药剂学第十八章制剂新技术(第2节包合技术)

1、2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 1 一、概述 Inclusion compoundInclusion compound）是一种分子）是一种分子 被包藏在另一种分子的空穴结构中被包藏在另一种分子的空穴结构中 而形成的复合物。而形成的复合物。 包合过程是物理过程而不是化学过包合过程是物理过程而不是化学过 程，这种包合并不以化学键结合为程，这种包合并不以化学键结合为 特征，属于一种非键型络合物。特征，属于一种非键型络合物。 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 2 具有包合作用的外层分子称为主分子具有包合作用的外层分子称为主分子 (host

2、molecule)(host molecule)，被包合到主分子空间，被包合到主分子空间 中的小分子物质，称为客分子（中的小分子物质，称为客分子（guest guest moleculemolecule或或enclosed moleculeenclosed molecule）。）。 包合物的类型包合物的类型: : 管状包合物：是由一管状包合物：是由一 种分子构成管状或筒形空种分子构成管状或筒形空 洞骨架，另一种分子填充洞骨架，另一种分子填充 其中而成。尿素、环糊精、其中而成。尿素、环糊精、 硫脲、去氧胆酸等均能与硫脲、去氧胆酸等均能与 客分子形成管状包合物。客分子形成管状包合物。 2021-6

3、-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 3 层状包合物层状包合物 某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物 进入胶团时就构成了层状包合物。进入胶团时就构成了层状包合物。 例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于 表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。 非离子型表面活性剂使维生素棕榈酸酯增非离子型表面活性剂使维生素棕榈酸酯增 溶，其结构也可认为是层状包合物。溶，其结构也可认为是层状包合物。 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 4 笼状包合物笼状

4、包合物 是客分子进入由是客分子进入由 几个主分子构成几个主分子构成 的笼状晶格中而的笼状晶格中而 成的包合物。成的包合物。 其空间完全闭合其空间完全闭合 且包接过程为非且包接过程为非 化学结合，包合化学结合，包合 物的形成主要取物的形成主要取 决于主分子和客决于主分子和客 分子的大小分子的大小。 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 5 单分子包合物：单分子包合物： 单分子包合物由单一的主分子和单一单分子包合物由单一的主分子和单一 的客分子形成包合物。例如环糊精（的客分子形成包合物。例如环糊精（C C D D）常用为单一的主分子，它具有管状）常用为单一的主分子，它具有

5、管状 的空洞。的空洞。 分子筛包合物或高分子包合物：分子筛包合物或高分子包合物： 此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。 原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状 空洞，包接客分子而形成高分子包合物。空洞，包接客分子而形成高分子包合物。 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 6 二、包合材料二、包合材料 （一）（一） 环糊精环糊精 环糊精（环糊精（Cyclodextrin, CDCyclodextrin, CD）系淀）系淀 粉经酶解环合后得到的由粉经酶解环合后得到的由612612个葡个葡 萄糖分子连

6、接而成的环状低聚糖化萄糖分子连接而成的环状低聚糖化 合物。合物。 常见的环糊精是有常见的环糊精是有6 6（或（或7 7、8 8）个葡）个葡 萄糖分子通过萄糖分子通过-1-1，4 4苷键连接而成，苷键连接而成， 分别称为分别称为-CD-CD、-CD-CD、-CD-CD。 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 7 -CD的环状构型的环状构型 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 8 CDCD的的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中分子构型比较特殊，呈上窄下宽中 空的环筒状，分子中的伯羟基（空的环筒状，分子中的伯羟基（6-OH6-OH） 位于环筒窄边处，

7、仲羟基（位于环筒窄边处，仲羟基（2-,3-OH2-,3-OH） 位于宽边处。位于宽边处。 环筒外面是亲水性的表面，内部则是一环筒外面是亲水性的表面，内部则是一 个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以 依据空腔大小进行分子识别。依据空腔大小进行分子识别。 CDCD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用对酸较不稳定，对碱、热和机械作用 都相当稳定，与某些有机溶剂共存时，都相当稳定，与某些有机溶剂共存时， 能形成复合物而沉淀。可利用能形成复合物而沉淀。可利用CDCD在不同在不同 溶剂中的溶解度不同而进行分离。溶剂中的溶解度不同而进行分离。 2021-6-12药剂学第十八章制剂

8、新技术(第2节 包合技术) 9 环糊精包封药物的立体结构环糊精包封药物的立体结构 伯羟基伯羟基 仲羟基仲羟基 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 10 -CD-CD在室温下水中溶解度仅为在室温下水中溶解度仅为1.85%1.85% （w/vw/v），其水溶性比没有环合的低聚），其水溶性比没有环合的低聚 糖同分异构体要低得多，其原因是：糖同分异构体要低得多，其原因是： -CD-CD是晶体是晶体, ,其晶格能高，故水溶性差；其晶格能高，故水溶性差； -CD-CD的仲羟基形成分子内氢键，使其的仲羟基形成分子内氢键，使其 与周围水分子形成氢键的可能性下降，与周围水分子形成氢键

