2021医药生物行业深度研究报告

1、2021医药生物行业深度研究报告内容目录1、 药物治疗改善新冠肺炎转归，多款药物处于关键临床阶段 52、 化学药应对新冠流感化优势明显，关注以 Molnupiravir 为代表的小分子口服药物 62.1 、 澳洲批准全球首个口服新冠药 Molnupiravir 72.2 、 普克鲁胺拮抗 AR，在巴拉圭获 EUA 82.3 、 AI 制药助力新药发现，巴瑞替尼老药新用获美国 EUA 92.4 、 口服嘌呤核苷酸药物 AT 527 对轻中度患者疗效积极 103、 鸡尾酒疗法提高中和抗体治疗成功率，关注临床进展较快的产品 113.1 、 REGEN-COV2 系首个获美国 EUA 和日本上市的抗体

2、鸡尾酒疗法 113.2 、 长效单抗 AZD7442(TixagevimabCilgavimab)对 Alpha、Beta 突变株保持活性 123.1、 BRII-196198 对突变株保持中和活性，在海内外开展关键临床试验 144、 大分子单用药作用于特异性位点治疗新冠肺炎 144.1 、 Sotrovimab特异性识别病毒内保守表位，突变株逃逸可能小 154.2 、 国药集团 2B11 单抗针对 Delta 变异株有效 154.3 、 非抗体药物 EXO-CD24 抑制细胞因子风暴，对新冠重症疗效显著 165、 重点关注个股 176、 风险提示 18图表目录图 1：小分子口服新冠特效药优势

3、 6图 2：Molnupiravir 取代核糖核苷酸阻碍 RNA 病毒复制 7图 3：普克鲁胺阻断新冠病毒进入细胞的机制 8图 4：普克鲁胺激活 Nrf2 通路机制 8图 5：巴西初步临床结果 8图 6：巴瑞替尼作用机制 9图 7：AT 527 优势 10图 8：再生元抗体复合物 11图 9：STORM CHASER 试验结果 13图 10：2B11-Fab 与 SARS-CoV-2RBD 复合物的晶体结构 15图 11：新冠病毒肺炎引发细胞因子风暴 16图 12：CD24Fc 作用机制 16表 1：部分新冠药物在研情况 5表 2：AZD7442 临床试验 121、 药物治疗改善新冠肺炎转归，

4、多款药物处于关键临床阶段新冠药物治疗改善疾病转归，当前上市品种尚且少，多款处于关键临床阶段。 伴随Delta 突变株的蔓延，全球新冠肺炎再度迎来高峰。药物治疗是新冠治疗方 案中重要的一环，有效的治疗可以缓解疾病进程，显著缩短病程，有效改善疾病 转归。新冠药物大致分为中药、化药、生物药，其中生物药包括抗体、多肽等，目前主要以化药和抗体药研发为主。已上市或紧急使用的新冠治疗药物品种尚少，仅瑞德西韦、Molnupiravir、REGEN-COV2 获批上市，巴瑞替尼、普克鲁胺、 Sotrovimab等获得 EUA，其余 400 余款药物已进入新冠肺炎适应症临床在研阶 段，多款药物处于关键临床阶段。类

5、别NCT 号药品名称剂型申办者新冠适应症状态（新冠）原理作用机制化学药NCT04292730瑞德西韦（Remdesivir）注射液吉利德制药，Ligand Pharmaceuticals中/重上市（美国）RdRP 抑制剂抑制病毒复制NCT04575597Molnupiravir胶囊默沙东制药轻/中即将上市（澳大利亚）RdRP 抑制剂抑制病毒复制NCT04889040AT 527片剂Atea Pharmaceuticals，罗氏制药轻/中3 期RdRP 抑制剂抑制病毒复制NCT04870606普克鲁胺片剂开拓药业轻/中3 期/巴拉圭EUAAR 抑制剂防止病毒进入细胞，抑制炎症反应NCT04421

6、027巴瑞替尼（Baricitinib）片剂礼来制药，Incyte Corporation轻/中EUAAAK1、JAK抑制剂抑制病毒进入细胞，降低炎症反应NCT04672564卡瑞霉素（Carrimycin）片剂沈阳同联重症3 期50S 核糖体蛋白抑制剂抑制病毒复制NCT04880642C21胶囊Vicore Pharma轻症3 期血管紧张 素2 型受体（AT2R）激动剂抑制炎症反应NCT04843761阿肽地尔（Aviptadil ）注射液NeuroRx，Relief Therapeutics Holding，Centurion Pharma，渤健制药重症3 期血管活性 肠肽（VIP）诱导肺

