实用内科学14版-第15篇-内分泌系统疾病-第1章-上

1、第十五篇 内分泌系统疾病第一章 总论胡仁明 朱禧星内分泌学是研究内分泌腺及相应激素的学科，与其他临床学科不同，内分泌学很难通过解剖学的原则进行严格界定。经典的内分泌腺包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、胰腺的胰岛以及性腺，它们通过神经系统、激素、细胞因子、生长因子与其他器官进行广泛的联系。大脑除了传统的突触联系功能外，还生成大量肽类激素，从而孕育了神经内分泌学。中枢神经系统通过下丘脑释放的因子发挥了对垂体激素分泌的主要调控作用；肾上腺和胰岛的激素合成分泌还受周围神经调节。肾上腺皮质激素将免疫系统和内分泌系统紧密联系在一起。同样，细胞因子和白介素等对垂体、肾上腺、甲状腺及性腺的功能有着极为重要的调节作用

2、。而激素在维持血压、血管内容量和外周血管阻力等心血管系统功能方面的同时参与血管节律性的动态改变。除了经典的内分泌腺外，许多器官或组织亦能合成和分泌多肽或激素并影响机体功能：心脏分泌心房利钠肽促进肾脏排钠；肾脏通过合成促红细胞生成素刺激骨髓红细胞产生；脂肪组织合成瘦素、脂联素等数十种分泌肽并影响和调节食欲及糖脂代谢。从广义角度而论，机体大部分器官或组织均具有内分泌功能。可见内分泌系统是一个多系统、多学科交叉的复杂系统，因此内分泌疾病的首发表现可为其他系统的症状，所以了解内分泌系统的相关知识有助于临床各个学科疾病的诊疗。【激素的分类与代谢】（一）激素的分类（classification of ho

3、rmone） 激素一般可以被分为五大类：1氨基酸衍生物 如多巴胺、儿茶酚胺和甲状腺素。2神经小肽 如促性腺激素释放激素（GnRH）、促甲状腺激素释放激素（TRH）、生长激素抑制素（SS）、抗利尿激素（ADH）。3大分子蛋白 如胰岛素、促黄体素（LH）和甲状旁腺激素（PTH）等都由经典的内分泌腺产生。4类固醇类激素 如皮质醇和雌激素都从具有胆固醇结构的前体物衍生而来。5维生素衍生物 如类视黄醇（维生素A）和维生素D。（二）激素的合成加工、分泌及降解1激素的合成与加工 肽类激素合成由经典的基因表达产生，大致为：基因转录mRNA蛋白转录后蛋白加工细胞内分选、膜整合或分泌。除了与其他基因具有相似的DN

4、A调控元件外，激素基因还具有特异激素反应元件。例如，甲状腺素通过甲状腺素受体抑制TSH基因表达。微小RNA（microRNA，miRNA）是近年新发现的、内源性产生的、非编码的小RNA分子，它通过与特定靶mRNA结合在基因转录后水平上高效、特异性地负调控靶基因的表达。目前认为，微小RNA大约可调控30%左右人类基因的表达，因而部分内分泌激素或相关蛋白基因亦会受微小RNA的负调控。如微小RNA-9和微小RNA-375参与胰岛素分泌的调控。大多数肽类激素是以前体物的形式存在，而激素前体物的加工与细胞内的分选途径紧密联系在一起。通过分选途径将蛋白转运至适合的小泡及相应的酶处，进行特异的剪切加工，随后

5、蛋白完成折叠并转运至分泌小泡。合成的激素在氨基末端信号肽的引导下，转运进入内质网，同时信号肽被切除。在经过内质网、高尔基体时，激素受到一系列的转录后加工修饰，比如糖基化和磷酸化等，这些修饰可以改变蛋白的空间构象，调节其循环半衰期及生物学活性。绝大多数的类固醇激素的合成是通过对前体物胆固醇进行修饰完成的。在类固醇激素如睾酮、雌二醇、皮质醇和维生素D等的合成过程中，酶促反应受到多项调控，而较多的合成与调控步骤使得类固醇激素的合成易受到多种遗传及获得性紊乱因素的影响。 2激素的分泌与降解 激素在血液中的水平由其分泌速度和循环半衰期决定。经过蛋白加工后，肽类激素（生长激素、胰岛素等）被储存在分泌颗粒内

