冠心病患者的降脂治疗策略循证证据胡大一

1、解析循证证据，解析循证证据，制定冠心病患者的降脂治疗策略制定冠心病患者的降脂治疗策略胡大一胡大一北京大学人民医院北京大学人民医院2008 acc年会：年会：acc/ada首次针对血脂控制发表共同声明首次针对血脂控制发表共同声明同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：jacc和和diabetes carejacc 2008;51(15):1512-1524acc/ada共同指出：血脂控制力度还需加大共同指出：血脂控制力度还需加大危险程度危险程度目标值目标值ldl-cnon-hdl-c(mg/dl)apob(mg/dl)极高危患者极高危患者包括：包括：1)已

2、知已知cvd；2)糖尿病，合并至糖尿病，合并至少一个其它主要少一个其它主要cvd危险因素危险因素70mg/dl(1.8mmol/l)10080高危患者高危患者包括：包括：1)无糖尿病或已知的临床无糖尿病或已知的临床cvd，但至少有两个其它主要但至少有两个其它主要cvd危险因素；危险因素；2)糖尿病，但无其它主要糖尿病，但无其它主要cvd危险因素危险因素100mg/dl(2.6mmol/l)13090对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：其它主要cvd危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、cad早发的家族史纵观

3、纵观ncep atp演变：演变：chd患者的患者的ldl-c达标值达标值lower and lowerncep atpii, jama. 1993;269:3015-3023ncep atpiii, jama. 2001;285:2486-2497ncep atpiii, circulation. 2004;110: 227-239atp iiatp iii更新更新atp iatp iii1993200119882004着眼于着眼于ldl-c水平，水平，未区分未区分chd患患者者chd患者，患者，ldl-c100mg/dlchd患者，如基线患者，如基线ldl-c100mg/dl,可选择使可选择

4、使ldl-c0.05acs稳定性心绞痛稳定性心绞痛ecg标志物标志物氧需求增加心肌梗死因心绞痛恶化接受血运重建st段改变curr opin cardiol 21:492502.从病理机制到临床：从病理机制到临床：稳定性心绞痛患者可发展为严重的临床事件稳定性心绞痛患者可发展为严重的临床事件冠脉动脉粥样硬化斑块破裂主要心血管终点主要心血管终点死亡心血管终点（心血管终点（“软软”终点）终点）因心绞痛住院生活质量心肌缺血心肌缺血氧供减少acs住院患者中，住院患者中，近近60%是既往已确诊的冠心病患者是既往已确诊的冠心病患者赵冬，第六届国际心脏病预防大会报告曾确诊冠心病58北京，北京，1994-2002

5、年年对稳定性冠心病患者，对稳定性冠心病患者，如何才能稳定斑块？如何才能稳定斑块？进展逆转2.7%-0.4%#steven e. nissen,et al.jama. 2004;291:1071-1080p=0.024阿托伐他汀80mg普伐他汀40mg与基线相比显与基线相比显著进展著进展p=0.001与基线相比无显与基线相比无显著差异著差异p=0.98-0.4%reversal研究：研究：阿托伐他汀积极治疗能阻断斑块进展阿托伐他汀积极治疗能阻断斑块进展虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限steven e. nissen,et al.jama. 2004;291:1071-1080ldl-c

6、降低幅度降低幅度50%，方能阻断斑块进展，方能阻断斑块进展20151050-5-10-15-80-70-60-50-40-30-20-1001020%ldl-c改变改变动脉粥样硬化斑块改变动脉粥样硬化斑块改变.mm3两个治疗组两个治疗组 (阿托伐他汀，普伐他汀，阿托伐他汀，普伐他汀，n=502)establish研究：研究：阿托伐他汀阿托伐他汀20mg治疗，斑块出现逆转治疗，斑块出现逆转circulation. 2004;110:1061-1068阿托伐他汀阿托伐他汀n=24-13.1与基线比显著逆转与基线比显著逆转p0.0001常规治疗组常规治疗组n=24与基线比显著进展与基线比显著进展p=

7、0.02768.7p0.00011050-5-10-15-20逆转逆转斑块体积变化百分比（斑块体积变化百分比（%）进展进展2008年年acc/ada共识：为防治动脉粥样硬化，共识：为防治动脉粥样硬化，cvd患者应控制患者应控制ldl-c在在50mg/dl， 动物和人体的饮食和药物干预动物和人体的饮食和药物干预试验显示，试验显示，ldl-c降低的幅度与动降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了这进一步支持了ldl-c“低一点，低一点，好一些好一些”的观点，特别是在已经明的观点，特别是在已经明确确cvd的患者中。的患者中。 理论上，理论上，所有人都

