【学习】第十二章喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析ppt课件

1、喹啉与青蒿素类抗疟疾药物的分析喹啉与青蒿素类抗疟疾药物的分析疟疾简介以及抗疟药疟疾简介以及抗疟药疟疾是经按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。寄生于人体的疟原虫共有四种，即间日疟原虫，三日疟原虫，恶性疟原虫和卵形疟原虫。在我国主要是间日疟原虫和恶性疟原虫；其他二种少见，近年偶见国外输入的一些病例。不同的疟原虫分别引起间日疟、三日疟、恶性疟及卵圆疟。本病主要表现为周期性规律发作，全身发冷、发热、多汗，长期多次发作后，可引起贫血和脾肿大。抗疟药：一类用于控制病症，一类用于控制复发和传播，一类用于病因性预防。喹啉类药物分子构造中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环，环上杂原子的反响

2、性能根本与吡啶一样。现以常见的硫酸奎宁、二盐酸奎宁、磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸氨伯喹为例，就鉴别和检查的有关问题进展讨论。一典型的药物构造与物理性质一典型的药物构造与物理性质 P315二主要化学性质二主要化学性质1.碱性 奎宁为二元生物碱，其中奎宁环上的氮原子 的碱性较强pKa8.8与强酸构成稳定的盐：而喹啉环上的氮原子的碱性较弱pKa4.2不能与硫酸成盐2.旋光性 喹啉类抗疟疾药根本都具有手性，硫酸奎宁为左旋体，其比旋度为-237-224。；二盐酸奎宁也为左旋体。而磷酸哌奎和磷酸咯萘啶不具有手性。3.荧光特性 硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中均显蓝色荧光。4.紫外吸收光谱特征 由于喹

3、啉类药物分子构造中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环，具有共轭体系，可以用紫外吸收光谱的特征鉴别该类药物。产生荧光的条件刚性平面构造共轭体系取代基和溶剂荧光强度的影响一、喹啉类药物的根本构造与主要性质一、喹啉类药物的根本构造与主要性质二、鉴别实验二、鉴别实验一绿奎宁反响一绿奎宁反响NHONHOClCl2Cl2NOClClNH3NNNONH4O取其水溶液加溴试液0.2ml和氨试液1ml，即显翠绿色； 加酸至中性显蓝色； 酸性那么呈紫红色； 翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚。二光谱特征二光谱特征1.紫外吸收光谱特征紫外吸收光谱特征 由于喹啉类药物分子构造中含有吡啶与苯由于喹啉类药物分子构造中含有吡啶与

4、苯稠合而成的喹啉杂环，具有共轭体系，可以用紫外吸收光谱的稠合而成的喹啉杂环，具有共轭体系，可以用紫外吸收光谱的特征鉴别该类药物。特征鉴别该类药物。ChP采用本法鉴定磷酸氯喹、磷酸哌喹、采用本法鉴定磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸伯胺喹。磷酸咯萘啶和磷酸伯胺喹。例如例如12-2 ChP磷酸氯喹的磷酸氯喹的UV鉴别：取本品，加鉴别：取本品，加0.01mol/L盐酸盐酸溶液制成每溶液制成每1ml中含有中含有10ug的的 溶液，照紫外溶液，照紫外-可见分光光度法测可见分光光度法测定，在定，在222nm、257nm、329nm、与、与343nm的波优点有最大吸的波优点有最大吸收。收。2.荧光光谱特征

5、荧光光谱特征 利用硫酸奎宁和二盐奎宁在稀硫酸溶液中均显利用硫酸奎宁和二盐奎宁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光的性质进展鉴别。蓝色荧光的性质进展鉴别。例如例如12-5 ChP硫酸奎宁的荧光鉴别：取本品约硫酸奎宁的荧光鉴别：取本品约20mg，加水，加水20ml溶解后，分取溶液溶解后，分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸性，即显蓝色荧，加稀硫酸使成酸性，即显蓝色荧光。光。3.红外吸收光谱特征红外吸收光谱特征 硫酸奎宁、二盐奎宁、磷酸哌喹、磷酸咯硫酸奎宁、二盐奎宁、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸伯胺喹在萘啶和磷酸伯胺喹在ChP中均采用红外光谱的方法进展鉴别。中均采用红外光谱的方法进展鉴别。例如例如12-6三无机酸盐