7、血管扩张，抑制血管平滑肌细胞增殖、血小板聚集表 1：部分新冠药物在研情况NCT04842747Sabizabulin（VERU-111）胶囊Veru中症3 期微管蛋白抑制剂抑制炎症反应NCT04960202PF-07321332片剂Pfizer轻2、3 期蛋白酶抑制剂抑制病毒复制中和抗体鸡尾酒疗法NCT04425629REGN10933+REGN10987（REGEN-COV2）注射液再生元，罗氏制药轻/中上市（日本）S 蛋白抗体防止病毒进入细胞NCT04518410BRII-196+BRII-198静脉注射腾盛博药轻3 期S 蛋白抗体防止病毒进入细胞NCT04723394AZD7442(ti

8、xagevimab /cilgavimab)注射液阿斯利康轻/中3 期S 蛋白抗体防止病毒进入细胞NCT04427501Bamlanivimab+Etesevimab注射液Griffin Discoveries，Optum, Inc.，礼来制药， AbCelleraBiologics，君实生物轻/中EUA /暂停供应S 蛋白抗体防止病毒进入细胞大分子单用药NCT04779879Sotrovimab注射液葛兰素史克，VIR轻/中EUAS 蛋白抗体防止病毒进入细胞NCT04518410SAB-185注射液SABBiotherapeutics，杰特贝林轻3 期S 蛋白抗体防止病毒进入细胞NCT046

9、49515TY027注射液Tychan轻/中3 期S 蛋白抗体防止病毒进入细胞NCT04317040CD24Fc注射液OncoImmune重3 期CD24Fc抑制炎症反应NCT04902183EXO-CD24吸入剂OBCTCD24中/重2 期CD24Fc+外泌体抑制炎症反应资料来源：Insight 数据库，国海证券研究所2、 化学药应对新冠流感化优势明显，关注以Molnupiravir 为代表的小分子口服药物新冠疫情流感化趋势明显，小分子口服化药在给药方式、作用靶点、用药成本等方面具备明显优势，可能成为对抗新冠的杀手锏。新冠由爆发转为季节性流行或长期共存的趋势明显，伴随 S 蛋白快速变异的突变

10、株，疫苗和抗体药物的作用呈现下降趋势。小分子口服药物不仅给药便捷，成本低廉，而且药物作用靶点明确、高度保守，对多种突变株具有潜在抗病毒活性，覆盖轻、中、重症新冠治疗，可能成为人类对抗新冠疫情的杀手锏。图 1：小分子口服新冠特效药优势资料来源：ATEA pharmaceuticals 官网，国海证券研究所2.1 、 澳洲批准全球首个口服新冠药 Molnupiravir核苷类似物 Molnupiravir 具有潜在抗新冠病毒活性。Molnupiravir 是由默沙东与Ridgeback Biotherapeutics 联合开发的一款核苷类似物,经体内代谢后酯键水解，得到核糖核苷酸类似物 NHC（-

11、D-N4-羟基胞苷），在病毒复制时取代正常的核糖核苷酸，从而阻止病毒的复制。胶囊口服给药可及性较好，具有广泛应用的可能性。图 2：Molnupiravir 取代核糖核苷酸阻碍 RNA 病毒复制资料来源：Biorxiv，国海证券研究所良好的临床试验数据佐证下，澳洲批准全球首个口服新冠药 Molnupiravir，用于治疗轻中症新冠肺炎。2021 年 8 月 9 日澳大利亚药品管理局批准默沙东注册申请 Molnupiravir 新药上市，药物的临床试验结果最早公布于 2021 年 3 月 10日，轻症患者二期临床试验表明出现症状 7 天内的 202 例轻症患者，服用药物 5天后，鼻咽拭子中传染性病