9、的可能性下降， 故水溶性差。故水溶性差。 通过对通过对-CD-CD分子进行化学结构修饰，分子进行化学结构修饰， 破坏破坏-CD-CD的晶格结构（使晶体变成易的晶格结构（使晶体变成易 溶于水的无定形结构）；溶于水的无定形结构）； 减少仲羟基减少仲羟基 的数目（如进行取代反应等），可以大的数目（如进行取代反应等），可以大 大提高大提高-CD-CD的水溶性（例如的水溶性（例如-CD-CD衍生衍生 物的水溶性较大）。物的水溶性较大）。 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 11 项目-CD-CD-CD 葡萄糖单体数678 分子量97311351297 分子空洞内径0.45-0

10、.6nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm 空洞深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm 空洞体积17.6nm34.6nm51.0nm 25D(H2O)+150.5+162.5+177.4 溶解度 （g/L,25） 145185232 结晶性状（从 水中得到） 针状棱柱状棱柱状 项目-CD-CD-CD 葡萄糖单体数678 分子量97311351297 分子空洞内径0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm 空洞深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm 空洞体积17.6nm34.6nm51.0nm 25D(H2O)+150.5+162.5+

11、177.4 溶解度 （g/L,25） 145185232 结晶性状（从 水中得到） 针状棱柱状棱柱状 项目项目-CD-CD-CD-CD-CD-CD 葡萄糖单体数葡萄糖单体数6 67 78 8 分子量分子量9739731135113512971297 分子空洞内径分子空洞内径0.45-0.6nm0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm0.85-1.0nm 空洞深度空洞深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm 空洞体积空洞体积17.6nm17.6nm34.6nm34.6nm51.0nm51.

12、0nm 25D(H2O)25D(H2O)+150.5+150.5+162.5+162.5+177.4+177.4 溶解度 （g/L,25） 溶解度 （g/L,25） 145145185185232232 结晶性状（从 水中得到） 结晶性状（从 水中得到） 针状针状棱柱状棱柱状棱柱状棱柱状 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 12 -CD-CD在不同温度的水中溶解度在不同温度的水中溶解度 温度温度 （） 20406080100 溶解度溶解度 （g/L）183780183256 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 13 （二）环糊精衍生物（二

13、）环糊精衍生物 由于在由于在-CD -CD 的圆筒两端有的圆筒两端有7 7个伯羟基和个伯羟基和 1414个仲羟基，其分子内（或分子间）的个仲羟基，其分子内（或分子间）的 氢键阻止水分子的水化，使氢键阻止水分子的水化，使-CD-CD水溶性水溶性 较小。较小。 如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等 基团引入到基团引入到-CD-CD分子中与羟基进行烷基分子中与羟基进行烷基 化反应（例如形成羟丙基化反应（例如形成羟丙基-CD-CD），可），可 以破坏分子内氢键的形成，使以破坏分子内氢键的形成，使-CD-CD的理的理 化性质特别是水溶性发生显著改变。化性质特别是水溶性发生

14、显著改变。 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 14 -环糊精的衍生物环糊精的衍生物 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 15 衍生化反应的类型衍生化反应的类型 烷基化：如烷基化：如-CD-CD与硫酸二甲酯（或溴与硫酸二甲酯（或溴 甲烷）在甲烷）在4040O OC C条件下生成甲基化衍生物：条件下生成甲基化衍生物： 二甲基二甲基-CD-CD或三甲基或三甲基-CD -CD ； 羟烷基化：在碱性条件下，羟烷基化：在碱性条件下，-CD -CD 与与 环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的、环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的、 水溶性的水溶性的2-2-羟

15、丙基羟丙基-CD -CD 。 分支化支链分支化支链-CD -CD 衍生化：在异淀粉衍生化：在异淀粉 酶作用下，酶作用下，-CD -CD 与麦芽糖作用可生与麦芽糖作用可生 成成6-O-6-O-麦芽糖基麦芽糖基-CD-CD。 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 16 三、包合作用的影响因素三、包合作用的影响因素 （一）药物极性的影响（一）药物极性的影响 （二）药物与环糊精的比例（二）药物与环糊精的比例 （三）包合作用竞争性（三）包合作用竞争性 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 17 （一）药物极性的影响（一）药物极性的影响 在环糊精的空洞内

