细胞信息转导2

1、目录目录（2）两种构象）两种构象 结合结合GTP时为活化状态时为活化状态 结合结合GDP时为非活化状态时为非活化状态目录目录（3）分类）分类 异源三聚体异源三聚体G蛋白蛋白 低分子量低分子量G蛋白（蛋白（21kD） G GDP GGDP目录目录异源三聚体异源三聚体G蛋白蛋白亚基亚基（G）、亚基亚基(G) 具有多个具有多个功能位点功能位点亚基具有亚基具有GTP酶活性酶活性与受体结合并受其活化调节的部位与受体结合并受其活化调节的部位亚基结合部位亚基结合部位GDP/GTP结合部位结合部位与下游效应分子相互作用部位与下游效应分子相互作用部位主要作用是与主要作用是与亚基形成复合体并定位于质膜内侧；亚基形

2、成复合体并定位于质膜内侧；在哺乳细胞，在哺乳细胞，亚基也可直接调节某些效应蛋白。亚基也可直接调节某些效应蛋白。 a 结构结构目录目录两种两种G蛋白的活性型和非活性型的互变蛋白的活性型和非活性型的互变目目 录录目录目录RHACGDPGTP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ACATPcAMP目录目录b 哺乳动物细胞中的哺乳动物细胞中的G 亚基种类及效应亚基种类及效应G 种类种类 效应分子效应分子细胞内信使细胞内信使靶分子靶分子asAC活化活化cAMPPKA活性活性aiAC活化活化cAMPPKA活性活性aqPLC活化活化Ca2+、IP3、DAGPKC活化活化atcGMP-PDE活性活性cGMPNa+通道关闭通

3、道关闭目录目录低分子质量低分子质量G蛋白（蛋白（21kD） Ras是第一个被发现的小是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白蛋白，因此这类蛋白质被称为质被称为Ras家族。家族。 目录目录调节因子调节因子增强其活性的因子：增强其活性的因子：如 鸟 嘌 呤 核 苷 酸 交 换 因 子如 鸟 嘌 呤 核 苷 酸 交 换 因 子（Guanine nucleotide exchange factor：GEF）等；如）等；如SOS降低其活性的因子：降低其活性的因子：如如GTP酶活化蛋白（酶活化蛋白（GTPase activating protein: GAP）等。）等。 目录目录GTPGDPRasRasGE

4、F GAPonoffRas的活化及其调控因子的活化及其调控因子目录目录下游效应分子下游效应分子MAPK系统系统目录目录G蛋白的蛋白的GTP/GDP结合状态决定结合状态决定信号通路的开关信号通路的开关2、G蛋白蛋白目录目录细胞内信号传导过程中两类分子开关蛋白细胞内信号传导过程中两类分子开关蛋白蛋白激酶蛋白激酶蛋白磷酸酯酶蛋白磷酸酯酶分子开关分子开关目录目录3、衔接蛋白和支架蛋白衔接蛋白和支架蛋白p信号转导复合物信号转导复合物p 蛋白质相互作用结构域是形成复合物的基础蛋白质相互作用结构域是形成复合物的基础目录目录蛋白相互作用结构域蛋白相互作用结构域缩写缩写识别模体识别模体Src homology

5、2 SH2含磷酸化酪氨酸模体含磷酸化酪氨酸模体Src homology 3 SH3富含脯氨酸模体富含脯氨酸模体pleckstrin homologyPH磷脂衍生物磷脂衍生物Protein tyrosine binding PTB含磷酸化酪氨酸模体含磷酸化酪氨酸模体WW WW富含脯氨酸模体富含脯氨酸模体1)蛋白相互作用结构域及其识别模体蛋白相互作用结构域及其识别模体目录目录o 连接上游信号转导分子与下游信号转导分子。连接上游信号转导分子与下游信号转导分子。o 发挥作用的结构基础：蛋白相互作用结构域。发挥作用的结构基础：蛋白相互作用结构域。2) 衔接蛋白衔接蛋白衔接蛋白衔接蛋白 Grb2SH3SH

