高等药物化学6、7

1、Rhona CoxAstraZeneca R&D Charnwood六、七章药物的物理性能和药物设计介绍电离作用亲油性氢键分子大小可旋转的键大分子化合物物理性质利平斯基五规则药物设计的难题综述综述两章 口服药物必须能够口服药物必须能够: 溶解溶解 存在的存在的PH范围范围(1.5 - 8.0) 可与可与肠道细菌肠道细菌共共生存生存 可通过可通过膜膜系统系统 可在可在肝脏代谢肝脏代谢中存活中存活 避免避免药物药物转运转运到到胆汁胆汁 避免由肾脏排避免由肾脏排出出 能够到达能够到达目标器官目标器官 避免到不避免到不希望希望的地方的地方(如大脑、如大脑、胎儿胎儿)为什么药物一定要和其他物质相结合？为

2、什么药物一定要和其他物质相结合？肝脏肠道肾脏膀胱血脑屏障 药物达到活性部位之前,有许多障碍需要克服。 然而,许多复杂的生物过程可以使用简单的物理化学模型或性质往往由先导化合物的鉴别和先导化合物的优化来理解新药物的发现 这章将重点在口服治疗,但,还有很多其他的给药途径，如静脉注射,吸入,外部使用。这些方式都会遇到一些相同的,和一些不同的障碍。为什么药物化学的物理性质那么重要?降低复杂性降低复杂性药物作用的生物过程药物作用的生物过程药物溶解在胃肠道的液体中从小肠吸收与血蛋白结合化合物在组织的分布物理化学模型物理化学模型溶解在酸或碱 得缓冲,中logP, logD, 极表面积,氢键,次数 MWT血浆

3、蛋白结合力, logP and logDlogP, 酸或者减基础物理化学基础物理化学能量散热;亲油性&晶态包覆在脾、膜中的溶解速率对血蛋白质的亲和力，如血清蛋白结合亲和细胞的细胞膜 电离作用电离作用 电离作用=质子化作用或指去质子化形成的带电分子 大约85%的销售药物含有官能团的离子，这些离子在某种程度上的生理的pH值(pH值1.5 - 8)。化合物的酸度或碱度在以下行为起着重要的作用: 吸收和运输的行为溶解度、生物利用度、吸收和细胞渗透,等离子体结合,大分子的分布 结合的化合物在其区域的行为未电离的形式参与在氢键中电离形式影响盐桥或氢键离子强度 化合物的消除胆汁和肾脏排泄 大鼠细胞色素P45

4、0 新陈代谢所以，相同的化合物可以在不同区段身体的不同部位电离。这意味着,例如,碱性化合物在胃里不会比酸性化合物更好吸收,因为酸性化合物通常是以未电离的形式扩散进入血液的药物。身体内的身体内的PH是如何变化的？是如何变化的？FluidpH 房水7.2血液7.4结肠5-8十二指肠(禁食)4.4-6.6十二指肠 (fed)5.2-6.2唾液6.4小肠6.5胃(禁食)1.4-2.1胃(fed)3-7汗水5.4尿液5.5-7.0当酸或者碱各电离50%时：pH = pKa 对于酸：Ka = H+A-AH电离% = 1001 + 10(pKa - pH)HAH+AKaH+BBH+KaKa = H+BBH+

5、电离% = 1001 + 10(pH - pKa) 对于碱：电离和未电离化合物的平衡常数是由酸常数决定的 Ka or pKa = -log10 Ka电离常数电离常数010203040506070809010034567891011pHpercent% neutral% anionOHNO2NO2-H+ONO2NO2pKa = 4.1酸的电离作用酸的电离作用，2,4-二硝基苯酚二硝基苯酚010203040506070809010034567891011pHpercent% neutral% cationN+NH2HNNH2-H+pKa = 9.1碱的电离碱的电离 4-氨基吡啶氨基吡啶电离对磺胺类

6、抗菌电离对磺胺类抗菌能力的影响能力的影响22.533.544.555.566.5234567891011pKapotencyR1SNR2OOHR1SNR2OO- 从pH值11 - 7阴离子活性物种逐渐增加 从pH值7 - 3效力降低因为只有中性形式的化合物可以运输到细胞内。-1012345-0.3-0.2-0.100.10.20.30.40.50.60.70.83-NO23-CN3-Cl3-F4-ClH4-F3-Me4-Melog(KX/KH) 苯甲酸苯甲酸log(KX/KH) 吡啶吡啶NXOOHX 取代基也有类似的对不同系列的化合物的电离作用的影响。 这点展示了一系列苯酸的酸度和吡啶碱度在相