6、三无机酸盐1.硫酸盐的鉴别实验硫酸盐的鉴别实验加BaCl2生成白色沉淀，不溶于盐酸和稀硝酸加HCl不产生沉淀，与硫代硫酸盐区别加醋酸铅生成白色沉淀，溶于醋酸铵或NaOH加二氧化锰，加硫酸润湿，缓慢加热，产生氯气使KI试纸遇淀粉变蓝加稀硝酸和硝酸银生成白色凝乳状沉淀加铵试液溶解,加硝酸再沉淀2.氯化物的鉴别反响氯化物的鉴别反响3.磷酸盐反响磷酸盐反响加硝酸银生成浅黄色沉淀在铵试液或稀硝酸中均易溶解加氯化铵镁生成白色结晶性沉淀加钼酸铵试液与硝酸后,加热生成黄色沉淀，分别，沉淀在氨试液中溶解三、纯度检查三、纯度检查一硫酸奎宁一硫酸奎宁1.酸度酸性杂质酸度酸性杂质 取本品取本品0.2g，加水，加水20

7、ml溶解后，测定溶解后，测定pH值应为值应为5.76.6 。 2.氯仿乙醇不溶物氯仿乙醇不溶物 取本品取本品2g，加氯仿无水乙醇，加氯仿无水乙醇 (2:1) 的混合液的混合液15ml，在，在50加热加热10min后，用后，用称定分量的垂熔坩埚滤过，滤渣用上述混称定分量的垂熔坩埚滤过，滤渣用上述混合液分合液分5 次洗涤，每次次洗涤，每次10ml ，在，在105 枯燥至恒重，遗留残渣不得过枯燥至恒重，遗留残渣不得过2mg。 3.其他金鸡纳碱其他金鸡纳碱 (TLC、HPLC)1.酸度 取本品1.0g，加水25ml溶解，测定pH值应大于2.4。 2.水中不溶物 取本品加水溶解后，稍放置即有黄色不溶物产

8、生,影响质量.3.氯化物 系消费工艺带入.检查时为了防止溶液颜色干扰碱使咯萘啶沉淀析出,过滤后进展检查.4. 甲醛 合成过程中引入5.四氢吡啶 合成过程中引入二磷酸咯萘啶的纯度检查二磷酸咯萘啶的纯度检查一硫酸喹啉含量测定一硫酸喹啉含量测定非水溶液滴定法非水溶液滴定法溶剂种类 使用范围常用溶剂酸性有机弱碱冰醋酸碱性有机弱酸二甲基甲酰胺两性酸/碱甲醇惰性酸/碱甲苯、氯仿、丙酮BH+BH+2SO42-+HClO4 2SO42-+HClO4 BH+ClO4- BH+ClO4-+BH+HSO4-+BH+HSO4-游离碱类盐游离碱类盐被置换出的弱酸被置换出的弱酸当当HAHA酸性较强时，反响不能定量完成，必

9、需除去或降低酸性较强时，反响不能定量完成，必需除去或降低HAHA的酸性，使反的酸性，使反响顺利地完成。响顺利地完成。四、含量测定四、含量测定NNH3COHHHCH=CH2HONNH3COHHHCH=CH2HOSO42-+ HClO43H+H+NNH3COHHHCH=CH2HONNH3COHHHCH=CH2HO+H+H+HSO4-ClO4-ClO4-ClO4-二磷酸氯喹制剂含量测定二磷酸氯喹制剂含量测定磷酸氯喹用非水溶液滴定法测定含量，但制剂中由于含有辅料，所采用磷酸氯喹用非水溶液滴定法测定含量，但制剂中由于含有辅料，所采用的含量测定方法不同。的含量测定方法不同。例如例如12-10：ChP中磷酸