8、应该将所有人都应该将ldl-c维持在维持在50mg/dl的的“新生儿新生儿”水平水平，以预防动脉粥样硬化，以预防动脉粥样硬化，cvd患者也应该控制在类似低的水平患者也应该控制在类似低的水平。jacc 2008;51(15):1512-1524降脂降脂+ 改善内皮功能改善内皮功能 抗炎抗炎 抗氧化抗氧化 wassmann s, nickenig g. endothelium. 2003;10:23-33.除降脂作用外，除降脂作用外，他汀尚通过其它机制稳定他汀尚通过其它机制稳定/逆转斑块逆转斑块20斑块体积变化, mm3151050-5-15-20普伐他汀组普伐他汀组 (n=249)阿托伐他汀组阿

9、托伐他汀组 (n=253)-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -1001020 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -1001020接受普伐他汀治疗患者接受普伐他汀治疗患者 ldl-c 降降低低 50% 斑块仍在进展斑块仍在进展。60%ldl-c降低相同幅度，阿托伐他汀组降低相同幅度，阿托伐他汀组斑块进展低于普伐他汀组。斑块进展低于普伐他汀组。45%虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限ldl-c变化%steven e. nissen,et al.jama. 2004;291:1071-1080reversal：ldl-c降低降低50%，阿托伐他汀阻

10、断，阿托伐他汀阻断斑块进展，普伐他汀组斑块仍在进展斑块进展，普伐他汀组斑块仍在进展nissen se et al. jama. 2004;291:1071-1080.-36-5-40-35-30-25-20-15-10-50crp与基线相比变化与基线相比变化 (%)p2xunl）pasceri v, et al. circulation. 2004;110:674-678armyda-1:阿托伐他汀的降脂外作用是否能改善手术预后？阿托伐他汀的降脂外作用是否能改善手术预后？ 前瞻性、随机、双盲、对照研究前瞻性、随机、双盲、对照研究pasceri v, et al. circulation. 20

11、04;110:674-678p=0.006p=0.0011-2uln5uln安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀010203040ck-mb（）（）010203040tni（）（）ck-mb肌钙蛋白肌钙蛋白50阿托伐他汀组心肌标志物升高者明显少于安慰剂组阿托伐他汀组心肌标志物升高者明显少于安慰剂组2-5uln确诊心肌梗死确诊心肌梗死: 以以ck-mb水平升高大于正常上限倍为标准水平升高大于正常上限倍为标准心梗发生率心梗发生率: 阿托伐他汀组为阿托伐他汀组为5% 安慰剂组为安慰剂组为18% (p=0.025)european heart journal (2006)

12、27, 13411381 他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其它机制，其它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件件。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，pci术前术前7天的阿托伐他汀天的阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作后的心肌损日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。类药物的降脂外作用有

13、关。在治疗前不同胆固醇水平的患者中在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平平“正常正常”的患者。的患者。 2006 esc稳定型冠心病防治指南稳定型冠心病防治指南esc 稳定性心绞痛治疗指南：稳定性心绞痛治疗指南：专门论及阿托伐他汀的降脂外作用专门论及阿托伐他汀的降脂外作用为什么对为什么对chd患者，患者，指南推荐的指南推荐的ldl-c目标值越来越低？目标值越来越低？ 动脉粥样硬化斑块的病理生理机制动脉粥样硬化斑块的病理生理机制 动脉粥样硬化是一种全身性、进展性的病变动脉粥样硬化是一种全身性、进

14、展性的病变 稳定性心绞痛患者稳定性心绞痛患者斑块稳定斑块稳定积极他汀治疗可以通过降脂和降脂外作用，有效的稳定积极他汀治疗可以通过降脂和降脂外作用，有效的稳定/ /逆转斑块逆转斑块 临床终点的循证证据临床终点的循证证据5070901101301501701904slipidcarehps研究开始和结束时的ldl-c 水平 (mg/dl)辛伐20-40 mg普伐40 mg普伐40 mg辛伐40 mg 27% 24% 24% 34%相对风险相对风险降低降低* *引用的终点（非主要终点）: 4s =冠心病死亡、非致命性心梗、心脏复苏; lipid, care, and hps=冠心病死亡和非致命性心梗

15、.scandinavian simvastatin survival study group. lancet. 1994;344:1383-1389; long-term intervention with pravastatin in ischaemic disease study group. n engl j med. 1998;339:1349-1357; sacks fm et al. n engl j med. 1996;335: 1001-1009; heart protection study collaborative group. lancet. 2002;360:7-22

