药学服务简报

1、药学服务简报2010年第10期用药警示：双氯芬酸等药品【国家食品药品监督管理局文件 】药物警戒快讯为国家食品药品监督管理局药品评价中心暨国家药品不良反应监测中 心编发的有关药品不良反应及药品安全性方面的信息资料。现根据2010年7月2日发布的药物警戒快讯2010年第8期（总第85 期），并结合我院实际药品使用情况，精选相关内容以供 临床用药参考。美国修订双氯芬酸说明书加强肝损害风险的警告美国食品药品管理局（FDA发布了 Endo制药公司和Novartis ConsumeHealth公司致医护人 员的函。函中称，应FDA要求，所有含双氯芬酸药品的处方信息已经进行了修订，加入了有关肝脏不 良反应的

2、新警告和注意事项。新修订的内容在下述1%双氯芬酸钠凝胶（1%Voltaren Gel）的处方信息中进行了描述Voltaren Gel是一种非甾体抗炎药，用于缓解局部的骨关节炎疼痛，如膝盖和手关节。使用双氯芬酸治疗期间可能出现一项或多项肝功能检测值升高。继续治疗，这些检测值可能继续 升高、维持不变或暂时性改变。大约15液用双氯芬酸治疗的患者出现了转氨酶升高，如小于正常值 上限（ULN 3倍或更高。建议通过检验ALT来监测肝损伤的发生。临床试验中,5700名接受双氯芬酸治疗的患者约有2%出现AST并非在所有研究中都检测了 ALT 升高（3ULN。在一项大型非盲临床对照试验中，3700名患者接受了为

3、期2-6个月的治疗，并在第 八周接受了首次监测，第24周又再次对1200名患者进行了监测。3700名患者中，约4%出现ALT和/ 或AST升高（3ULN，包括1%出现显著升高（8ULN。此项非盲研究发现，与其他接受非甾体抗炎 药的患者相比，使用双氯芬酸治疗的患者ALT或 AST出现轻度升高（V3ULN、中度升高（ULN的 3-8 倍之间）和显著升高（8ULN的概率更高。骨关节炎患者比风湿性关节炎患者出现转氨酶水平升高 的概率大。在上市后报告中，药源性肝损伤发生在治疗的第1个月，也有一些病例是发生在治疗的头2个 月，但这一不良反应可能在双氯芬酸治疗期间的任何时间出现。上市后监测报告的严重肝脏不良

4、事件 包括肝坏死、黄疸、伴有或不伴有黄疸的暴发性肝炎、肝衰竭，其中一些病例死亡或导致肝移植。医生应为接受双氯芬酸长期治疗的患者定期检测转氨酶，因为严重肝中毒的出现可能没有任何 可辨识的症状和前兆。进行首次和随后转氨酶检测的最佳时间尚不明确。根据临床试验数据和上市后 经验，在开始双氯芬酸治疗后的48周内应监测转氨酶。如果肝功能检测值持续异常或继续升高、 临床体征或症状与肝病相符、或出现系统性表现（如嗜酸性粒细胞过多、皮疹、腹痛、腹泻、尿色深 等），应立刻停止使用双氯芬酸。医生应向患者告知肝损害的体征和症状（如恶心、疲劳、嗜睡、腹泻、瘙痒、黄疸、上腹痛和流感样 症状），以及出现这些症状时应采取的措

5、施。双氯芬酸应在最短的时间内使用最小的有效剂量。双氯 芬酸与其他具有潜在肝毒性风险药物（如抗生素、抗癫痫药）联合使用应谨慎。（美国FDA网站）欧盟更新氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用的安全信息欧洲药品管理局（EM）曾于2009年5月发布信息，警告氯吡格雷与质子泵抑制剂（PPI）同时 使用会使氯吡格雷的疗效降低，从而导致血栓性不良事件的增加，并建议修改氯吡格雷的产品信息, 说明除非有绝对的必要，否则PPI不应与氯吡格雷联合使用。然而，基于近期的研究结果，EMA更新 了此安全性信息。EMA勺人用药品委员会注意到了有关氯吡格雷的新的试验结果两项完成于2009年8月的研究 明确了奥美拉唑对氯吡格雷血药浓