6、2SH3 Grb2:Growth Factor Receptor-Bound Protein 2(生长因子受体结合蛋白生长因子受体结合蛋白2)衔衔接接蛋蛋白白Nck结结构构与与相相互互作作用用分分子子示示意意图图SH2CNSH3SH3SH3HGFR, VEGFR, BCR-AblPDGFR, EphB1 SLP-76, HPK1, p130casIRS-1,p62doc CKIg2,WASP,IRS-1,DOCK180, NIKIRS-1,DOCK180, Sos,NIK,Pak1,Pak3,NAP4,WIP,dynamin, synaptojanin、 Abl,c-CblAbl,c-Cbl,

7、NAP1,Sam68目录目录3) 支架蛋白支架蛋白o 一般是分子质量较大的蛋白质，可同时结合很一般是分子质量较大的蛋白质，可同时结合很多位于同一信号转导通路中的转导分子。多位于同一信号转导通路中的转导分子。 目录目录o 蛋白相互作用结构域介导信号通路中蛋白相互作用结构域介导信号通路中蛋白质的相互作用蛋白质的相互作用3、衔接蛋白和支架蛋白衔接蛋白和支架蛋白目录目录o 细胞转导信号的基本方式小结细胞转导信号的基本方式小结信号转导分子的构象改变信号转导分子的构象改变信号转导分子的细胞内定位改变信号转导分子的细胞内定位改变信号转导分子的细胞内水平改变信号转导分子的细胞内水平改变第二第二信使的细胞内浓度

8、或分布改变信使的细胞内浓度或分布改变蛋白质相互作用蛋白质相互作用第二信使的结合第二信使的结合化学修饰化学修饰细胞应答反应细胞应答反应细胞外信号细胞外信号受体受体细胞内多种分子的浓度、细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化活性、位置变化可溶性化学信号分子可溶性化学信号分子膜结合型膜结合型离子通道受体离子通道受体G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体单次跨膜受体单次跨膜受体 胞内受体胞内受体膜受体膜受体胞浆受体胞浆受体核受体核受体构象改变构象改变定位改变定位改变水平改变水平改变第二第二信使的细胞内浓度或分布改变信使的细胞内浓度或分布改变总结总结磷酸化与去磷酸化等磷酸化与去磷酸化等第二信使作为别位效应剂第二信使

9、作为别位效应剂蛋白质相互作用蛋白质相互作用 水溶性水溶性脂溶性脂溶性目录目录第四节第四节各种受体介导的基本信号各种受体介导的基本信号转导通路转导通路 目录目录一、一、 细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导目录目录类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程调节生理过程HR+HR与与HRE结合结合调控基调控基因表达因表达HRE：hormone response element激素反应元件激素反应元件基本模式基本模式目录目录返回目录返回目录返回主页返回主页目录目录二、二、离子通道型膜受体介导的信号转导离子通道型膜受体介导的信号转导目录目录基本模式基本模式

10、神经递质神经递质R+离子通道打离子通道打开或关闭开或关闭细胞膜电位改变细胞膜电位改变目录目录三、三、G蛋白偶联受体介导的信号转导蛋白偶联受体介导的信号转导目录目录G 种类种类 效应分子效应分子细胞内信使细胞内信使靶分子靶分子asAC活化活化cAMPPKA活性活性aiAC活化活化cAMPPKA活性活性aqPLC活化活化Ca2+、IP3、DAGPKC活化活化atcGMP-PDE活性活性cGMPNa+通道关闭通道关闭哺乳动物细胞中的哺乳动物细胞中的G 亚基种类及效应亚基种类及效应目录目录o AC-cAMP-PKAo PLC-IP3/DAG-PKC o PDE-cGMP-Na+o PLC-IP3-Ca