6、。当这些颗粒成熟后，聚集在细胞膜的周边，可随时释放进入血。在绝大多数情况下，释放因子或神经信号使得细胞内钙离子水平发生快速变化，从而导致分泌颗粒与细胞膜融合并将颗粒内容物释放至细胞外内环境和血液中。肽类激素的调节还受到其他许多因素的调控，比如微小RNA-9和微小RNA-375等参与了胰岛素的外分泌调节。近年研究证明自噬（autophagy）参与胰岛素的合成、分泌：胰岛素前体肽包装在反式高尔基体的分泌小泡-颗粒中，颗粒保存在细胞内的储存池，在高血糖等生理刺激下，这些颗粒转运到膜上，以胞吐的形式释放出胰岛素。正常情况下，细胞中颗粒的数目恒定并且35天更新一次。陈旧的颗粒不再胞吐分泌，通过细胞内降解

7、再循环对胰岛素的分泌进行调节。在分泌功能受损的细胞中，这种细胞内降解对维持胰岛素正常水平非常重要。分泌吞噬（crinophagy）及自噬均参与这种细胞内降解的调节。分泌吞噬只降解了分泌小泡中的颗粒，细胞膜完整回收利用，而在自噬途径中，颗粒连同细胞膜都被降解，所以自噬在细胞内降解中起了更为重要的作用。相反，类固醇激素在合成的同时便开始弥散入血液循环中，因此它们的分泌速率与合成速率几乎是平行的。 激素的转运和降解表现为激素信号衰竭的速度。有些激素（如生长激素释放抑制因子）的信号较为短暂，而其他激素的信号（如促甲状腺激素TSH）则较为持久。生长激素释放抑制因子在每种组织都发挥作用，是由于它较短的半衰

8、期使得它的有效浓度和作用范围可以得到局部控制。结构上的修饰可以阻碍生长激素释放抑制因子的降解，利用该修饰已经开发了长效的治疗性类似物，比如奥曲肽。另一方面，TSH对甲状腺的作用是高度特异的。虽然TSH呈脉冲式释放，但因其较长的半衰期导致相对恒定的血清水平。 掌握激素的循环半衰期是进行激素生理性替代治疗的一个关键，因为定量给药的频率对于达到一个稳定的激素水平是必需的，该种稳定状态与激素的降解速度紧密相关。例如，T4的循环半衰期为7天，这就使得T4达到循环稳态需要一个多月，但对于保持恒定的激素水平只需每天给药一次。相反，T3的半衰期只有1天，它的给药后血清水平变化频率及幅度较大，因此每天必须给药两

9、至三次。绝大多数蛋白类激素例如ACTH、GH、泌乳素（PRL）、PTH、LH的半衰期20分钟，具有分泌和降解的峰值。在一定时间内（824小时）频繁测量它们血中的浓度水平（每10分钟测量一次）能准确地描述这些激素释放脉冲频率和变化幅度。由于在临床设定调整方面上述方法并不实用，因而采用了另一种方法，即大约每隔30分钟取样一次，共取34个血样，结果发现激素脉冲式的分泌释放使得建立一个小幅变化的正常范围较为困难。在某些临床情况中，快速的激素降解是很有临床应用价值的。比如，PTH较短的半衰期可用于手术中确定是否已将腺瘤成功摘除。在甲状旁腺增生症伴发多发性内分泌肿瘤（MEN）或肾功能不全时，PTH也具有特

10、殊的诊断价值。某些激素的临床应用必须模拟生理脉冲给药，譬如GnRH治疗下丘脑性性腺发育不良一定是脉冲输入，否则会相反抑制性腺功能。许多激素与血浆蛋白结合，包括：T3和T4与甲状腺素结合球蛋白（TBG）、白蛋白和甲状腺素前白蛋白（TBPA）结合；皮质醇与皮质醇结合球蛋白（CBG）结合；雄激素和雌激素与性激素结合球蛋白（SHBG）（也称为睾酮结合球蛋白，TeBG）结合；IGF-l和IGF-2与多种IGF结合蛋白（IGF-BPs）结合；GH与生长激素结合蛋白（GHBP）相互作用，该蛋白为生长激素受体胞外结构域的循环片段；苯丙酸诺龙与促卵泡素结合。这些相互作用为激素提供了一个贮存池，防止了未结合激素的

11、快速降解，限制了激素与特定位点（比如IGFBPs）结合，并调控维持未结合激素，即游离激素的水平。虽然可以检测到各种各样的结合蛋白紊乱，除了给临床诊断带来一定困难外，绝大多数没有不良的临床后果。例如，TBG缺乏可以极大地减少总的甲状腺素水平，但游离的T3、T4水平仍保持正常。肝脏疾病和某些药物治疗也可以影响结合蛋白水平（比如雌激素可以增加TBG的血浆含量）或者将激素从结合蛋白上替换下来（如双水杨酯取代TBG上的T4）。只有游离的激素可与受体相互作用产生生物学效应。短暂的干扰激素与蛋白的结合，可改变游离激素的浓度，进而导致通过反馈环进行代偿调节。在妇女体内SHBG的改变是自我纠正机制外的一个特例。