12、毒分离培养阳性率为 0%（0/47），低于安慰剂的 24%（6/25），显著降低病毒复制水平。另外一项 UNC 主研的临床试验中，治疗后 3天，800mg 的 Molnupiravir 治疗组患者可分离复制型病毒概率显著低于安慰剂组（1.9% vs 16.7%，P= 0.02），表明该药物可以显著降低传染性。2.2 、 普克鲁胺拮抗 AR，在巴拉圭获 EUAAR 拮抗剂普克鲁胺阻断新冠病毒进入宿主细胞，抑制炎症反应。普克鲁胺是开拓药业自主研发的新一代雄激素受体（AR）拮抗剂，应用于多种 AR 相关适应症。AR 拮抗剂普克鲁胺可以降低 ACE2 受体及 TMPRSS2 蛋白酶的基因转录及翻译，阻

13、断新冠病毒进入宿主细胞。此外，普克鲁胺还可以激活 Nrf2 通路，诱导细胞保护基因、抗氧化基因的表达，阻止中重症进一步恶化。图 3：普克鲁胺阻断新冠病毒进入细胞的机制图 4：普克鲁胺激活 Nrf2 通路机制资料来源：开拓药业官网，国海证券研究所资料来源：开拓药业官网，国海证券研究所针对新冠轻中症及中重症的三期临床试验同步开展，在巴拉圭获得首个 EUA。当前普克鲁胺共有 3 项针对 COVID-19 的全球三期临床试验同步进行中，适应症涉及新冠轻中症及中重症。2021 年 3 月巴西公布的初步结果显示，普克鲁胺治疗 14 天后，康复出院率增加 128%（81.4% vs 35.7%）；治疗 28

14、 天，住院新冠患者死亡风险降低 78%（11% vs 49.4%），入组至康复出院中位时间缩短 5天（5 vs 10）。2021 年 7 月普克鲁胺在巴拉圭获得首个 EUA，用于住院患者新冠肺炎的治疗。图 5：巴西初步临床结果资料来源：开拓药业官网，国海证券研究所2.3 、 AI 制药助力新药发现，巴瑞替尼老药新用获美国EUAAI 制药助力新药发现，巴瑞替尼老药新用。英国 AI 新药发现公司BenevolentAI利用其研发的人工智能平台，检索大量新冠相关文献结合药物分子结构信息进行机器学习，最终发现已上市药物分子巴瑞替尼具有潜在的抗病毒活性。巴瑞替尼作为AAK1 抑制剂具有潜在的阻断新冠病毒

15、感染的活性，副反应较低，同时通过抑制 JAK 通路，降低炎症反应。巴瑞替尼原用于治疗类风湿关节炎，由礼来和 Incyte 公司研发，于 2018 年 6 月在美国批准上市。图 6：巴瑞替尼作用机制资料来源：Lancet，国海证券研究所三期临床试验的亚组研究结果积极，EUA 从联合用药拓展到单药使用。正在进行的三期 COV-BARRIER 临床研究显示，在接受机械通气或体外膜肺氧合 (ECMO)的新冠肺炎成年患者中，Baricitinib 降低了约 45%的死亡风险，结果积极。2020 年 11 月巴瑞替尼联合瑞德西韦治疗住院新冠患者获得美国 EUA。2021年 7 月 FDA 修订 EUA，巴

16、瑞替尼可单独使用，用于治疗需要辅助供氧、无创或有创机械通气或体外膜肺氧合的住院成人和 2 岁或以上儿科新冠病毒肺炎患者，不再需要与瑞德西韦联合用药。2.4 、 口服嘌呤核苷酸药物AT 527 对轻中度患者疗效积极口服嘌呤核苷酸药物 AT 527 抑制病毒复制。体外和体内实验表明，罗氏和 Atea研发的 AT 527 对几种包膜单链 RNA 病毒（包括黄病毒和冠状病毒）具有抗病毒活性，特异性抑制 RNA 依赖性 RNA 聚合酶，进而抑制病毒复制。AT 527 口服给药，相比注射给药具有更强的顺应性和可及性，小分子便于后续快速扩产。图 7：AT 527 优势资料来源：Atea Pharmaceut