16、，非在环糊精的空洞内，非 极性客分子更容易与疏水性极性客分子更容易与疏水性 空洞相互作用，因此疏水性空洞相互作用，因此疏水性 药物、非解离型药物易被包药物、非解离型药物易被包 合。合。 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 18 （二）药物与环糊精的比例（二）药物与环糊精的比例 包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且 在固态中也能形成。在固态中也能形成。 包合物以溶液态存在时，客分子在主分子的包合物以溶液态存在时，客分子在主分子的 空穴内；包合物以晶体存在时，客分子不一空穴内；包合物以晶体存在时，客分子不一 定都在空穴内，也可以在

17、晶格空隙中。定都在空穴内，也可以在晶格空隙中。 一般情况下，当主、客分子的摩尔比为一般情况下，当主、客分子的摩尔比为1:11:1时，时， 会形成较稳定的单分子化合物。会形成较稳定的单分子化合物。 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 19 （三）、包合作用的竞争性（三）、包合作用的竞争性 包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水 溶液中）与客分子药物处于一种动态平衡溶液中）与客分子药物处于一种动态平衡 的状态：的状态： CD + G CDG KR KD 式中：式中：K KR R为结合速度常数，为结合速度常数，K KD D为解离速度常数。

18、为解离速度常数。 从式中可知：环糊精从式中可知：环糊精CDCD的浓度越高，包合物的浓度越高，包合物CDCDG G的生的生 成量越大，最终客分子成量越大，最终客分子G G几乎被完全包合（达到饱和几乎被完全包合（达到饱和 状态）。状态）。 在制备包合物时，其它物质或有机溶剂会与客分子产在制备包合物时，其它物质或有机溶剂会与客分子产 生竞争包合（或将原包合物中的药物置换出来），影生竞争包合（或将原包合物中的药物置换出来），影 响包合效果。响包合效果。 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 20 四、常用的包合技术（方法）四、常用的包合技术（方法） 饱和水溶液法饱和水溶液法

19、研磨法研磨法 超声波法超声波法 冷冻干燥法冷冻干燥法 喷雾干燥法喷雾干燥法 液液-液或气液或气-液法液法 （最常用的方法为前三者）（最常用的方法为前三者） 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 21 （1 1）饱和水溶液法）饱和水溶液法 将环糊精饱和水溶液与药物或挥发油将环糊精饱和水溶液与药物或挥发油 按一定的比例混合，在一定温度和一按一定的比例混合，在一定温度和一 定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、 过滤、干燥，即得环糊精的包合物。过滤、干燥，即得环糊精的包合物。 制备条件：影响包合率的主要因素制备条件：影响包合率的主要因素 有投料比、

20、包合温度、包合时间、搅有投料比、包合温度、包合时间、搅 拌方式等；客分子为油时，一般认拌方式等；客分子为油时，一般认 为投料比为为投料比为-CD:-CD:油油=6:1=6:1时，包合效时，包合效 果比较理想果比较理想; ;包合时间包合时间3030分钟以上分钟以上。 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 22 （2 2）研磨法）研磨法 环糊精中加入2-5倍量的水研匀， 加入客分子药物量，在研磨机 中充分混匀研磨成糊状，经低 温干燥，溶剂洗涤，再干燥， 即得包合物。在工业化大生产 中，目前采用胶体磨研磨制备 包合物。 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包

21、合技术) 23 （3）超声波法 将环糊精饱和水溶液中加将环糊精饱和水溶液中加 入客分子药物，混合后用入客分子药物，混合后用 超声波处理，将析出沉淀超声波处理，将析出沉淀 溶剂洗涤、干燥，即得稳溶剂洗涤、干燥，即得稳 定的包合物。定的包合物。 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 24 （4 4）冷冻干燥法和喷雾干燥法）冷冻干燥法和喷雾干燥法 对受热干燥过程中易分解且对受热干燥过程中易分解且 易溶于水的药物，可以采用易溶于水的药物，可以采用 冷冻干燥的方法制备包合物。冷冻干燥的方法制备包合物。 喷雾干燥法适用于遇热较稳喷雾干燥法适用于遇热较稳 定、难溶性或疏水性药物。定

22、、难溶性或疏水性药物。 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 25 五、包合物的验证方法五、包合物的验证方法 （一）（一）X-射线衍射法射线衍射法 （二）（二） 红外光谱法红外光谱法 （三）核磁共振谱法（三）核磁共振谱法 （四）（四） 荧光光谱法荧光光谱法 （五）（五） 圆二色谱法圆二色谱法 （六）热分析法（六）热分析法 （七）薄层色谱法（七）薄层色谱法 （八）紫外分光光度法（八）紫外分光光度法 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 26 （一）（一）X-X-射线衍射法射线衍射法 X-X-射线衍射法是一种鉴定晶体化合物射线衍射法是一种鉴定晶体