12、SHBG减少是由于胰岛素抵抗或雄激素过多引起，当游离的雄激素浓度增高，可能导致妇女多毛症的发生。游离雄激素水平的升高没有引起足够的反馈代偿，这是由于雌激素是生殖轴的主要调节者，而非雄激素。【激素的受体】 （一）膜受体 依据结合的激素，膜受体主要可分为以下几类：7次跨膜的G蛋白偶联受体（GPCRs）；酪氨酸激酶受体；细胞因子受体；丝氨酸激酶受体（表15-1-1）。G蛋白偶联受体家族可结合多种激素，包括大分子蛋白（如LH、PTH）、小肽（如TRH、生长激素抑制素）、儿茶酚胺类（肾上腺素、多巴胺）以及无机离子（如钙离子）。GPCRs在细胞外具有可变的结构域，是大分子激素的主要结合位点，激素与之结合后

13、诱导这些区域发生构象变化，并将结构变化传递进入细胞内成为G蛋白锚定的区域。G蛋白为异三聚体，包括催化亚基和、调节亚基。G亚基具有许多亚型。Gs亚基激动腺苷酸环化酶产生笫二信使环磷酸腺苷，激活蛋白激酶A（表15-1-1）；Gi亚基则抑制腺苷酸环化酶。Gq亚基与磷脂酶C偶联，产生二酯酰甘油和三磷酸肌醇，激活蛋白激酶C和释放细胞内钙（图15-1-1）。表15-1-1 膜受体家族及其信号通路受体/配体效应分子信号通路G蛋白偶联的7次跨膜受体（GPCR） -肾上腺素Gs，腺苷酸环化酶刺激cAMP产生，蛋白激酶A LH，FSH，TSH钙通道胰高血糖素PTH，PTHrP钙调节蛋白，钙离子依赖性激酶 ACTH

14、，MSH GHRH，CRH -肾上腺素Gi抑制cAMP的产生 生长抑素激活K+、Ca2+通道 TRH，GnRHGq ，G11磷脂酶C，二酯酰甘油-IP3，蛋白激酶C，电压依赖性钙通道受体酪氨酸激酶 胰岛素，IGF-1酪氨酸激酶，IRS-1至IRS-4MAPK，PI3-激酶，RSK EGF，NGF酪氨酸激酶，rasRaf，MAPK，RSK细胞因子受体偶联激酶 GH，PRLJAK，酪氨酸激酶STAT，MAPK，PI3-激酶，IRS-1，IRS-2丝氨酸激酶 苯丙酸诺龙，TGF-，MIS丝氨酸激酶Smads注：IP3：三磷酸肌醇；IRS：胰岛素受体底物；MAPK：有丝分裂原激活蛋白激酶；MSH：促黑

15、（素细胞）激素；NGF：神经生长因子；PI：磷脂酰肌醇；RSK：核糖体S6激酶；TGF-：转录生长因子；Raf：为一种酪氨酸蛋白激酶；STAT：转录信号转导与激活剂；JAK：詹纳斯激酶；EGF：表皮生长因子；NGF：神经生长因子；IGF-1：胰岛素样生长因子-1图15-1-1 细胞膜及细胞内受体的激素信号转导过程水溶性多肽激素LH、IGF-1位于细胞膜表面，它们通过结合受体的胞外段，激发第二信使的产生，LH促使cAMP生成，IGF-1促使酪氨酸磷酸化底物生成。类固醇激素黄体酮与核受体结合，直接调控靶基因的转录。 酪氨酸激酶受体转导胰岛素和许多生长因子信号转导，比如IGF-1、表皮生长因子（EG

16、F）、神经生长因子、血小板衍生因子及成纤维细胞生长因子等。半胱氨酸富集的配体结合结构域含有生长因子结合位点。在配体结合后，这类受体通过自身磷酸化，诱导与细胞内接头蛋白的相互作用，例如Shc及胰岛素受体底物1至4。酪氨酸激酶受体在细胞生长、分化以及中间代谢中发挥重要的作用。 GH和PRL受体属于细胞因子受体家族，与酪氨酸激酶受体类似，当配体与受体结合后诱导受体与细胞内激酶酪氨酸激酶（JAKs）的相互作用，JAKs使得信号转导和激活转录（STAT）家族成员磷酸化，活化的STAT蛋白转移进入细胞核内，刺激靶基因的表达。 丝氨酸激酶受体介导的苯丙酸诺龙、转化生长因子-、苗勒（氏）抑制物质（MIS，也称