16、.他汀他汀 vs. 安慰剂安慰剂早期安慰剂对照研究均显示：早期安慰剂对照研究均显示：他汀对稳定性冠心病患者获益确切他汀对稳定性冠心病患者获益确切其后的他汀研究，需要回答的问题：其后的他汀研究，需要回答的问题：对稳定性冠心病患者，对稳定性冠心病患者，the lower, the better？4s-pcare-plipid-p4s-slipid-scare-shps-shps-p2520151050s = 他汀治疗他汀治疗 p = 安慰剂治疗安慰剂治疗发生发生chd事件的患者比例事件的患者比例辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀筛查筛查tntldl-c, mg/dl (mmol/

17、l)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)70(1.8)？开始入选开始入选 1998年年1月月停止入选停止入选 1999年年11月月研究结束研究结束 2001年年12月月阿托伐他汀阿托伐他汀 10-80 mg/d(平均剂量平均剂量24mg/d, n=800) 常规治疗常规治疗 (n=800)thyros vg et al. curr med res opin. 2002;18:220-228, and data on file, vg athyros.有冠心病的高胆固醇血症患者有冠心病的高胆固醇血症患者(n=1600)(经

18、过经过6周低脂饮食周低脂饮食ldl-c 100mg/dl2.59 mmol/l)greace研究：研究：针对针对chd患者，在希腊进行的独立研究患者，在希腊进行的独立研究主要终点：总死亡率、冠心病死亡率、冠心病病残率（非致死性心梗、不稳定性心绞痛、ptca/cabg、充血性心衰）、脑卒中平均随访平均随访3年年thyros vg et al. curr med res opin. 2002;18:220-228.% 降低p=0.0021 p=0.0017p=0.0011p=0.034p=0.0001 p=0.0032p=0.021总死亡率冠脉死亡率非致死性心梗不稳定心绞痛ptca/cabg充血性

19、心力衰竭脑卒中阿托伐他汀阿托伐他汀24mg：降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50%左右左右-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100 坚持坚持长期强化治疗长期强化治疗（积极降脂治疗）有助于伴（积极降脂治疗）有助于伴高胆固醇血症的冠心病患者达到高胆固醇血症的冠心病患者达到ncep治疗目治疗目标（标（95%达标），并达标），并显著降低心血管病残率、显著降低心血管病残率、冠脉死亡率、卒中和总死亡的风险冠脉死亡率、卒中和总死亡的风险(4359%)。thyros vg et al. curr med res opin. 200

20、2;18:220-228. 长期强化治疗，获益显著长期强化治疗，获益显著tnt研究：研究：阿托伐他汀积极治疗，阿托伐他汀积极治疗，chd患者是否获益更多？患者是否获益更多？中位随访时间中位随访时间4.9年年n=10001阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg/天天阿托伐他汀阿托伐他汀 10mg/天天有有chd病史病史ldl-c: 130-250 mg/dl (3.4-6.5 mmol/l)tg 600 mg/dl ( 6.8 mmol/l)随机、双盲随机、双盲到首次发生严重心血管事件的时间：n 冠心病死亡n 与操作无关的非致死性心梗n 心脏骤停复苏n 致死或非致死性脑卒中主要终点主要终点患者群患者群

21、modified from larosa jc, et al. n engl j med. 2005,352阿托伐他汀积极治疗将阿托伐他汀积极治疗将ldl-c降得更低，降得更低，进一步降低事件风险进一步降低事件风险主要心血管事件累积发生率相对危险相对危险降低降低22*主要心血管事件：chd死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏， 致死或非致死性脑卒中时间(年)larosa jc, et al. n engl j med. 2005,352阿托伐他汀阿托伐他汀10mg ldl-c降至101mg/dl(2.6mmol/l)阿托伐他汀阿托伐他汀80mg ldl-c降至77mg/dl(2.0mm

22、ol/l)hr=0.78(95%ci 0.69,0.89)p0.001012345600.020.040.060.080.100.120.144s-pcare-plipid-p4s-slipid-scare-shps-shps-p2520151050s = 他汀治疗他汀治疗 p = 安慰剂治疗安慰剂治疗发生发生chd事件的患者比例事件的患者比例tnt：阿托伐他汀阿托伐他汀80 mgtnt：阿托伐他汀阿托伐他汀10 mg辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀筛查筛查tntldl-c, mg/dl (mmol/l)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(

23、4.4)190(4.9)210(5.4)70(1.8)将将ldl-c降至远低于降至远低于100mg/dl(2.6mmol/l)，仍可显著获益仍可显著获益治疗目标值治疗目标值 mg/mg/dldl（mmolmmol/l)/l)ldl-c80 (2.07)极高危极高危: : 1) 1)急性冠脉综合征急性冠脉综合征 2)2)缺血性心血管疾病缺血性心血管疾病+ +糖尿病糖尿病ldl-c100 (2.59)高危高危: : 1) 1) 冠心病或其等危症冠心病或其等危症 2) 102) 10年危险性年危险性10-15%10-15%ldl-c130 (3.37)中危中危: :（1010年危险性年危险性5%-1