10、氯喹片含量的紫外中磷酸氯喹片含量的紫外可见分光光度测定法：取本可见分光光度测定法：取本品品10片，精细称定，研细，精细称取适量片，精细称定，研细，精细称取适量(约相当于磷酸氯喹约相当于磷酸氯喹0. 13g),置置200ml量瓶中，加量瓶中，加0. lmol/L 盐酸溶液适量，充分振摇使磷酸氯喹溶解并盐酸溶液适量，充分振摇使磷酸氯喹溶解并稀释至刻度，摇匀稀释至刻度，摇匀,滤过，精细量取续滤液滤过，精细量取续滤液2ml，置，置100ml量瓶中，用量瓶中，用0. lmol/L 盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，照紫外盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法附可见分光光度法附 录录IVA)，在在343

11、nm的波优点测定吸光度；另取磷酸氯喹对照的波优点测定吸光度；另取磷酸氯喹对照 品适量，精细称定，品适量，精细称定，加加O.lmol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制盐酸溶液溶解并定量稀释制 成每成每lml中约含中约含13ug的溶液，同的溶液，同法测定，计算，即得。法测定，计算，即得。五、高效液相法测定人体血液中的氯喹五、高效液相法测定人体血液中的氯喹P323P323青蒿素类药物的分析青蒿素类药物的分析青蒿素又名黄蒿素,是我国从菊花科植物黄花蒿中提取分别得到的一个含过氧基团的新型倍半萜内酯青蒿素抗疟作用有迅速、高效、平安、低毒且与大多数抗疟药无交叉抗性,是一类全新构造的抗疟药，为抗疟药的研发提供了新的

12、先导化合物。易产生耐药性，引荐运用复方青蒿素合成难度较大，药物的消费仍依赖于天然药材的提取。OCH3HHHOOCH3H3COO青蒿素一、青蒿素类药物根本构造与主要性质一、青蒿素类药物根本构造与主要性质一典型药物的构造与物理性质一典型药物的构造与物理性质见见P325二主要化学性质二主要化学性质氧化性氧化性过氧桥键具有氧化性过氧桥键具有氧化性旋光性旋光性手性原子手性原子,具有旋光性具有旋光性水解反响水解反响内酯构造，碱性条件下易水解内酯构造，碱性条件下易水解紫外吸收特性紫外吸收特性环状构造虽然不具有共轭特性环状构造虽然不具有共轭特性,但取但取代基具有一定吸收特性代基具有一定吸收特性青蒿素类药物的鉴

13、别实验青蒿素类药物的鉴别实验1.呈色反响过氧桥键具有氧化性酸性条件下能将碘离子氧化成碘与淀粉指示液显蓝紫色2.羟肟酸铁反响含内酯的化合物、羧酸衍生物和一些酯类化合物在碱性条件下与羟胺反响生成羟肟酸。在稀酸溶液中与高铁离子呈色显紫色2.羟肟酸铁反响含内酯的化合物、羧酸衍生物和一些酯类化合物在碱性条件下与羟胺反响生成羟肟酸。在稀酸溶液中与高铁离子呈色显紫色3.吸收光谱特征红外，与规范谱图对照紫外，取代基末端吸收以鉴别，ChP2021未采用使分子中的羧基脱水，添加双键位移，分子缩合反响生成其轭系统，在酸作用下构成阳碳离子盐而显色4.香草醛-硫酸反响 5.色谱法HPLC法保管时间定性青蒿素类药物的含量

14、测定青蒿素类药物的含量测定含量测定含量测定 青蒿素原料采用高效液相色谱法测定，双氢青蒿素原料采用高效液相色谱法测定，双氢青蒿素片采用水解后青蒿素片采用水解后UV法测定。法测定。 例如例如12-24：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈腈-水水42:58 )为流动相；检测波长为为流动相；检测波长为 210nm 。取本。取本品和双氢青蒿素对照品适量，加甲醇溶解并稀释制成每品和双氢青蒿素对照品适量，加甲醇溶解并稀释制成每lml中各约含中各约含lmg的混合溶液，量取注入液相色谱仪，的混合溶液，量取注入液相色谱仪，双氢青蒿素呈现两个色谱峰，青蒿素峰与相邻双氢青蒿双氢青蒿素呈现两个色谱峰，青蒿素峰与相邻双氢青蒿素峰的分别度应大于素峰的分别度应大于2.0 ; 实际板按青蒿素峰计算不低实际板按青蒿素峰计算不低于于3000。测定法：取本品约测定法：取本品约25 mg , 精细称定，