17、为抗苗勒管激素，AMH）及成骨蛋白（BMPs）等的活性作用。该家族受体（由和亚基组成）的信号转导是由smads蛋白完成。正如STAT蛋白一样，smads蛋白扮演着受体信号转导和转录因子的双重角色。这些生长因子主要以局部方式发挥作用（旁分泌或自分泌）。（二）核受体 核受体家族成员已经接近100个，其中大部分成员的配体有待鉴定，因而被归为孤儿受体。虽然所有的核受体最终均导致基因转录的增加或减少，但是有些核受体（例如糖皮质激素受体）主要定位在细胞质内，与配体结合后转移至细胞核内，而其他的（如甲状腺素受体）则始终位于细胞核内（图15-1-2）。核受体具有特定功能的高度保守的结构域，比如锌指DNA结合结

18、构域。图15-1-2 核受体根据与DNA结合位点的特异性，核受体家族被分为结合类固醇的I型受体（GR、MR、AR、ER、PR）和结合甲状腺激素、维生素D、视黄酸或脂质衍生物等的型受体（TR、VDR、RAR、PPAR）。对于型受体，在没有配体结合时与辅助抑制子结合，沉默基因表达；当激素结合，诱导受体空间构象改变，促发辅助抑制子从受体上释放并诱导募集共同转录激活因子，促发基因转录。近年研究证实某些类固醇激素可与细胞膜受体结合而发挥作用，如注射孕酮后数分钟即可增加细胞内腺苷酸环化酶量。【激素的功能】（一）生长发育 生长过程受到多种激素和营养因子的调节。比如身材矮小，可能与GH缺乏、甲状腺功能低下、C

19、ushing综合征、青春期性早熟、营养不良、慢性疾病或者因影响骨骺生长板的基因异常（如FGR3或SHOX突变）有关。其中，许多激素可以刺激生长（GH、IGF-1、甲状腺素），而其他一些激素（性激素）则可导致骨骺闭合。了解激素之问的相互作用对诊断和治疗生长异常具有重要的意义。 （二）保持内环境稳定 理论上所有的激素都可以影响稳态，但以下几种激素最重要： 1甲状腺激素在大部分组织中控制着大约25%的基础代谢。 2皮质醇除了自身直接作用外，对其他激素有允许性作用。 3PTH调节钙和磷的水平。 4血管加压素通过控制肾脏自由水清除率来调节血清渗透压。 5盐皮质激素控制血管容量和血清电解质浓度（Na+，K

20、+）。 6胰岛素维持空腹和餐后正常血糖水平。 低血糖的反应是神经内分泌系统调控多种激素协同作用的结果。当空腹状态下血糖下降时，机体通过抑制胰岛素分泌，减少葡萄糖的摄取，增强糖原、脂肪和蛋白质分解和糖异生来动用能量储备。假如出现低血糖（使用胰岛素或磺酰脲类等降糖药物），将引发精确的对抗反应胰高血糖素和肾上腺素分泌迅速增加。低血糖的感觉部位在下丘脑的腹内侧区（VMH），该区损伤后低血糖不能刺激胰高血糖素和肾上腺素的分泌。VMH有两种血糖感知神经元：葡萄糖抑制（GI）和兴奋性（GE）神经元，低血糖激活GI的AMP激酶，导致负调节反应增加，同时抑制GE神经元AMP敏感的钾离子通道，致GABA释放及（G

21、I神经元减少，因而AMPK-K兴奋性增加。另外，CRH和CRH受体l结合，从而增加升糖效应，而尿皮质醇3与CRH受体2结合则抑制升糖效应。GH和皮质醇在数小时内逐渐提高血糖水平并拮抗胰岛素的作用。新近研究证明肝脏的糖原分解和糖异生还受“肠-脑-肝”轴的调控。肾脏对自由水清除率主要受抗利尿激素（血管加压素）的调节，但糖皮质激素和甲状腺激素可影响肾小管对抗利尿激素的反应性。当尿崩症并发腺垂体功能不足时，补充糖皮质激素，尿崩症状会加重。PTH和维生素D以相互依赖的方式调节钙代谢。PTH刺激肾脏合成l，25-（OH）2D，而维生素D可以增加胃肠道钙吸收并增强PTH在骨骼中的作用。钙浓度的升高，可与维生