17、icals 官网，国海证券研究所轻中度患者二期临床显示积极疗效，目前三期临床在研。2021 年 6 月 30 日公布的 62 例患者数据的病毒学中期分析结果表明，AT 527 从第 28 天迅速降低病毒载量，到第 14 天约 47%的患者显示病毒清除，高于对照组的 22%。2021年 4 月罗氏启动了针对未住院轻中症患者的三期临床试验，计划入组 1386 人，评价AT 527 的安全性及抗病毒活性。3、 鸡尾酒疗法提高中和抗体治疗成功率，关注临床进展较快的产品鸡尾酒疗法提高中和抗体成功率，有效阻碍病毒进入细胞，关注临床进展较快的产品。中和抗体鸡尾酒疗法通过两种抗体结合 RBD 不同位点，降低变

18、异病毒躲避单个抗体的可能性，提高中和抗体治疗新冠肺炎的成功率。再生元 REGEN-COV2 是首个获得美国EUA 和在日本上市的新冠中和抗体鸡尾酒疗法，另有阿斯利康的两种长效单抗组合而成的 AZD7442、腾盛博药 BRII-196198等鸡尾酒疗法在海内外开展关键临床试验。3.1 、 REGEN-COV2 系首个获美国 EUA 和日本上市的抗体鸡尾酒疗法再生元鸡尾酒疗法由两种非竞争性中和抗体组成。REGEN-COV2 由同等剂量的 Casirivimab(REGN10933)和 Imdevimab(REGN10987)两种非竞争性抗体组成，特异性靶向 S 蛋白RBD，防止病毒通过ACE2 进

19、入人体细胞。图 8：再生元抗体复合物资料来源：Science，国海证券研究所（注：REGN10933 靶向处于 ACE2 结合界面边缘刺突样的 Loop 区域，REGN10933 从上方结合病毒 RBD，阻碍病毒 RBD 和宿主细胞 ACE2的结合；而 REGN10987 从前方和左下方结合病毒 RBD。）三期临床结果积极，是首个获美国 EUA 的轻中度新冠肺炎抗体鸡尾酒疗法，日本正式获批上市。2021 年 6 月三期试验达到主要终点，能提高对新冠病毒缺乏免疫反应的住院患者的生存率，有效减少非入院病人体内病毒水平，降低 76%发展为重症的风险。在英国进行三期试验显示能降低 20%新冠入院病人的

20、死亡率，同时阴性受试者中能减少 81%的症状性感染。2020 年 11 月药物获得 EUA，用于治疗成人和儿童患者的轻度至中度新冠，7 月 30 日 FDA 扩大 EUA 用于新冠暴露后预防。随后在欧盟、印度、瑞士和加拿大等 20 多个国家或地区被批准用于紧急或临时使用，2021 年 6 月日本成首次批准REGEN-COV2 上市。美国政府采购，国外市场将与罗氏合作。再生元 2021Q2 季报显示，为美国政府供应超 150 万剂药物，并与罗氏合作制造和销售美国以外的市场，确保低收入和中等收入国家的供给。下一步公司计划推动药品适应症扩展至暴露前预防及住院治疗，以及药品在英国及欧盟的上市，全球市场

21、销量有望进一步增加。3.2 、 长效单抗 AZD7442(TixagevimabCilgavimab)对 Alpha、Beta 突变株保持活性两种长效单抗拮抗 RBD 不同位点，针对新冠已开展多项三期临床试验。 AZD7442 包含两种单克隆长效抗体 Tixagevimab(AZD8895/COV2-2196) 和 Cilgavimab(AZD1061/COV2-2130)，2020 年 6 月由范德比尔特大学医学中心授权给阿斯利康。Tixagevimab 使用重链互补定义区(CDR) 2 和 3 以及轻链 CDR1和 3 中的残基在重、轻链界面形成“芳香笼”。Cilgavimab 有一条超长

22、的轻链 CDR1 和重链 CDR3 组成，与 Tixagevimab 识别的 RBD 的两侧。两种抗体经过优化后半衰期延长，在一次给药后可实现长达 6 个月至 12 个月的持久性。同时，两种抗体联用也能降低耐药风险。药物针对新冠暴露前预防、暴露后预防、早期治疗、后期治疗等多个新冠适应症已开展多项临床试验。表 2：AZD7442 临床试验AZD7442 三期临床预计入组实验地点使用场景实验目的主要实验终点预计完成时间NCT04723394（Tackle）170016 个国家参与早期治疗AZD7442 单剂量 600mg 注射针用于新冠确诊病人的治疗，以及预防向严重病症发展用药 29 天内是否能有