23、化合物 的常用技术，各晶体物质在相同的角的常用技术，各晶体物质在相同的角 度处具有不同的晶面间距，从而显示度处具有不同的晶面间距，从而显示 衍射峰。衍射峰。 例如，在萘普生（例如，在萘普生（NAPNAP）的包合物鉴）的包合物鉴 定中，机械混合物显示了萘普生和定中，机械混合物显示了萘普生和 -CD-CD的衍射谱重叠，而包合物的衍的衍射谱重叠，而包合物的衍 射峰很少、强度小且很宽，从而表明：射峰很少、强度小且很宽，从而表明： 该包合物是无定形状态，包合物已经该包合物是无定形状态，包合物已经 形成（如图形成（如图18-1118-11所示）。所示）。 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节

24、 包合技术) 27 图图18-11 NAP及其及其-CD的包合物等的的包合物等的X-射线谱射线谱 1.NAP 2.-CD 3.机械混合物机械混合物 4.包合物包合物 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 28 （二）红外光谱法（二）红外光谱法 红外光谱法是比较药物包合前后在红外红外光谱法是比较药物包合前后在红外 区吸收的特征，根据吸收峰的变化情况区吸收的特征，根据吸收峰的变化情况 （吸收峰的降低、位移或消失），证明（吸收峰的降低、位移或消失），证明 药物与环糊精产生的包合作用，并可确药物与环糊精产生的包合作用，并可确 定包合物的结构。定包合物的结构。 可以分别做药物、

25、环糊精、二者机械混可以分别做药物、环糊精、二者机械混 合物和包合物的红外吸收光谱并进行比合物和包合物的红外吸收光谱并进行比 较。该法主要用于含羰基药物的包合物较。该法主要用于含羰基药物的包合物 检测。检测。 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 29 （三）核磁共振谱法（三）核磁共振谱法 核磁共振谱法可从核磁共振谱上碳核磁共振谱法可从核磁共振谱上碳 原子的化学位移大小，推断包合物原子的化学位移大小，推断包合物 的形成。的形成。 可根据药物的化学结构，有选择性可根据药物的化学结构，有选择性 地采用碳谱和氢谱。一般是：地采用碳谱和氢谱。一般是： 对含有芳香环的药物，可采用

26、对含有芳香环的药物，可采用1 1HNMRHNMR； 对不含有芳香环的药物可采用对不含有芳香环的药物可采用13 13CNMR CNMR。 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 30 （四）荧光光谱法（四）荧光光谱法 是比较药物与包合物的荧光光谱，是比较药物与包合物的荧光光谱， 从荧光曲线、吸收峰的强度和位置从荧光曲线、吸收峰的强度和位置 变化来判断是否形成包合物。变化来判断是否形成包合物。 例如盐酸氯丙咪嗪与例如盐酸氯丙咪嗪与-CD-CD和和DM-DM- -CD-CD的包合物的荧光光谱如图的包合物的荧光光谱如图18-18- 1212所示。盐酸氯丙咪嗪与环糊精形所示。盐酸

27、氯丙咪嗪与环糊精形 成包合物后，在成包合物后，在350nm350nm附近的荧光附近的荧光 强度明显增加。强度明显增加。 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 31 图图18-12 CIP-18-12 CIP-CD-CD体系的荧光光谱体系的荧光光谱 1.CIP 2.CIP+1.CIP 2.CIP+-CD 3.CIP+DM-CD 3.CIP+DM-CD-CD 2021-6-12药剂学第十八章制剂新技术(第2节 包合技术) 32 （四）（四） 圆二色谱法圆二色谱法 平面偏振光通过光学活性物质时，将发生偏振光被平面偏振光通过光学活性物质时，将发生偏振光被 吸收的现象，导致左旋

28、转圆偏振光和右旋转圆偏振吸收的现象，导致左旋转圆偏振光和右旋转圆偏振 光的能量（即振幅）不同，此现象称为圆二色性。光的能量（即振幅）不同，此现象称为圆二色性。 由于左、右旋转圆偏振光的振幅不同，合成后的偏由于左、右旋转圆偏振光的振幅不同，合成后的偏 振光为椭圆形的轨迹。振光为椭圆形的轨迹。 对于圆二色性物质，可在不同波长下，测定其椭圆对于圆二色性物质，可在不同波长下，测定其椭圆 率率Q，并以，并以Q为纵坐标，波长为横坐标作图，即可得为纵坐标，波长为横坐标作图，即可得 到具有峰尖和峰谷的曲线（称为到具有峰尖和峰谷的曲线（称为cotton效应曲线）。效应曲线）。 若某药物具有光学活性，可分别作药物与包合物若某药物具有光学活性，可分别作药物与包合物 （CD为对称性分子，无圆二色性）的为对称性分子，无圆二色性）的Cotton效效 应曲线（即圆二色谱图），从曲线形状即可判断包应曲线（即圆二色谱图），从曲线形状即可判断包 合形成与否。如维生素合形成与否。如维生素A酸溶于二甲亚砜后有明显酸溶于二甲亚砜后有明显 的圆二色性，