24、0%5%-10%）ldl-c160 (4.14)低危低危: :（1010年危险性年危险性5%5%）危险等级危险等级中国心血管病杂志2007年5月第5期390-413页2007年年中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南推荐：推荐： 冠心病患者的降脂治疗要更积极冠心病患者的降脂治疗要更积极2007年年who心血管病预防指南心血管病预防指南明确要求：明确要求：他汀治疗要长期坚持，坚持终生他汀治疗要长期坚持，坚持终生为什么对为什么对chd患者，患者，指南推荐的指南推荐的ldl-c目标值越来越低？目标值越来越低？ 动脉粥样硬化斑块的病理生理机制动脉粥样硬化斑块的病理生理机制 动脉粥样硬化是一种

25、全身性、进展性的病变动脉粥样硬化是一种全身性、进展性的病变 稳定性心绞痛患者稳定性心绞痛患者斑块稳定斑块稳定积极他汀治疗可以通过降脂和降脂外作用，有效的稳定积极他汀治疗可以通过降脂和降脂外作用，有效的稳定/ /逆转斑块逆转斑块 临床终点的循证证据临床终点的循证证据大量研究均支持，大量研究均支持，ldl-c“ldl-c“低一些，好一些低一些，好一些”指南推荐，他汀治疗应该长期坚持，持续终生指南推荐，他汀治疗应该长期坚持，持续终生2009 atp值得期待值得期待ncep atpii, jama. 1993;269:3015-3023ncep atpiii, jama. 2001;285:2486-

26、2497ncep atpiii, circulation. 2004;110: 227-239atp iiatp iii更新更新atp iatp iii19932001198820042009atp着眼于着眼于ldl-c水平，水平，未区分未区分chd患患者者chd患者，患者，ldl-c100mg/dlchd患者，如基线患者，如基线ldl-c100mg/dl,可选择使可选择使ldl-c70mg/dl？curvesnasdacpediatrics study降脂疗效降脂疗效临床终点临床终点替代终点替代终点非心血管非心血管亚组分析亚组分析allianceascot-llaaspenavertcard

27、s4didealmiraclsparcltntarmyda-1*greace*prove it*asapbellesreversalsagetreadmillvascular basisarbiter*adcltbonesleade糖尿病亚组糖尿病亚组ascot-llatntprove it*代谢综合征亚组代谢综合征亚组miracltnt老年患者亚组老年患者亚组cardsprove it*阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究：阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究：超过超过400项临床研究项目项临床研究项目入选患者超过入选患者超过80,000名名阿托伐他汀，在

28、阿托伐他汀，在chd患者中积累了广泛的循证证据患者中积累了广泛的循证证据acc 2008快讯：血脂领域聚焦快讯：血脂领域聚焦 acc 2008芝加哥，美国芝加哥，美国 (3.28- 4.1)duaal研究：在稳定性心绞痛患者中，研究：在稳定性心绞痛患者中，阿托伐他汀积极治疗能强效且持续的减少缺血事件阿托伐他汀积极治疗能强效且持续的减少缺血事件随机、双盲、多国参与研究稳定性心绞痛患者(n=311)，阿托伐他汀80mg，随访26周与基线相比，阿托伐他汀与基线相比，阿托伐他汀80mg：l 降低平均缺血事件次数近降低平均缺血事件次数近70%l 降低总的缺血持续时间超过降低总的缺血持续时间超过60%l

29、60%的患者至研究结束时所有缺血事件彻底消除的患者至研究结束时所有缺血事件彻底消除enhance研究：研究：依折麦布依折麦布+辛伐他汀并无额外获益辛伐他汀并无额外获益杂合子家族性高胆固醇血症患者(n=720)随机接受辛伐他汀80mg安慰剂 vs. 辛伐他汀80mg依折麦布10mg主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（cimt）的变化，随访时间2年结果：尽管依折麦布组可以显著降低尽管依折麦布组可以显著降低ldl-c和和crp，但两组间主要终点无显著差异，但两组间主要终点无显著差异0.800.750.700.650.600.0006121824月月颈动脉颈动脉imt平均改变平均改变(mm)辛伐他汀辛伐他汀 /依折麦布依折麦布辛伐他汀辛伐他汀john j.p. kastelein et al. n engl j med 2008;358:1431-43enhance研究研究enhance的讨论：的讨论：statins remain first line “在临床实践中在临床实践中,已发现一些患者以小剂量他汀已发现一些患者以小剂量他汀+依折麦依折麦布作为起始治疗布作为起始治疗,因而错过了可能更为有效的大剂量他汀治因而错过了可能更为有效的大剂量他汀治疗，我们不得不说疗，我们不得不说