7、同的取代基模式下进行对比。KX/KH酸度或碱度的测量是和没有取代基的相对比。相关性很好! 这是一个关于线性自由能之间关系的例子取代基对电离物质的影响取代基对电离物质的影响亲油性(含脂肪)是有关药物的吸收,分布,效力和消除最重要的物理性质。亲油性通常在所有的性质中是其中一个重要因素,包括生物和物理化学性质 溶解度 吸收 血浆蛋白结合 代谢清除 大分子的分布 酶/受体绑定 胆、肾清除率 中枢神经系统渗透 组织存储 生物利用度 毒性亲油性亲油性疏水效应疏水效应这是熵驱动的结果(G =H - TS)。疏水性分子在水中易于彼此关联。 在非极性表面加水扰乱水水氢键网络。这使得形成新的氢键网络减少,但更强,

8、水水氢键接近非极性表面。 水分子接近非极性表面定向排列因此表现出更大的取向有序性,因此水熵低于整块水.分子相互作用为什么油和水不混溶?HHHHHHHHHHHHOHHOHHHOHHOHHOHHOHHHOHOHHOHHHOOHHHOHHOHOHH疏水效应疏水效应这原则也适用于药物分子的物理性质。 如果一个复合太亲脂性,它可能不溶于水的媒介(如胃肠道液或血液)对血浆蛋白结合太强,因此自由血液浓度将会降很低不能产生预期的效果分散到脂质双分子层,无法达到细胞内部相反,如果复合结合过松,它由于缺乏吸收膜溶解可能不通过肠道壁吸收。因此,一个潜在的药物分子的亲油性重要是正确的。我们如何判定这一点?1-正辛醇在

9、制药研究阶段是最常用的脂质相。这是因为: 它有一个极性和非极性区域(如膜磷脂) Po/w相当容易衡量 Po / w经常和许多生物学性质密切相关 它可以使用计算模型,预测相当准确XaqueousX辛醇P脂水分配系数P (通常表达为 log10P or logP) 定义为:P =XoctanolXaqueousP指一定温度下，处于平衡状态时，组分在非水相中的浓度和在水相中的浓度之比 。脂水分配系数反映了溶质在两相中的迁移能力及分离效能 分配系数分配系数一个分子LogP的计算等于 不完全或者分子基础的化合物的总和，再加上各种校正值。logP = S fragments + S corrections

10、C: 3.16 M: 3.16 苯基丁氮酮苯基丁氮酮种类种类 | Type | Log(P) Contribution Description Value碎片碎片 | # 1 | 3,5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮 -3.240碳隔离碳隔离 |CARBON| 5 脂族隔离碳脂族隔离碳(s) 0.975碳隔离碳隔离 |CARBON| 12 芳香孤立碳芳香孤立碳(s) 1.560EXFRAGMENT|BRANCH| 1 链和链和0集群分支集群分支 -0.130EXFRAGMENT|HYDROG| 20 在孤立碳上的在孤立碳上的 4.540EXFRAGMENT|BONDS | 3链和链和2脂环脂环 -0.

11、540RESULT | 2.11 |All fragments measured clogP 3.165clogP 为窗口输出NNCCCCCCCOCCOCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH苯基丁氮酮（一种止痛退烧药） 分支logP的计算的计算6.577.588.5923456logPpIC50水杨酸的酸的活性防止血凝块水杨酸的酸的活性防止血凝块OOHOHR2R1OOHOOAspirinlogP结合到酶/受体水溶解性绑定P450新陈代谢酶通过膜吸收绑定血液/组织蛋白质-减少药物行动的自由绑定hERG心脏离子通道-毒性风险所以logP需要优化影响影响logP的其他因素是什么

