以反应时间一般控制在滴加完重 氮基乙基丙酮酸酯 /苯溶液后约 10h 为宜。3.4.4 谱图数据分析从 1HNMR图上可知产物有四种氢，分别在 为 7.59 （ 1H ）,4.55 （ 2H ）,4.24

45、（ 2H） ， 1.17（ 3H ）处。从 13CNMR可得产物有七个碳原子， 分别在 为 161.95 ，157.34 ，134.23 ， 61.84 ， 35.58 ，14.27 处。与我们要求制得的产物的 1HNMR和 13CNMR数据相符合。所以可 以确定制得产品为 2-氯甲基-5- 乙氧羰基恶唑。4. 实验4.1 实验仪器和药品：实验仪器:AM-300超导核磁共振仪 （Bruker 公司） HP-59988A 型质谱仪 CL 2 型恒温加 热磁力搅拌器 （巩义市英峪予华仪器厂） TYHW型电热套（巩义市英峪予华仪器厂） ZF 7 三用紫外分析仪（巩义市英峪予华仪器厂）色谱柱（ 354

46、cm） 旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂） TP 520C电子天平（湘仪天平仪器设备有限公司） FA2004N 电子 天平（上海精密科学仪器有限公司） 电接点式温度计（巩义市英峪予华仪器厂） 密 封蒸馏装置（一套） 实验药品：无水乙醇 （99.7% 天津化学试剂有限公司） 钠 氯仿（ 99.0% 天津化 学试剂有限公司） 草酰氯（ 98.0% 国药集团化学试剂有限公司）甲氨水（ 25%30% 中国医药（集团）上海化学试剂公司） 浓盐酸 尿素（ 99.0% 天津市化学试 剂一厂） 亚硝酸钠（ 99.0% 天津市化学试剂厂） 浓硫酸 无水乙醚（ 99.0 % 天津化学试剂有限公司） 乙醚（ 90.0

47、% 天津化学试剂有限公司） 氢氧化钾 （ 82.0% 天 津市 化学 试剂一 厂）氯乙腈（97% 北京化 工厂 ）opper（ ）acetylacetonate NaHCO 3（北京化工厂） 饱和食盐水 无水硫酸钠（天津 市伯迪化工有限公司） 薄层层析硅胶（青岛海浪硅胶有限公司） 普通硅胶 乙酸石油醚（天津市白世有限公司）乙酯（ 99.5% 天津市北方化玻采购销售中心）4.2. 草二酰单乙酯 （Ethyl chlorglyoxylate）的制备4.2.1. 制无水乙醇取 100ml 无水乙醇，加入适量钠，在冷水浴条件下使其反应。反应结束后（即钠完全 消失），在密封蒸馏装置中回流一段时间，蒸出无

48、水乙醇。4.2.2. 制取纯氯仿在氯仿中加入适量无水 CaCl2，除去其中的水，在长颈漏斗口放少许棉花，取 50ml 氯 仿过滤入 100ml 圆底烧瓶中，加热蒸馏，即得纯氯仿。4.2.3. 草二酰单乙酯的制备冰浴条件下，在 100ml 圆底烧瓶中加入 30ml 溶剂纯氯仿，再快速加入 17.2ml 草酰氯 （ 防止进水 ） 。在不断搅拌下，将 11.6ml 无水乙醇缓慢滴入圆底烧瓶中（约 2h）。滴加完毕，继续在搅拌条件下保持在冰水浴中，用 PH 试纸检验不在有 HCl 气体放出 （实际仍有 HCl 气体放出，约 30h），蒸馏，收集 122- 130的馏分，即是产物草二酰单乙 酯。将产品用

49、封口膜密封，放入冰箱中，富集产品量，待用。产率：69%。4.3 亚硝基甲基脲 （Methyl nitrosourea MUN） 的制备在一个已称重的 100ml 三颈圆底烧瓶加入 20g 25%的甲氨水溶液 , 滴加浓盐酸至溶液略 显酸性 （pH=4 6） 。加水至溶液总质量达 50g，加入 30g尿素使其完全溶解。接上冷凝管， 加热缓慢回流 2小时 45分，再剧烈回流 15分，把溶液冷至室温，将 11gNaNO2完全溶于其 中，将烧瓶放入冰盐浴中使溶液温度低于 0，得甲基脲 - 亚硝酸盐溶液。用冰盐浴将 250ml的烧杯四面围着，烧杯中加入 60g冰和 10g浓硫酸。在不断搅拌下， 缓慢滴加

