重症患者与抗生素pkpd的使用

1、重症患者与抗生素PK/PD 的使用 内容 ? 我们面临的抗生素环境 ? PK/PD 的基本概念 ? 重症患者PK/PD 应用的意义 我们面临的抗生素环境 过去100年经历细菌耐药的三个阶段 19401960：青霉素时代 链球菌和葡萄球菌的耐药性 70年代：头孢菌素时代 革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌的耐药 90年代：糖肽类时代 革兰阳性菌耐药问题的再次出现 MRSA 、肠球菌 20世纪初：碳青霉烯时代 碳青霉烯耐药的革兰氏阴性菌不断出现、 CRABCRE(KPC)SMPAE 2008年 产NDM-1 的细菌 超级细菌ESCAPE E：肠球菌VRE S：金黄色葡萄球菌（MRSA VISA hVIS

2、A ） C：梭状芽孢杆菌（CDAD） A：鲍曼不动杆菌CRAB PDRAB P：铜绿假单胞菌CRPA PDRPA E：肠杆菌CRE克雷伯菌属CRK PK/PD 的基本概念 1940s-1950s: 抗菌药物PK/PD 理念的建立 ?1940s-1950s ， 美国医生、病理学家 Harry Eagle 博士为探讨抗菌药物体内疗效与体外抗菌活性的关系，进行了一系列动物实验，首次建立了抗菌药物 PK/PD 与体内疗效 间的内在联系 1.Eagle H, et al. J Bacteriol. 1950;59(5):625-643. 2.Eagle H, et al. Am J Med. 1950;

3、9(3):280-299. 2.Eagle H, et al. N Engl J Med. 1953;248(12):481-488. 抗菌药物血药浓度与抗菌疗效相关 ?在小鼠注射青霉素 G后不同时间内接种相同量III型肺炎球菌 ?结果发现，随着青霉素注射后时间延长，血药浓度逐渐降低 ?随注射青霉素 G时间的延长，接种相同量细菌感染后的小鼠死亡率逐渐升高 Eagle H, et al. J Bacteriol. 1950;59(5):625-643. 注射200 mg/kg青霉素G后血清药物浓度 注射青霉素G后不同时间点接种肺炎球菌小鼠死亡率 时间（小时） 百分比（%） 1970s-1990s

4、: 抗菌药物PK/PD理念的发展和巩固 1970s-1990s，William Craig博士及其同事们进行了大量动物和人体实验研究，使抗菌药物PK/PD理念得到进一步发展和巩固 剂量方案 血药浓度/时间 其它组织或体液药物浓度/时间 感染部位药物浓度/时间 药理学或毒性作用 抗菌作用/时间 药代动力学 药效学 吸收 分布 清除 抗菌药物PK/PD 研究的体系 Craig WA. Clin Infect Dis. Jan 1998;26(1):1-10; quiz 11-12. Log10 Number of organisms Time (hours) 8 6 4 2 4 8 12 24 8

5、 6 4 2 4 8 12 24 Log10 Number of organisms Log10 Number of organisms Log10 Number of organisms Log10 Number of organisms Time (hours) Time (hours) Time (hours) Time (hours) A. 对照(无抗生素) D. 缓慢杀菌作用 (利耐唑胺) C. 快速杀菌作用 (ie, 青霉素, 氨基糖苷类, 氟奎诺酮) B. 抑菌作用 (ie, 磺胺) E. 杀菌作用再生长 抗生素的时间杀菌曲线 制定抗菌治疗方案 由单纯依靠MIC到综合考虑PK/P

6、D 药代动力学 (PK)：反应体内药物浓度变化及其与时间的关系 ?Cmax(血药峰浓度 ) ?Cmin(血药谷浓度) ?AUC24h(药时曲线下面积 ) ?T1/2(半衰期 ) ?V(分布容积) ?CL(清除率) 药效学(PD)：反应抗菌药物在体外抗菌活性变化的过程 ?MIC(最低抑菌浓度 ) ?MBC(最低杀菌浓度 ) ?PAE(抗生素后效应 ) ?MPC(防耐药突变浓度 ) PK/PD ? PK/PD研究有利于更真实反映药物在体内抗菌过程，指导临床用药 ? 只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效 1.陈佰义. 中华临床感染病杂志,

7、2009;2(2):69-70 2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版 PK/PD： 是抗感染药理国际学会（ISAP）定义的用于抗感染药 物的专用术语 ? PK：机体对药物产生的处置作用 包括药物在体内吸收、分布、代谢与排泄的动态变化过程 ? PD：药物对机体产生的生物效应 包括药物在机体产生疗效的治疗作用和不良反应 PK的参数 生物利用度(F) 峰浓度(Cmax，Cpeak) 达峰时间(Tmax Tpeak) 表观分布容积(Vd) 半衰期(T1/2) 清除率(CL) 血药浓度-时间曲线下面积 (AUC) PD的参数 最低抑菌浓度(MIC)最低杀菌浓度(MBC) 指抑制

