非霍奇金淋巴瘤病理分型与治疗策略

1、非霍奇金淋巴瘤病理分型与治疗策略2001年WHO新的淋巴瘤分类明确指出,恶性淋巴瘤不是一种疾病,而是一类疾病,它包含不同的病理类型。强调每一种病理类型即一种独立的疾病 , 有各自的形态学、免 疫学表型、基因特征、相应的正常组织来源、临床病程和预后等特点。新分类提出没 有必要进行临床归类 , 对每一个患者都应根据病理类型、分级和国际预后指数 (IPI) 制订个体化治疗方案。IPI共5种影响NHL预后的重要因素,分别为年龄、乳酸脱氢 酶、一般状况、分期和淋巴结外受侵。根据这些因素 , 将患者划分为低危 0 或 1 分 、 低中危 2 分 、中高危 3 分 和高危 4 或 5 分 4 个组。随着危险

2、度的增加 , 完全缓解 率、生存率和无病生存率逐步下降。1 滤泡中心淋巴瘤组织学特点是主要为混合性中心细胞型细胞 , 小核裂和稀少胞质的大无裂细胞 , 还有少数中心母细胞 ; 核圆 , 核仁偏位 , 胞质嗜碱性。有滤泡结构 , 常伴有弥漫分布。 免疫表型有 SIg+, 常常 PanB+,CD43 和 D5 , bcl-2 过度表达。遗传学特点 IgH 和 IgL基因重排,特征性t (14; 18 ) , 70%90%有 bcl-2基因伴Ig重链位点的并列。仅有一小局部滤泡性淋巴瘤的患者病变部位局限 , 可通过放疗到达治愈 , 完全缓 解率为98%,10年无病生存率(DFS达47%。但大局部患者

3、确诊时病灶已弥漫 , 并且这一类型倾向于慢性过程和复发 , 不能用标 准的化疗方案治愈。如果患者没有主要病症或者没有脏器功能丧失 , 应采取“观察等 待 的原那么 , 这将使首次化疗时间推后 2至 3年 ,3、 4期低瘤负荷患者治疗可推迟至 病情有临床意义的进展期。苯丁酸氮芥 瘤可宁 、环磷酰胺、长春新碱和强的松方案 , 或以氟达拉滨为主的化疗方案等 , 毒性反响不同 , 但无一能影响到总生存期( OS)。 氟达拉滨和2-氯去氧腺苷(2-CDA)是目前研究的新药，临床实践说明对从未治疗过 的 3、 4期患者诱导缓解率在 70% 80%之间 , 可作为复发或难治型淋巴瘤二线药物 , 其反响率(R

4、R可到达50%。2-CDA是DNA修复的抑制剂，对增殖期和静止期的淋巴瘤 细胞均有杀伤作用 , 与米托蒽醌的联合应用开辟了治疗惰性淋巴瘤的新途径 。IFN是治疗低度恶性NHL的有效药物，早期运用天然未提纯或重组 IFN治疗，其 有效率为33%50%国外有将IFN- a联合化疗与化疗比拟，分析说明首次化疗后完 全缓解者给予IFN- a治疗后DFS将明显提高。另外IFN- a和IL-2可用于缓解后维持 治疗 , 对去除微小残留病灶有一定疗效。研究说明 , 美罗华联合化疗或干扰素治疗 NHL 具有良好疗效 。将特异性抗体与能释放或射线的放射性核素偶合 , 注入体内与肿瘤细 胞特异性结合 , 实现对瘤

5、体的内照射的放免治疗 等正在进一步的探索之中 , 并将发挥 其独特的治疗效应。另有非清髓方案利用免疫学机制去除肿瘤细胞，既可增强移植物抗淋巴瘤 GVL效应 , 同时又能降低移植相关死亡率。起效所需时间较长 , 主要适用于低度恶性 NHL、 慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病等进展缓慢的肿瘤 , 将是一项很有前景的研 究。2 套细胞性淋巴瘤组织学特点是呈弥漫性 , 结构及细胞均表现为异质性。典型套细胞性淋巴瘤(MCL)的淋巴细胞为众多非典型性小或中淋巴细胞 , 核型不规那么 , 呈小核裂细胞样 ;约 20% 30%有淋巴母细胞分化 , 这时细胞核大、核染色质稀疏、分裂象多 , 常从结节或帽带结