23、效预防严重 COVID-19 导致的死亡；持续观察是否有明显不良反应2022-09-29NCT04625972（Strom Chaser）1121美国，英国暴露后预防AZD7442 单剂量 300mg 注射针用于症状性新冠的暴露后预防（8 天内接触过新冠病人）183 天内新冠 PCR检测阳性症状性疾病发病率；持续观察是否有明显不良反应2022-06-20NCT04625725（Provent）5197美国，比利时，法国，西班牙，英国暴露前预防AZD7442 单剂量 300mg 注射针用于症状性新冠的暴露前预防183 天内新冠 PCR检测阳性症状性疾病发病率；持续观察是否有明显不良反应2022-

24、06-22NCT04501978（Tico）1000011 国，127个机构后期治疗Bamlanivimab，Sotrovimab，新冠入院病人 90天内持续康复（持续康复定义为：90天内从符合住院评估，到病情缓解，直到持续出院 14天）2022-07-01BRII-196/BRII-198，AZD7442,MP0420 对于新冠入院病人的治疗效果及安全性NCT04315948(DisCoVeRy)2416奥地利,比利时,法国,卢森堡,挪威,葡萄牙后期治疗Remdesivir, Lopinavir/ritonavir (2020/06/29 被叫停)， Hydroxychloroquine (

25、2020/05/24 被叫停)， AZD7442 对于新冠入院病人的治疗效果及安全性用药后第 15 天， Ordinal scale 报告中 7 类的情况百分比*2023-03-01资料来源：Insight 数据库，国海证券研究所（注：*Ordinal Scale 分类：不住院，活动不受限制；未住院，活动受限； 住院，不需要补充氧气； 住院，需要补充氧气； 住院，使用无创通气或高流量氧气设备； 住院，使用有创机械通气或 ECMO； 死亡。）暴露后预防试验未达到主要终点。2021 年 6 月 15 日 STORM CHASER 结果显示 AZD7442 对有症状的新冠肺炎进行暴露后预防未达到主要

26、终点。尽管与安慰剂组相比，AZD7442 将发生有症状的新冠肺炎风险降低33%，但无统计学意义，可能影响EUA 授权。图 9：STORM CHASER 试验结果资料来源：AZ 官网，国海证券研究所（注：试验参与者是未接种疫苗的 18 岁及以上成年人，接种当天 RT-PCR 检测呈新冠阴性，并已确认在过去 8 天内接触过新冠确诊病例）3.1、 BRII-196198 对突变株保持中和活性，在海内外开展关键临床试验源自腾盛博药的双抗体鸡尾酒疗法，对突变株保持中和活性。BRII-196 和 BRII-198 是由腾盛博药研发的从新冠康复患者中获得的双抗体鸡尾酒组合，分别结合 RBD 中不同抗原表位。

27、 目前的体外嵌合病毒实验数据表明，BRII-196+BRII-198 联合疗法对主要病毒变异株 Alpha、Beta、Gamma、Epsilon以及 Delta 保持中和活性。针对近期国内 Delta 变异株病例，已向广州、深圳、瑞丽、昆明、南京以及扬州提供药物开展紧急救治。国外三期临床完成入组工作，中国二期临床试验开始招募。药物于 2020 年 8 月参与 III 期临床 ACTIV-2，与多个其他抗体类药物一同对治疗早期和晚期新冠的效果进行评估，2021 年 8 月 5 日已完成ACTIV-2 美国、巴西、南非、墨西哥和阿根廷的研究中心 846 位受试者的入组工作。国内临床试验由钟南山院士

28、牵头，预计招募 24 名受试者，用于研究此疗法对轻症和重症的治疗效果。首都医科大学附属北京地坛医院、广州医科大学、深圳第三人民医院已开始招募受试者，预计于 2021 年 12 月完成。4、 大分子单用药作用于特异性位点治疗新冠肺炎大分子单用药靶点明确，可作用于特异性位点治疗新冠肺炎。除采用中和抗体鸡尾酒疗法之外，抗体药物还可通过特异性识别病毒保守表位，减少病毒突变株逃逸的可能性，单独使用即可用于治疗新冠肺炎，如 GSK 和 VIR 开发的 Sotrovimab可特异性识别新冠病毒保守表位治疗新冠肺炎。非抗体类大分子药物还可通过抑制病毒增殖、降低炎症反应等途径发挥治疗作用，如 CD24Fc 可通