22、素D一起反馈抑制PTH分泌，从而维持血钙平衡。 根据应激强度及快慢的差别，多条内分泌和细胞因子通路得以激活，并产生相应的生理反应。在急性严重应激如创伤或休克时，交感神经系统激活，儿茶酚胺被释放，引起心输出量增加和骨骼肌肉系统的预先激动。儿茶酚胺同时增加平均动脉压并刺激葡萄糖产生。多种刺激引发的信号传导在下丘脑整合，促发了多种激素的释放，包括抗利尿激素和促肾上腺皮质激素释放激素。这些激素加上细胞因子（肿瘤坏死因子-，IL-2，IL-6）可以增加ACTH和GH的产生。ACTH可刺激肾上腺，提高皮质醇血浓度，从而维持血压并减轻炎症反应。抗利尿激素水平的升高增加了水的潴留。（三）生殖 生殖阶段包括：胚

23、胎发育过程中性别的决定；青春期性成熟；受精、怀孕、泌乳、分娩和抚养后代；绝经后生殖能力的终止。每一个阶段均由多种激素的精细的协同作用完成。28天一次的月经周期是一个表现激素水平动态变化的典型实例。在早期卵泡阶段，LH和FSH的脉冲式分泌可以刺激卵巢卵泡成熟。，这导致雌激素和孕激素水平逐渐升高，引发下丘脑对GnRH敏感性增加，最终与GnRH分泌水平升高一起触发LH激增和成熟卵泡的破裂。抑制素是一种颗粒细胞分泌的蛋白，可促进卵泡生长并通过对下丘脑的选择性的反馈，抑制FSH，但不影响LH。生长因子如EGF和IGF-1参与调节卵泡对促性腺激素的敏感性。血管内皮生长因子和前列腺素在卵泡血管化和破裂中发挥

24、其作用。怀孕期间，升高的泌乳素及胎盘衍生的类固醇类激素（如雌激素和孕激素）可启动哺乳。雌激素诱发孕激素受体产生，并增加受体对孕激素的敏感性。另外，神经系统和催产素参与吮吸反射和乳汁释放生理过程。【激素的调控】反馈调节，包括正反馈和负反馈，是内分泌系统的基本特性。下丘脑-垂体-激素轴的每个重要组成部分均受负反馈控制，从而使激素水平维持在较窄的范围内。下丘脑-垂体负反馈的例子（图15-1-3）包括：TRH-TSH轴上的甲状腺素；CRH-ACTH轴上的糖皮质激素；GnRH-LH/FSH轴上的性腺类固醇类激素；生长激素释放激素（GHRH）-GH轴上的IGF-1。图15-1-3 下丘脑-垂体-靶腺体激素

25、反馈机制及级联放大效应激素的外周反馈机制及级联放大效应。环境信号到达中枢神经系统，刺激下丘脑分泌纳摩尔级的特异激素。这些激素通过垂体门脉系统到达腺垂体并调控分泌微克级的垂体激素，后者作用于外周的靶腺体，促使靶腺分泌微克级和毫克级的激素。外周的激素则可负反馈调节垂体和下丘脑的相应激素调节环路包括了正反馈部分和负反馈部分，并对激素水平进行精细的调节。比如，甲状腺激素水平轻微的下降可以触发TRH和TSH的快速分泌，刺激甲状腺增加甲状腺激素的释放。当甲状腺激素达到正常水平时，通过负反馈机制，抑制TRH和TSH，并达到新的稳态。反馈调节同样适用于不涉及垂体的内分泌系统，如钙对PTH的反馈、葡萄糖对胰岛素

26、分泌的抑制以及脂联素对下丘脑的反馈。 正反馈调节的一个实例就是月经中期雌激素水平的逐渐升高导致LH迅速增加。这种效应的发生，涉及下丘脑GnRH脉冲发生器的激活和促性腺细胞对GnRH敏感性增加。（一）自分泌与旁分泌 经典的内分泌途径是指激素由一个腺体分泌并作用于远处另外一种靶腺体。但并非所有的腺体或腺体释放的因子都是通过经典的内分泌途径完成的。旁分泌主要是指由一种细胞分泌的因子可以作用在同一组织中邻近的细胞。比如，胰岛细胞分泌的生长抑素可以抑制邻近细胞胰岛素分泌。同一细胞分泌的因子作用自身过程则称自分泌。IGF-1作用于分泌细胞自身，包括软骨细胞、乳腺上皮细胞和性腺细胞。 腺体之间的解剖位置也影响