12、的其他因素是什么?如果化合物可以电离，观察到水和辛醇之间的分区将依赖pH值。un-ionisedaqionisedaqun-ionisedoctanol不重要的KaP辛醇相水相分布 系数D(通常表示为logD)是指在给定的pH值有效的亲油性的化合物,未电离化合物和电离物质浓度的一个函数.对于一个酸性化合物: HAaqH+aqA-aq+D = HAoctanolHAaqA-aq+一个碱性的化合物:BH+aqH+aqBaq+D = BoctanolBH+aqBaq+分布系数分布系数NOOOHOCl0.001% neutral0.01%0.1%1%10%50% neutralpKa=4.50logP

13、=4.25单独的酸电离一般为:logD = logP - log1 + 10(pH-pKa)酸性药物酸性药物logD logP和和pH值的关系值的关系-2-10123452345678910pHlogD消炎痛 氨氯地平氨氯地平pKa=9.3单独的电离基质一般为:logD = logP - log1 + 10(pKa-pH)pH 碱碱性药物性药物的的分配行为分配行为-3-2-101234-434567891011pHlogDNHOOOOClONH2NHOOOOClONH3+NNHSNHNNHCN西咪替丁西咪替丁pKa=6.8NH+NHSNHNNHCN-2.5-2-1.5-1-0.500.5234

14、56789101112pHlogDpH - 两性化合物的分配行为两性化合物的分配行为OHNH2pKa1 = 4.4OHNH3+ONH2pKa2 = 9.8氢键氢键 分子间氢键之间几乎不存在小分子在水里。形成氢键供体和受体组织必须首先打破周围的水分子的氢键AHOH2BHOHAHBHOHOH2+ 这种平衡的位置取决于物种的相对能量,而不仅仅是复杂的亲水的能量 分子内氢键在水中更容易形成他们是熵更有利.OOOOHHOOHOO-H+-OOOOH+-pKa1=1.91pKa2=6.33HO2CCO2HHO2CCO2-CO2-CO2-H+-H+-pKa1=3.03pKa2=4.54氢键和生物利用度氢键和生

15、物利用度记住!大多数口服药物吸收通过肠道壁细胞间的吸收。如果化合物形成许多氢离子键与水，对于溶解和形成中性分子的是不利的所以,一个好的经验法则,你不需要太多的氢键电子给体或受体,否则肠道的药物很难进入血液。有一些例外-糖,例如,这些物质有特殊的传输机制。HOHHOHHOHHOHOHOHHNNOHOHOOHOHHHOHOHHN+HHHHOHOHHNNOHOHOOHNHH分子大小分子大小分子大小是影响生物活性的最重要的因素之一,但它也是最难以衡量。计算的分子大小的有多种方法,包括测量: 分子量(最重要的) 电子密度极地表面面积 范德华力表面 摩尔折射率0510152025100-150150-20

16、0200-250250-300300-350350-400400-450450-500500-550550-600600-650650-700700-750750-800800-850850-900900-950950-1000Molecular Weightfrequency %大量连续点和对分子量大量连续点和对分子量594销售销售口服药物相比口服药物相比市场上几乎没有口服药物的分子量高于550。这是因为它们往往会生物利用度低等问题,所以在设计一个新的药物最好坚持分子量在500内,最好是接近350 - 400大多数口服药物分子量小于大多数口服药物分子量小于500分子量分子量可旋转的可旋转的键

17、键数量数量可旋转的键为任何一个模拟键,连接到一个非终原子,非氢键原子。氨基氰键并没有被计算在内,因为他们有高旋转的障碍。OOHNHNH2OOOHNH阿替洛尔普萘洛尔可旋转键的数目生物利用度8650%90%可旋转的键数量的影响特别是生物利用度和约束力的效力。为什么如此?可旋转的可旋转的键键数量数量记得G =H - TS !一个分子会采取固定构象键,并通过膜。这涉及熵的损失,因此,如果分子更稳定,熵变就小。RHHHHRHHHHRHHRRHHAny, or none, of these could be the active conformation!溶解度,包括在人类肠道流体吸湿性, i.e. 一个化合物如何容易复合吸收大气中的水结晶形式 可能有不同的属性化学稳定性 (不是物理性质!看看稳定pH值、温度、水、空气等)如何改变这些?不同的抗衡离子或盐不同的结晶方法物体物体物理性质物理性质当一个化合物是提名进入临床试验,我们需要看看:这些是需要记忆的！这些是需要记忆的！有各种各样的指南来帮助我们掌握,其中最著名的是利平斯基5 分子量