29、过抑制细胞因子风暴达到治疗效果。4.1 、 Sotrovimab特异性识别病毒内保守表位，突变株逃逸可能小Sotrovimab 识别新冠病毒内保守表位，突变株逃逸可能性小。Sotrovimab（VIR-7831）是 VIR 和 GSK 合作开发的全人源新冠病毒中和抗体。VIR-7831和VIR-7832 都是基于S309 抗体开发的单克隆抗体，S309 首次于2003 年发现，来自于 SARS 康复患者的记忆B 细胞，2020 年 5 月 VIR 在Nature 发表论文证明 S309 抗体也能有效中和新冠病毒。S309 识别包含在 Sarbecovirus 亚属内保守的聚糖 N343 的表位

30、，在新冠病毒内非常保守，在 11839 个新冠毒株中，只有 4 株在此表位突变，表明突变逃逸的可能性不大。相比于 S309，Sotrovimab抗体 Fc 部分经过改造后半衰期更长，且对多种突变株有中和活性。另一款 VIR-7832 属于 T 细胞疫苗，通过招募 T 淋巴细胞来识别和杀死新冠病毒感染的细胞，发挥治疗效果。三期 COMET-ICE 达到试验的主要终点，已获美国 EUA，欧洲 CHMP 积极科学意见， 多国获得紧急使用权。COMET-ICE 试验的确认性完整结果显示， Sotrovimab 治疗后住院超过 24 小时或任何原因导致的死亡减少 79% 。 Sotrovimab 还有

31、6 项正在进行中的临床试验，用于评估针对不同新冠适应症的治疗效果。2021 年 5 月 26 日 Sotrovimab 获得美国 EUA 用于治疗轻症和中症新冠患者，美国新冠治疗指南也推荐具有发展为重症风险的轻、中症 COVID-19患者使用Sotrovimab。此外 Sotrovimab 获得欧盟人类医药产品委员会 (CHMP)的积极科学意见，并在巴林、加拿大、意大利、科威特、卡塔尔、新加坡和阿拉伯联合酋长国获得临时、紧急或有条件授权。与多家企业达成生产协议，与欧盟签订购买协议。VIR 分别于 2020 年 24 月与药明生物，Biogen 和三星生物签订合作协议。药明生物将进行细胞系开发、

32、工艺和配方开发以及初始制造，而 Biogen 和三星生物负责大规模商业化生产。VIR与 GSK 计划第一年制造约 200 万剂，目前约有 45 万剂。GSK 2021H1 财报显示 Sotrovimab 已获得 1600 万美元，2021 年 7 月 28 日与欧盟委员会签署了一项联合采购协议，供应 22 万剂药品，用于高危成人和青少年新冠早期治疗。4.2 、 国药集团 2B11 单抗针对 Delta 变异株有效高强度 RBD 中和活性有效阻断病毒进入细胞, 对 Delta 突变株保持中和活性。晶体结构解析数据显示，活性最强的抗体 2B11 所识别的 RBD 表位与 ACE2 的结合位点高度重

33、叠，可有效阻断新冠病毒与细胞表面的 ACE2 结合，进而阻止其感染细胞。攻毒试验也显示 2B11 显著降低肺部病毒载量和肺部炎症。2B11对Delta 变异株具有与野生株高度一致的中和活性，中和活性 IC50 高达 5ng/ml。提示 2B11 在新冠肺炎的短期预防与早期治疗上具有较大的应用价值。图 10：2B11-Fab 与 SARS-CoV-2RBD 复合物的晶体结构资料来源：Cell Discovery，国海证券研究所处于临床申报阶段。国药 2B11 抗体的临床申报工作正有序推进，以期能尽快应用于国内相关新冠疫情的防控中，是我国为数不多的临床新冠在研药品。4.3 、 非抗体药物 EXO-CD24 抑制细胞因子风暴，对新冠重症疗效显著抑制细胞因子风暴，打开新冠治疗药物新思路。EXO-CD24 由 CD24Fc 非抗体融合蛋白和外泌体构成。CD24Fc 主要由两部分构成：其一是 CD24 胞外域，即一种细胞表面糖蛋白的胞外区段