11、2+/CaM-K目录目录（一）胰高血糖素受体通过（一）胰高血糖素受体通过AC-cAMP-PKA通路转导信号通路转导信号 目录目录RHACGDPGTP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ACATPcAMP目录目录RR（cAMP-dependent protein kinase，PKA）R： 调节亚基调节亚基C： 催化亚基催化亚基cAMP蛋白激酶A目录目录 肾上腺素能受体肾上腺素能受体 胰高血糖素受体胰高血糖素受体激活激活Gs增加增加AC活性活性cAMPPKA促进心肌钙转运促进心肌钙转运心肌收缩性增强心肌收缩性增强增加肝脏增加肝脏糖原分解糖原分解进入核内进入核内PKA激活靶基因转录激活靶基因转录 AC-cAM

12、P-PKA途径途径目录目录促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素促黑素促黑素 (MSH)促肾上腺皮质激素释放激素促肾上腺皮质激素释放激素 嗅觉分子嗅觉分子多巴胺多巴胺甲状旁腺素甲状旁腺素肾上腺素肾上腺素前列腺素前列腺素E1,E2胰高血糖素胰高血糖素5-HT（1a）、）、5-HT（2）组织胺（组织胺（H2受体）受体）生长激素抑制素生长激素抑制素促黄体激素促黄体激素味觉分子味觉分子利用利用AC-cAMP-PKA转导信号的部分化学信号转导信号的部分化学信号目录目录（二）血管紧张素（二）血管紧张素II 受体通过受体通过PLC-IP3/DAG-PKC通路介导信号转导通路介导信号转导目录目录PLC-IP3/DA

13、G-PKC途径途径 血管紧张素血管紧张素II受体受体激活激活Gq增加增加PLC活性活性IP3/DAGPKC血管收缩血管收缩目录目录乙酰胆碱乙酰胆碱M1光光(果蝇果蝇)5-HT（1c）ATP 促胃泌激素释促胃泌激素释放肽放肽促甲状腺激素释放激素促甲状腺激素释放激素(TRH)肾上腺能激动剂肾上腺能激动剂谷氨酸谷氨酸后叶加压素后叶加压素-抗利尿激素抗利尿激素血管紧张素血管紧张素II促性腺激素释促性腺激素释放激素放激素 (GRH)组织胺组织胺 H1受体受体 利用利用PLC-IP3/DG-PKC转导信号的部分化学信号转导信号的部分化学信号目录目录小结：小结：G G蛋白偶联受体介导的信号转导的基本模式蛋白

14、偶联受体介导的信号转导的基本模式 配体配体+受体受体G蛋白蛋白效应分子效应分子第二信使第二信使靶分子靶分子生物学效应生物学效应目录目录四、单跨膜受体介导的信号转导四、单跨膜受体介导的信号转导受体型鸟苷酸环化酶受体型鸟苷酸环化酶受体型蛋白丝受体型蛋白丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶受体型蛋白酪氨酸磷酸酶受体型蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸激酶偶联受体蛋白酪氨酸激酶偶联受体受体型蛋白酪氨酸激酶受体型蛋白酪氨酸激酶目录目录（一）（一） 受体型蛋白酪氨酸激酶受体型蛋白酪氨酸激酶EGFR 介导的介导的RasMAPK信号转导通路信号转导通路目录目录 受体型受体型PTK Grb2SOS 富含脯氨酸，可与富含脯氨酸，可与

15、SH3结合，促使结合，促使Ras的的GDP换换 成成GTP。Ras蛋白蛋白Raf蛋白蛋白MAPK系统系统p 组成组成目录目录 EGFR介导的信号转导过程介导的信号转导过程目录目录活化受体活化受体PTK结合生长因子后，受体结合生长因子后，受体PTK 二聚化二聚化 导致自身磷酸化导致自身磷酸化Grb2含有SH2区SH3SOSRasGDP 活化活化Raf(MAPKKK)激活激活MEK(MAPKK)进入核促进靶基因转录进入核促进靶基因转录EGF、PDGF等生长因子等生长因子RasGTP(有活性有活性)EGFR 介导的介导的RasMAPK信号通路信号通路激活激活MAPK目录目录（二）（二）蛋白酪氨酸激酶