8、(或杀灭)细菌的抗菌药物最低浓度 体现抗菌活性，可比较不同药物的药效强度 PD的参数 ? 抗生素后效应(post antibiotic effect ，PAE) 是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下， 数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差) 反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短 ? PAE已作为一个重要指标 评价抗生素给药方案 指导临床合理用药 抗生素后效应(post antibiotic effect, PAE) ： 革兰阳性球菌: 万古霉素、氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素类（替加环素）PAE明显 -内酰胺类只有中度PAE 革兰阴性杆菌: 氨基糖苷类、氟喹诺酮类

9、、替加环素PAE明显 -内酰胺类PAE甚微 碳青霉烯类对绿脓假单胞菌有PAE 其他概念 防耐药突变浓度（mutant prevention concentration, MPC）： 防止耐药株被选择性富集的最低抗菌药物浓度 耐药突变选择窗（mutant selection window, MSW）： 是MPC与MIC之间的浓度范围 这些参数主要着眼于控制感染的同时限制耐药突变体的选择能力 抗菌药物的PK/PD 参数 0 AUC:MIC TMIC Cmax:MIC 药物浓度 时间 (h) MIC 浓度依赖性 AUC：药时曲线下面积； Cmax ：峰值血药浓度 时间依赖性 抗菌药物PK/PD 评估

10、参数 PK/PD参数 TMIC Cmax/MIC AUC24/MIC 杀菌作用特性 时间依赖性 浓度依耐性 时间依赖性且 具有明显的抗生素后效应(PAE) 抗菌药物 ? -内酰胺类 ? 碳青霉烯类 ? 利奈唑胺 ? 红霉素 ? 克拉霉素 ? 林可霉素类 ? 氨基糖苷类 ? 甲硝唑 ? 氟喹诺酮类 ? 泰利霉素 ? 达托霉素 ? 奎奴普丁/达福普汀 ? 替加环素 ? 氟喹诺酮类 ? 氨基糖苷类 ? 阿奇霉素 ? 四环素类 ? 糖肽类 ? 替加环素 ? 奎奴普丁/达福普汀 Roberts JA, Lipman J. Crit Care Med. Mar 2009;37(3):840-851. PK

11、/PD对时间依赖性药物的评价参数TMIC 要求其大于给药间隔的40-50% 当MIC升高 时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短 Time above MIC Cmax MIC 时间 血 药 浓 度 MIC MIC 时间依赖性的抗生素通过增加给药次数来提高疗效 在增加给药频率的时候我们也发现 MIC过高的时候往往也解决不了问题 当MIC值16ug/ml 的时候增加给药频率也无法保证TMIC大于40% PK/PD对浓度依赖性药物的评价参数 Cmax/MIC Cmax/MIC （%） 临 床 疗 效 氨基糖苷类药物每日一次和每日三次 使用之间的比较 每日一次给药 每日三次给药 浓度（mg/l) 时间（

12、小时) 抗菌药物PK/PD 评估参数 PK/PD参数 TMIC Cmax/MIC AUC24/MIC 杀菌作用特性 时间依赖性 浓度依耐性 时间依赖性且 具有明显的抗生素后效应(PAE) 抗菌药物 ? -内酰胺类 ? 碳青霉烯类 ? 利奈唑胺 ? 红霉素 ? 克拉霉素 ? 林可霉素类 ? 氨基糖苷类 ? 甲硝唑 ? 氟喹诺酮类 ? 泰利霉素 ? 达托霉素 ? 奎奴普丁/达福普汀 ? 替加环素 ? 氟喹诺酮类 ? 氨基糖苷类 ? 阿奇霉素 ? 四环素类 ? 糖肽类 ? 替加环素 ? 奎奴普丁/达福普汀 Roberts JA, Lipman J. Crit Care Med. Mar 2009;3

13、7(3):840-851. ICU患者的 抗菌药物PK/PD 的应用 ICU患者特点 1. 高龄 2. 肾功能不全 3. 低蛋白水平 4. 基础疾病 5. 联合用药 6. 支持治疗，CRRT Luna et al 0 20 40 60 80 100 Ibrahim et al Alvarez-Lerma Rello et al Mortality (%) Garnacho-Montero et al Valls et al Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196200; Alvarez-Lerma. Intensive Care

14、Med 1996;22:387394 Ibrahim et al. Chest 2000;118:146155; Luna et al. Chest 1997;111:676685 Garnacho-Montero et al. Crit Care Med 2003;31:27422751; Valls et al. Chest 2003;123:16151624 Mortality Associated with Appropriate Therapy in Patients with Serious Infections Why do we see continued Mortality?

15、 ? Continuation of terminal process ? Delay in the initiation of therapy ? Inadequate dose / exposure 不充分的抗感染治疗和高死亡率相关 血流感染 NP/VAP 1.Ibrahim EH et al. Chest. 2000;118:146-155. 2.Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med. 1996;22:387-394. 3.Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:196-200.