50、入冷的甲基脲 - 亚硝酸盐溶液，其加入速度应使反应液温度不超过 0滴加结束后，亚硝基甲基脲呈淡黄色结晶状泡沫固体浮在上面，立即抽滤，压干。再 将晶体与 5ml 冷水搅成糊状，吸滤抽干，放于真空干燥器干燥中至重量不变。产率为70%，mp：123124。4.4 重氮甲烷 （Diazomethane） 的制备4.4.1 制无水乙醚在 1000ml 三颈烧瓶中加入约 300ml 甲苯，加入适量金属钠，等甲苯开始沸腾时，立 即用聚四氟乙烯搅棒迅速旋转搅动。使钠在熔化时分裂成小珠，即钠砂。自然冷却后浸去 甲苯，加入乙醚，在密封蒸馏装置中回流一段时间后收集乙醚，即得无水乙醚。4.4.2 重氮甲烷的制备在 2

51、50ml蒸馏烧瓶中，加入用 22.6g80%的氢氧化钾配成的 24ml 氢氧化钾溶液，80ml 乙醚。将混合物冷至 5以下，在不断搅拌下加入 9.0g 亚硝基甲基脲。蒸馏烧瓶上连有冷 凝管及接受管，后接两个各盛 20ml 无水乙醚的圆底烧瓶 , 接受管浸入乙醚液面下，两圆底 烧瓶置于冰盐浴中冷却。在不断搅拌下将 9.0g 亚硝基甲基脲加入蒸馏烧瓶中，上层溶液 立即变为黄色。在继续搅拌下开始缓慢加热 (50 ), 将有重氮甲烷蒸出。蒸馏乙醚直到馏 出物变成无色为止。大约蒸出 2/3 的乙醚以后，馏出物就变成无色。合并两圆底烧瓶中的 重氮甲烷 -乙醚溶液，立即投入下一步反应。4.5 重氮基乙基丙酮

52、酸酯( thyl diazopyruvate )的制备将盛有重氮甲烷 - 乙醚溶液的圆底烧瓶在冰盐浴中冷却至 - 5，并在避光下搅拌， 把用 4.5ml 草二酰单乙酯和 13.5ml 无水乙醚配成的溶液用 10 15min 滴入其中。滴完后， 恢复到室温，在不断搅拌下保持 20 小时，生成的黄色固体将逐渐消失。将反应混和物在 常温下减压蒸馏至 30ml，黄色固体又出现。放入冰箱中过夜结晶，过滤，用 31ml 冷乙 醚洗涤三次，抽干， 在真 空干 燥器抽至恒 重。 产品保存到冰箱中 。产 率： 72%。 C5H6N2O3=142.11gmol ，淡黄色晶体。 1HNMR ( CDC3l, 300

53、M ): 图(a)， .6.17 ( 1H, s , CHN2 ), 4.32 ( 2H, q, J=10.2, OCH3 ),1.34( 3H, t, CH 3 ); 13CNMR ( CDC3l , 300Hz ) ：图( b) . 177.20 ( O-C=O ), 160.58 ( O=C-C) , 63.23 ( -O-C ), 57.29 ( -CH3 ), 14.2 ( C-N ) 。4.6 合 成 2- 氯 甲 基 -5- 已 氧 羰 基 恶 唑 (2-Chloromethyl-5-ethoxycarbonyloxazole)4.6.1 制取无水苯在300ml苯中加入适量金属钠 ,于密封蒸馏装置中回流一段时间后 ,收集苯,得无水苯 .4.6.2 制取无水氯乙腈加 1g P2O5于 100ml 氯乙腈中，放置，澄清，即可使用。4.6.3 合成 2-氯甲基 -5- 乙氧羰基恶唑在 500ml 三颈圆底烧瓶中加入 0.092g 催化剂 opper( )acetylacetonate ，三颈圆 底烧瓶三口分别接滴液漏斗，回流装置，温度计，装置必须密封。将整套装置抽为真空， 通入 N2。将 13.3ml 无水氯乙腈和 20ml 无水苯用注射器加入到反应器中， 开始搅拌，继续通 N2 ， 至少 10min。将 10g 重氮