6、 构转变成弥漫性结构。有结节样或帽带结构的约占 30%, 预后好 ; 有母细胞的分化及预 后差。免疫表型常见 CD5 和 SIgM、 SIgD, CD43 和 CD20 , CD10 和 CD23 。细胞遗 传学特点是t (11; 14 )( q13; q32 ),染色体易位常见，约占95%。PKAD1基因及细 胞周期蛋白 D1 过度表达。临床上以老年人及男性多见 , 常广泛累及全身淋巴结 9 % 、 脾6 %、肝3 % ,也常累及骨髓 约60%、外周血约50% ,MCL呈中度侵袭性病程,淋巴母细胞转化型更富侵袭性。欧洲有学者分析590例MCL,主要根据小淋巴细胞与母细胞的数量将其分为低度、中

7、度和高度恶性。临床I、H期套细胞淋巴瘤极其少见 ，原那么上可采用局部区域放射治疗或综合治 疗。标准方案治疗的中位生存期约 3 年 , 明显短于其他惰性淋巴瘤时间 , 因此套细胞 性淋巴瘤应属于侵袭性淋巴瘤 , 需要有新的方法来提高存活时间。新的研究说明 , 对 首次完全缓解的MCL患者进行自体干细胞移植，其生存率高于传统化疗，移植相关死 亡率低 , 且无骨髓来源问题。异基因造血干细胞移植能够提高存活率 , 但这一优点被移 植相关死亡率 40% 所抵消 , 因此不作为临床常用治疗手段。其他的治疗措施如联合应 用美罗华、放免治疗可进一步提高反响率和存活率。3 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 组织学特点是

8、细胞大 , 细胞核大于巨噬细胞的细胞核 , 核仁 突出 , 中等量嗜碱性胞质 , 免疫母细胞较多。免疫表型有CD45+、 D20+、 PanB+、 CD5、CD10 或 CD5+CD10+。 IgH 和 IgL 基因重排 , bcl-2 基因重排占 30%。临床表现为一 种异质性病变 , 是成人最常见的淋巴样肿瘤 , 常有局部肿块 , 生长快 , 病变累及淋巴结、 脾、胸腺 , 40% 累及结外 , 如胃肠道、中枢神经、骨和软组织 , 呈侵袭性病程。以往对病灶局限的弥漫性大 B细胞性淋巴瘤DLBCL常采用受侵野放疗。在过去 的15年里I、口期DLBCL两种治疗方法逐步开展,一是采用含有阿霉素的

9、化疗方 案,如CHOP;二是短期化疗后给予受侵野放疗。非大肿块10 cm 一般CHOP化疗6个周期后再行局部放 射治疗。对于 川、W期病例，如果IPI为2 ,建议6个周期CHOP化疗；如果IPI高 于 2 LDH 增高或一般状态评分 2 4 分 , 建议临床试验研究 , 或考虑 6 个周期 CHOP 化疗。CHOPT案作为一线标准化疗方案 ,经过12年的随访证实，对1/3的大细胞淋 巴瘤有治愈作用 , 但还需要长期随访 , 因为复发可以在化疗结束很多年后发生。在一 项较大的 川期研究被研究者年龄超过 60岁和许多 H期试验中已证明美罗华联合 CHO阿提高RR和生存率。化疗方案的选择,一线CHO

10、P方案化疗和高强度化疗方案 如m-BACOD ProMACECytaBOMMACOP-B勺疗效一致,而后者的毒副作用较高,目前对 不同危险组制定不同方案及联合治疗的工作正在进行中。4 间变性大细胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤ALCL也称为Ki-1 阳性大细胞淋巴瘤。ALCL在形态学上 通常分为普通型、小细胞型、淋巴组织细胞型、巨细胞富有型、霍奇金样等变异型。 以普通型最常见,占ALCL的70%。组织学特点是肿瘤细胞较大,呈间变性,由圆形或 多形性淋巴母细胞组成 , 常有多核 , 核仁突出 , 单个或多个 , 胞质丰富 , 无 R-S 细胞 , 瘤细胞常相互粘接成团 , 浸润淋巴结窦。免 疫 表 型