16、偶联受体蛋白酪氨酸激酶偶联受体干扰素受体介导干扰素受体介导JAK-STAT信号通路信号通路目录目录p组成组成非催化性受体非催化性受体JAKs (janus kinases)STAT (signal transductors and activators of transcription ，信号转信号转导子和转录激动子导子和转录激动子 ) STATDNA 结合区结合区SH2TA目录目录目录目录INF +受体受体胞浆内的酪氨酸蛋白激酶胞浆内的酪氨酸蛋白激酶（JAK激酶）激酶）结合并活化结合并活化JAK激酶激酶磷酸化磷酸化STAT(信号转导和转录激活因子信号转导和转录激活因子)入核入核诱导靶基因表达

17、诱导靶基因表达（二）（二）干扰素受体介导干扰素受体介导JAK-STAT信号通路信号通路目录目录受体形成二聚体受体形成二聚体第一个蛋白激酶被激活第一个蛋白激酶被激活激活下游信号转导分子激活下游信号转导分子蛋白激酶通过磷酸化修饰蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、激活代谢途径中的关键酶、转转录录因子因子等，影响代谢途径、基因表达、细胞增殖等。等，影响代谢途径、基因表达、细胞增殖等。 小结：小结：PTKPTK偶联受体介导的信号转导途径的基本模式偶联受体介导的信号转导途径的基本模式通常是继续活化下游的一些蛋白激酶通常是继续活化下游的一些蛋白激酶通过蛋白质通过蛋白质-蛋白质相互作用蛋白质相互作

18、用或蛋白激酶的磷酸化修饰或蛋白激酶的磷酸化修饰目录目录（三）受体型蛋白丝（三）受体型蛋白丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶TGF 受体介导的信号转导通路受体介导的信号转导通路目录目录o 转化生长因子转化生长因子（transform growth factor , TGF）受体。）受体。p 属于单跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激属于单跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激酶催化结构域。酶催化结构域。 p 受体活化后通过信号分子受体活化后通过信号分子Smad介导的途径介导的途径调节靶基因转录，影响细胞的增殖和分化。调节靶基因转录，影响细胞的增殖和分化。（三）（三）TGF 受体介导的信号转导通路受体介导的信号转导通路目

19、录目录TGF 受体介导的信号转导通路受体介导的信号转导通路目录目录TGF +受体受体胞浆内的丝氨酸蛋白激酶胞浆内的丝氨酸蛋白激酶活化受体活化受体磷酸化磷酸化Smad入核入核调节靶基因表达调节靶基因表达TGF 受体介导的信号转导通路受体介导的信号转导通路目录目录（四）（四）NF- B是重要的炎症和应激反应信号分子是重要的炎症和应激反应信号分子NF- B是一种几乎存在于所有细胞的转录因子，是一种几乎存在于所有细胞的转录因子，广泛参与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞广泛参与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。肿瘤坏死因子受体（肿瘤坏

20、死因子受体（TNF-R）、白介素）、白介素1受体受体等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信号转导通路之一是号转导通路之一是NF- B（nuclear factor- B，NF- B）通路。）通路。 目录目录NF- B 信号转导通路信号转导通路目录目录NF- B的激活过程示意图的激活过程示意图目目 录录目录目录细胞应答反应细胞应答反应细胞外信号细胞外信号受体受体细胞内多种分子的浓度、细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化活性、位置变化可溶性化学信号分子可溶性化学信号分子膜结合型膜结合型离子通道受体离子通道受体G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体单次跨膜受体单次