16、1 2 3 病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢 Pea D, Viale P . Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71 胸水 大量输液 腹水 纵隔炎 水肿 术后引流 低蛋白血症 药物滥用 增加血流动力学的药物 烧伤 孟宪民综合征 白血病 低蛋白血症 肾功能障碍 透析 增加 增加 减少 抗生素稀析或流失 考虑增加剂量 抗生素肾排泄加快 考虑增加剂量 抗生素肾排泄减少 考虑减少剂量 危重病人 细胞外液改变 肾脏清除率 抗菌药物代谢的影响因素：其物理特性 Federico P et al. Clin Pharmacokinet 2007; 4

17、6 (12): 997-1038 亲水性 ? -内酰胺酶类 ? 青霉素 ? 头孢菌素 ? 卡巴培南内 ? 糖肽类，万古霉素 ? 氨基糖甙类 ? 分布容积有限 ? 无法主动转运以通过从血浆透析膜 ? 对细胞内致病菌无活性 ? 通过肾脏代谢 亲脂性 ? 大环内酯类 ? 氟喹诺酮类 ? 四环素类 ? 氯霉素 ? 利福平 ? 替加环素 ? 分布容积大 ? 可自由扩散以通过从血浆透析膜 ? 对细胞内致病菌有活性 ? 通常通过肝脏代谢 ? 药物的分子大小 分子量大导致穿透率低 ? 表观分布容积(Vd) 受到药物的脂溶性、蛋白结合率影响。药物的脂溶性越低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，Vd相对较小 影响药物

18、分布和组织浓度的主要因素 王睿。临床抗感染药物治疗学。2006版 血浆蛋白 药物的脂溶性越低，越不易穿过各种质膜 + 药物与血浆蛋白结合其药理活性暂时消失 药物 脂溶性高药物 脂溶性低药物 小分子药物 大分子药物 重症患者药物组织浓度的影响因素 药物特点 分子量/脂溶性/蛋白结合率/药物相互作用 患者情况 肝脏/肾脏功能/蛋白水平/透析/表观分布容积 Insufficient -lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock N=80, APACHE II 22, 71% on MV Tacc

19、one et al. Insufficient -lactam concentrations. Critical Care 2010;14(4):126-135 ?The blood concentration of Meropenem 1g initial dosage for sepsis and septic shock appear adequate ?27% of the patients had AKI, and despite having been prescribed with standard non-AKI initial doses, most of them had

20、suboptimal concentrations after the first dose. Pathophysiology of MODS: Effects on Drug Vd and CL ? Sepsis-mediated altered blood flow may have important effects on drug delivery to tissues ? High frequency of Renal Dysfunction and Hepatic Dysfunction ? Initial phase of sepsis, increased Vd and CL

21、are common, and dosing must be adjusted ? “front -loaded” dosing and especially applies to hydrophilic drugs whose Vd dramatically increases in this scenario ? Vd of hydrophilic antibiotics is increased in obese patients due to the increased interstitial fluid, connective tissue, and muscle mass als

22、o present in obesity. Therefore, obesity must be a factor to consider for initial dosing Ulldemolins M, Roberts J, Lipman J, Rello J. CHEST 2011 ICU sepsis 患者的表观分布容积较普通患者增大 DisJoao Goncalves-Pereira ,et al.Critical Care 2011, 15:R206 ICUsepsis 患者 普通患者 SIRS 对Vd表观分布容积的影响 Ulldemolins & Rello. Clin Phar

23、m Biotechnol 2011 提高 药物在组织的有效浓度 是非常关键的 替加环素与亚胺培南/西司他丁治疗HAP对照研究 311注册研究设计方案(N=945) 研究目的：比较替加环素与亚胺培南治疗HAP的疗效与安全性 研究设计：多中心，双盲，随机对照，期临床研究（2004.3-2006.12 ） 替加环素 首剂100 mg ； 维持50 mg q12h 若怀疑铜绿：加用头孢他定2g Q8h 1:1随机分组 亚胺培南-西司他丁 500 mg1g IV q6h* 若怀疑MRSA：加用万古霉素1g Q12h 或 5-14天 ? 疗效判定人群 CE人：临床可评估人群 mITT ：修正意向治疗人群

24、Freire AT et al. D Microbiolo Infect Dis. 2010; 68(2):140 31个国家138个研究机构参与 TOC临床疗效：替加环素VS亚胺培南 ? 呼吸机肺炎治愈率：劣于亚胺培南组 ? 非呼吸机肺炎治愈率：与亚胺培南组相当 VAP未获得预期疗效的原因分析：PK/PD 因素 替加环素AUC随剂量呈线性增加 Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229. VAP中替加环素清除较快，AUC明显降低，导致AUC/MIC下降，无法获得理想疗效 1. PKPD 2. 病原学 3. 进一步研究方向 该研究中的铜绿占替加环素组的39.6%，导致该研究成为头孢他啶与泰能的比较，显而易见泰能在铜绿方面优于头孢他啶 替加环素为时间依赖且有PAE的抗菌药物，具备线性药代动力学特性，增加剂量可以改变VAP的疗效 泰阁适应症上市研究结果的启示： VAP治疗中增加TGC剂量的必要性 2000 HAP STUDY ECCMID Abstract:2757 Clinical Efficacy of Two High Tigecycline Dosage Regimens Versus Imipenem- Cilastatin