6、度的影响，证实了其可以降低氯吡格雷的疗效，因此，支持氯吡格 雷与奥美拉唑存在相互作用的结论，同时也有证据支持氯吡格雷与埃索美拉唑之间存在相互作用。但是，其他一些试验结果使氯吡格雷与PPI这一类药品间存在相互作用产生了疑问。不同PPI 的临床试验结果并不一致，因为不同的PPI与氯吡格雷的相互作用存在差异。这种不一致还可能反应 了不同个体的遗传药理学、药物的顺应性和基础疾病不同，也可能是因为PPI与氯吡格雷的剂量及研 究的设计不同所致。综合所有可获得的数据，人用药品委员会得出结论，认为证明氯吡格雷与PPI这 一类药品间存在相互作用的理由不充分，因此EMAfc 2009年 5月提出的建议不再适用。（

7、EMA MHR网站）欧盟评估抗抑郁药引起的新生儿持续性肺动脉高压风险欧洲药品管理局（EMA人用药品委员会药物警戒工作组对 5-羟色胺能抗抑郁药引起的 新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）风险进行了评估，并建议修订药品说明书。患有PPHN勺新生儿肺部和心脏的血液流动异常，使得新生儿无法获得足够的氧气供给， 出现呼吸急促、身体发绀等症状。PPHNS常在新生儿出生后24小时内出现，其背景发生率 为每千名新生儿1-2例。Chambers等2006年报道的一项回顾性研究显示，在妊娠 20周后暴露于5-羟色胺再摄 取抑制剂类（SSRIs）抗抑郁药的胎儿出生后发生 PPHN勺风险升高（OR=6.1,95%CI

8、2.2-16.8 ）， 但20周以前暴露于SSRIs的风险未见升高。此后，科学文献中又发表了三项有关 SSRIs与PPHN相关性的新研究。第一项流行病学研究为此前的研究结果提供了支持。此项研究依据了瑞典医学出生登记中心1999年至2005年的数据。研究显示，妊娠早期母亲使用SSRIs，妊娠34周后出生的新生儿罹患PPHN勺风险升高（校正后 OR=2.4, 95%CI 1.2-8.3 ）。由于此项研究在信息采集方 面具有前瞻性，而之前的研究只是基于回顾性数据，因此药物警戒工作组认为此项研究结果 提供了更有力的证据。第二项研究旨在确定妊娠后期使用 SSRIs婴儿出生后罹患PPHN勺发病率，但研究中

9、未 发现SSRIs与PPHNt相关性。鉴于此项研究存在诸多的局限性， 药物警戒工作组认为该研究 并不能充分确定PPHN和妊娠后期使用SSRIs的关联性。第三项研究评估了氟西汀对大鼠肺部和血管平滑肌的机械性能以及对细胞增殖的作用。 研究结论是：子宫内暴露于氟西汀会由于肺血管平滑肌细胞增殖加速而引起胎鼠肺动脉高压。根据这些新的研究结果，药物警戒工作组对抗抑郁药导致PPHN勺安全性进行了评估。此次被评估的药品包括：西酞普兰、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、米氮平、帕 罗西汀、舍曲林和文拉法辛。根据评估结果，药物警戒工作组建议对SSRIs抗抑郁药的产品信息进行修订。虽然上述研究所针对的药品均为SSRIs抗抑郁药，但考虑到度洛西汀、米氮平、文拉法辛这三种药物的作用机制与 SSRIs相似，药物警戒工作组建议这些药物的产品信 息也应被更新。更新后的产品信息将提醒患者和医疗专业人员警惕PPHN勺风险，鼓励在怀孕期间服用了 5-羟色胺能抗抑郁药的妇女向医生或助产士报告用药情况。药物警戒工作组还称，从数量上看 PPHF在子宫内暴露于5-羟色胺能抗抑郁药的风险很 低，发病率约