21、跨膜受体 胞内受体胞内受体膜受体膜受体胞浆受体胞浆受体核受体核受体构象改变构象改变定位改变定位改变水平改变水平改变第二第二信使的细胞内浓度或分布改变信使的细胞内浓度或分布改变总结总结磷酸化与去磷酸化等磷酸化与去磷酸化等第二信使作为别位效应剂第二信使作为别位效应剂蛋白质相互作用蛋白质相互作用 水溶性水溶性脂溶性脂溶性目录目录细胞应答反应细胞应答反应细胞外信号细胞外信号受体受体细胞内多种分子的浓度、细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化活性、位置变化总结总结激素、神经递质、生长因子、细胞因子等激素、神经递质、生长因子、细胞因子等G-蛋白偶联受体、单次跨膜受体蛋白偶联受体、单次跨膜受体 cAMP、DA

22、G、IP3、cGMP、ca 2+等等PKA、PKC、PKG、caM-k等和等和PTK酶、蛋白激酶、转录因子等磷酸化酶、蛋白激酶、转录因子等磷酸化生长、增殖、代谢、分化等效应生长、增殖、代谢、分化等效应AC、PLC、GC 目录目录细胞信号转导与医学细胞信号转导与医学第五节第五节目录目录1 1、对发病机制的深入认识、对发病机制的深入认识2 2、为新的诊断和治疗技术提供靶点、为新的诊断和治疗技术提供靶点一、信号转导机制研究在医学发展中的意义一、信号转导机制研究在医学发展中的意义目录目录二、信号转导分子的异常改变是许多二、信号转导分子的异常改变是许多疾病发生发展的基础疾病发生发展的基础目录目录1、信号

23、转导分子的异常可以发生在、信号转导分子的异常可以发生在各个层次：各个层次： 编码基因编码基因 蛋白质合成的过程蛋白质合成的过程 蛋白质降解的过程蛋白质降解的过程目录目录可以导致一些遗传性疾病，如色盲、色素性视网可以导致一些遗传性疾病，如色盲、色素性视网膜炎、家族性膜炎、家族性ACTH抗性综合征、侏儒症、先天抗性综合征、侏儒症、先天性甲状旁腺功能低下、先天性甲状腺功能低下或性甲状旁腺功能低下、先天性甲状腺功能低下或功能亢进等。功能亢进等。如：与如：与GPCR信号通路密切相关的信号通路密切相关的G蛋白基因突变蛋白基因突变目录目录1、信号转导分子的异常可以发生在、信号转导分子的异常可以发生在各个层次

24、：各个层次： 编码基因编码基因 蛋白质合成的过程蛋白质合成的过程 蛋白质降解的过程蛋白质降解的过程各个阶段：各个阶段：目录目录细胞应答反应细胞应答反应细胞外信号细胞外信号受体受体细胞内多种分子的浓度、细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化活性、位置变化目录目录配体配体异常异常受体受体异常异常受体后信号受体后信号蛋白异常蛋白异常靶蛋白靶蛋白异常异常目录目录（1） 细胞外信号分子异常细胞外信号分子异常:过多过多谷氨酸谷氨酸门冬氨酸门冬氨酸NMDAR钙内流钙内流激活钙激活钙依赖的酶依赖的酶兴奋性兴奋性神经毒神经毒癜痫癜痫神经退行性疾病神经退行性疾病目录目录 细胞外信号分子异常细胞外信号分子异常: 缺乏缺乏胰岛胰岛 细细胞受损胞受损胰岛素胰岛素高血糖糖尿病糖尿病(型型) )目录目录* 家族性高胆固醇血症：家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷受体缺陷* * 非胰岛素依赖型糖尿病：非胰岛素依赖型糖尿病： 胰岛素受体减少或功能障碍胰岛素受体减少或功能障碍*霍乱和百日咳霍乱和百日咳（2）