11、 有 CD30+、 CD68 、 CD25+ CD15+ EMA+panT或EMA pan原发于皮肤的 EMA TdT ,可表达一种或多种 T细胞相关 抗原,CD3、CD43和CD45RO可以阳性。但 ALCL仅依靠病理形态学诊断的准确性和 可靠性仅为46%,如果形态学结合 CD30阳性,诊断准确性提高到85%。遗传学表现为 绝大多数显示TCR基因重排，12 %50 %显示t 2 ; 5 q23 ; q35 染色体易位，产生NPM-ALK融合蛋白，30% 60%的 ALCL表达NPM-ALK蛋白。NPM-ALK融合蛋白的 转化潜能已在 NIH23T3 细胞系及小鼠中得到证实 。临床表现上分为全

12、身型和皮肤型。皮肤型多见于成人 , 可自然消退 , 常表现为持 续存在的淋巴瘤样丘疹，病症隐蔽。一般来说，皮肤型ALCL局限期治疗以局部治疗为 主 , 可采用手术切除或活检加放射治疗 , 预后较好 ; 广泛期应予以化疗 , 但易复发。全 身型多见于儿童和成人 , 呈侵袭性病程 , 治疗以化疗为主要手段 , 辅以放射治疗 , 预 后较差。 Deconinck 等指出 , 强化化疗后骨髓移植可将全身型 ALCL 的总生存提高至 87% 。5 边缘区 B 细胞淋巴瘤边缘区B细胞淋巴瘤MALT是一种结外异质性淋巴瘤 ,形态学上表现为边缘带 细胞中心细胞样 、单核样细胞、小淋巴细胞及散在的免疫母细胞和中

13、心母细胞混合存 在 , 浸润于反响性 B 细胞滤泡边缘带 , 常有反响性滤泡存在 , 有的瘤细胞移入滤泡内 , 破坏腺体 , 形成淋巴上皮病变。免疫表型有 SIg+ 、 IgD- , 40% 有单核细胞型 Ig , 说 明有浆细胞分化,它表达B细胞相关抗原,如CD19、CD20 CD22和CD79a。免疫组 化CD5 CD10有助于诊断。细胞遗传学表现IgH和IgL基因重排，bcl-1 和bcl-2可见重排 , t 11; 18 q21; q21 是最常见的染色体结构异常 。临床特点为多发生在胃，为胃的低度恶性淋巴瘤，约占胃NHL的50%,10年存活 率约90%,局部转化为DLBCL。目前,新

14、的WHO分类将以往的“低度 胃MALT称为 胃MALT;所谓高度恶性胃大细胞 MALT那么称为胃DLBCL,临床和组织学特征更富于侵袭 性。胃MALT病程缓慢，长期局限于胃粘膜，多有幽门螺杆菌HP感染。临床证明， 在根治HP之后，约50 %病例肿瘤可缩小。I E期且HP患者，宜首选抗HP根治性抗 菌治疗,持续CR率可达70%80%; I E和H期,HP患者可考虑抗HP治疗或应用 局部放疗3036Gy ;川、W期患者或抗 HP治疗和局部放疗均无效的患者有治疗指征 的可进行化疗。MALT型为多灶性,易复发,手术采用全胃切除。此外，MALT也多见于 眼眶、肺、甲状腺、涎腺、皮肤及软组织。MALT预后

15、优于结内NHL。6 Burkitt 淋巴瘤Burkitt 淋巴瘤组织学上表现为单一形态的中等大细胞 , 核圆 , 多个核仁 ; 胞 质丰富 , 嗜碱性 , 相互粘着。免疫表型有 SIgM+PanB+ CD10强+、CD5、CD23。遗传学特征IgH和IgL基因重排；t 8; 14、 t 2; 8 和 t 8; 22 , c-myc 基因重排。如果具备以下特征之一 , 患者将 属于高度危险组：分期川、W期，高LDH, 一般情况差，任一肿块直径大于10cmo临 床特点为儿童多见 , 快速生长的肿块 , 偶有白血病 , 结外受累较多 , 如回盲肠、肾、 睾丸、面骨、乳腺、骨组织等。病变高度进行性。高强度化疗和鞘内治疗可将生存率 提咼到80%左右。7 淋巴母细胞白血病高侵袭性，病程短，治疗困难,1年内复发率高。目前淋巴母细胞白血病 常采用与急性白血病相似的方案治疗，并且应早期预防中枢神经系统侵犯。如果已有 中枢神经系统侵犯，过去首选放疗，但可导致脑细胞损伤并且容易复发。现在认为应 首选以大剂量